beschrijft de resultaten van de gerandomiseerde, enkelvoudig geblindeerde, “multicentre” studie naar de effectiviteit van unilaterale pallidotomie en bilaterale

STN stimulatie bij patiënten in latere stadia van de ziekte van Parkinson. De primaire uitkomstmaat was het verschil in verbetering tussen beide behandelgroepen op motor score van de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (motor UPDRS) in de off fase. Secundaire uitkomsten waren parkinson symptomen in the on fase (motor UPDRS), dyskinesieën (Clinical Dyskinesia Rating Scale and dyskinesie UPDRS), beperkingen in het algemeen dagelijks functioneren (Activities of Daily Living (ADL) UPDRS and Schwab and England scale), Parkinson’s Disease Quality of Life (PDQL) vragenlijst, veranderingen in medicatie, en bijwerkingen. Veertien patiënten werden gerandomiseerd voor de unilaterale pallidotomie en 20 voor de bilaterale STN stimulatie. De mediane score van de motor UPDRS in de off fase verbeterde van 46.5 naar 37 punten in de pallidotomie groep en van 51.5 naar 26.5 in de STN groep (p = 0.002). Van de secundaire uitkomstmaten verbeterden de motor UPDRS in de on fase en dyskinesie UPDRS meer in het voordeel van de patiënten met STN stimulatie. De antiparkinson medicatie kon in de STN groep meer verlaagd worden dan in de pallidotomie groep. In beide groepen had één patiënt ernstige bijwerkingen. We concludeerden dat de bilaterale STN stimulatie effectiever is dan de unilaterale pallidotomie bij patiënten in latere stadia van de ziekte van Parkinson.

In hoofdstuk 3 worden de resultaten van de RCT tot één jaar na de operaties weergegeven. Naast de uitkomstmaten die beschreven zijn bij de zes maanden follow-up, werden ook effecten op afzonderlijke parkinson symptomen (tremor, rigiditeit, akinesie en loop, -

weergegeven. De mediane score van de motor UPDRS in de off fase verbeterde van 46.5 naar 32 punten in de pallidotomie groep en van 51.5 naar 24 in de STN groep (p = 0.002). Ook de motor UPDRS in de on fase en de functionele status in de off fase verbeterden meer bij de STN patiënten. Reductie van dopaminerge medicatie was groter bij de STN groep, echter het verschil tussen beide behandelgroepen was niet significant. In beide groepen had één patiënt ernstige bijwerkingen. We concludeerden dat bilaterale STN stimulatie effectiever is dan unilaterale pallidotomie tot één jaar na de operaties. In hoofdstuk 4 wordt de effectiviteit van bilaterale STN en unilaterale pallidotomie vier jaar na de ingrepen beschreven bij patiënten uit de hiervoor genoemde RCT. Daarnaast wordt het beloop van de motor UPDRS in de off fase beschreven in de verschillende behandelarmen. Uitkomstmaten waren de off en on fase motor UPDRS scores, scores op afzonderlijke parkinson symptomen (tremor, rigiditeit, akinesie, spraak-, loop- en balansstoornissen), ernst van de dyskinesieën, algemeen dagelijks functioneren, kwaliteit van leven, percentage van de dag met dyskinesieën en percentage van de dag in off fase en bijwerkingen. Patiënten die gerandomiseerd waren voor een pallidotomie mochten, indien geïndiceerd, niet meer dan 6 maanden na de pallidotomie een STN stimulatie operatie ondergaan. Vier jaar na de operatie verbeterde de UPDRS motor score in de off en on fase meer in de STN groep dan in de pallidotomie groep (p=0.04). Het verschil in motorische verbetering tussen beide operaties vertaalde zich niet in een verschil in verbetering van het dagelijks functioneren of de kwaliteit van leven. Er was geen duidelijk verschil in bijwerkingen tussen de beide operatie groepen. Drie pallidotomie patiënten ondergingen gedurende de studie een bilaterale STN stimulatie. In alle drie de behandelarmen (pallidotomie, STN stimulatie na pallidotomie en STN stimulatie alleen) verbeterde de motorische score in de off fase na één jaar. In de STN groep was in de periode tussen één en vier jaar na de operatie enige achteruitgang te zien. Er was echter nog steeds winst ten opzichte van de situatie voor de operatie. In de pallidotomie groep was een zelfde patroon te zien. Hier was echter de motorische score na vier jaar weer op het niveau van voor de operatie. Bij de 3 patiënten die na de pallidotomie een STN stimulatie operatie hadden ondergaan, was de motorische score na vier jaar gelijk aan die na één jaar. We concludeerden dat bilaterale STN stimulatie superieur is aan unilaterale pallidotomie gedurende long term follow-up. STN stimulatie na pallidotomie kan een toegevoegde waarde hebben bij patiënten met hinderlijke symptomen.

In hoofdstuk 5 worden de effecten op cognitie, gedrag en stemming beschreven in patiënten die deelnamen aan de RCT. Vóór de operatie, 6 maanden na en 1 jaar na de operatie werden neuropsychologische testen afgenomen voor taal, geheugen, visueel ruimtelijke functies, mentale snelheid en executieve functies. Verder werd een depressie schaal afgenomen en werden vragenlijsten met betrekking tot het geheugen en executieve functies afgenomen bij de patiënt en zijn of haar naaste.

pallidotomie groep ten nadele van de STN groep, voor wat betreft het aantal fouten op twee uitvoerende functie testen. Twaalf maanden na de operatie rapporteerden patiënten in de STN groep minder positief affect dan patiënten in de pallidotomie groep, vergeleken met de preoperatieve situatie. Eén patiënt in de STN groep had een complicatie van de operatie met cognitieve achteruitgang als gevolg. De resultaten suggereren dat er een gering verschil is tussen beide operaties met betrekking tot de executieve functies ten nadele van de bilaterale STN stimulatie.

In hoofdstuk 6 worden de resultaten besproken van een systematisch review naar bijwerkingen van bilaterale STN stimulatie bij de ziekte van Parkinson. In MEDLINE, EMBASE en Web of Science werd gezocht naar Engels-talige artikelen (RCT’s, en cohortstudies) gepubliceerd tussen januari 1993 en januari 2005, die een ondubbelzinnige beschrijving gaven van morbiditeit en mortaliteit van deze ingreep. Tevens werden referentielijsten van relevante artikelen, review artikelen en tekstboeken nagetrokken. Vierendertig artikelen betreffende 718 patiënten voldeden aan de inclusie criteria. Het gepoolde percentage patiënten met bijwerkingen was 49%, 18% van het totaal aantal patiënten had bijwerkingen, blijvend van aard. Studies van mindere kwaliteit en studies waarbij vijf parallelle elektrode “tracks” werden gebruikt, om het doelgebied te identificeren gedurende de ingreep, lieten een tendens zien tot minder bijwerkingen ten opzichte van studies met een goede methodologische kwaliteit en studies die alleen een macro-elektrode gebruikten. Cognitieve-, affectieve- en gedragsproblemen kwamen het meest voor. Spraakstoornis was de meest voorkomende bijwerking van blijvende aard. In hoofdstuk 7 zijn de effecten van verschillende parameters van STN stimulatie op tremor, bradykinesie en rigiditeit bij 12 patiënten met de ziekte van Parkinson en chronische STN stimulatie beschreven. Hiervoor werden twee paradigma’s gebruikt: één waarbij de totaal vrijkomende energie constant werd gehouden en één waarbij dit variabel was. Zesentwintig verschillende instellingen werden dubbelblind gerandomiseerd getest. Bij een voltage boven de 3 V en frequenties boven de 130 Hz werden de grootste verbeteringen gezien van alle drie de verschijnselen. Bij een frequentie van 5 Hz verslechterde de bradykinesie. De combinatie van het hoogste voltage met de smalste prikkelduur (60 microsec) was het meest effectief. Deze studie bevestigt dat de beste effecten van STN stimulatie bereikt kunnen worden bij een hoge stimulatie frequentie en dat het voltage de meest kritische factor is om de STN activiteit te onderdrukken.

In hoofdstuk 8 worden de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift bediscussieerd en gerelateerd aan recente literatuur die van invloed is op dit onderzoeksveld. Dit hoofdstuk wordt afgesloten met aanbevelingen voor de klinische praktijk en toekomstig wetenschappelijk onderzoek.

Tijdens het schrijven van dit dankwoord passeerden veel bijzondere mensen, die mijn levenspad kruisten, in gedachten de revue. Een aantal is meer direct betrokken geweest bij het tot stand komen van mijn proefschrift en diegenen zal ik hier expliciet noemen. Vele anderen wil ik hiermee echter zeker niet tekort doen. Ook jullie draag ik een warm hart toe.

Allereerst wil ik de mensen met de ziekte van Parkinson en hun naasten, met wie ik beroepsmatig in contact kwam, bedanken voor de vaak openhartige gesprekken over diverse facetten van de ziekte en de impact daarvan op het dagelijks leven. Naast de hulp die ik u hopelijk heb kunnen geven, hebt u mij ook veel geleerd. Een bijzonder woord van dank wil ik richten aan de deelnemers van het “STAPP” onderzoek: Dank voor uw inzet en betrokkenheid. Allen die daartoe in staat waren, toonden zich bereid tot vier jaar na de operatie aan dit onderzoek mee te werken!

Beste, lieve Hans, jouw integriteit, wijsheid en betrokkenheid, niet alleen op ons werkterrein, zijn uitzonderlijk. Ik zie het als een groot voorrecht een tijd intensief te hebben mogen werken in jouw directe omgeving. Je bent in vele opzichten een voorbeeld voor me. Jettie, dank voor de momenten dat ook jij er was voor mij en voor het af en toe “lenen” van Hans in jouw tijd.

Beste Rien, veel dank voor je belangrijke inbreng in de discussie over de opzet van de gerandomiseerde studie die de belangrijkste basis vormt van dit proefschrift. Jouw wetenschappelijke inzichten zijn van grote waarde voor mij. Ook dank voor je verdere betrokkenheid op wat meer afstand en je geweldige “brief naar de Lancet”.

Beste Rob de Haan, wat moet een klinisch onderzoeker zonder iemand zoals jij! Je inhoudelijke bijdrage op “jouw terrein” is van onschatbare waarde geweest. Veel dank voor je verfrissende input, je betrokkenheid, je geduld en de lage drempel waarmee je te benaderen bent. Bijna in een adem, ook Noor veel dank voor het feit dat je Rob zo bereikbaar maakt. Je bent een “heerlijk” mens.

Beste Rob de Bie, dank voor je grote betrokkenheid, en je geweldige inhoudelijke bijdrage, zowel bij het evalueren van patiënten als bij het schrijven van de stukken. Ik bewonder je analytisch vermogen en ik hoop van harte dat we in de toekomst nog veel op deze goede manier kunnen samenwerken. Een co-promotorschap had jou zeker niet misstaan. “Mannen” van de neurochirurgie (Andries, Rick en later ook Pepijn) veel dank voor de prettige samenwerking en de open communicatie. De rustige, gemoedelijke sfeer en de grote teamgeest die jullie op de operatiekamer weten te creëren is heel bijzonder en zou wat mij betreft als voorbeeld mogen dienen voor veel chirurgen. Daarnaast natuurlijk dank voor jullie inhoudelijke bijdrage.

Beste Harriët, het feit dat we op een aantal uren na dezelfde leeftijd hebben, is niet onze enige verbondenheid. Onze gesprekken over de ziekte van Parkinson op jouw terrein

waren verrijkend. Daarnaast was jij een steun en toeverlaat en ben je een oergezellig mens. Dank en veel succes met jouw “laatste loodjes”!

Beste Miranda Postma, je bent onmisbaar voor de Parkinson zorg in het AMC en niet in de laatste plaats vanwege je prettige karakter. Dank voor de samenwerking en je snelle actie als ik weer eens gegevens nodig had. Ook de andere mensen van het onderzoeksbureau: dank voor de goede en prettige samenwerking!

Inge en Titia, dank omdat jullie deur altijd open stond.

Beste Maaike van der Graaff, Steven Schade van Westrum, Evelien Lemstra, Ivo Roos, dank voor de gezellige momenten van ontspanning.

Beste Ernst, je hebt me met je grote enthousiasme voor het vak naar “het Parkinson pad” gelokt en gedirigeerd. Dat pad bevalt me nog steeds uitstekend. Dank voor de goede fundamenten die je mij hebt helpen leggen op jouw inspirerende wijze. Beste Mathieu, het is jouw verdienste dat de stereotaxie voor bewegingsstoornissen in Enschede ook daadwerkelijk van de grond is gekomen, dank voor de leuke en goede samenwerking die we daar hadden en het feit dat je zoveel vertrouwen in me toonde.

Beste Jan en Gerard, ik dank jullie voor het prettige opleidingsklimaat in Enschede en het feit dat ik wat eerder dan gepland mocht vertrekken naar Grenoble.

Dear Marwan, we first met in 1998, at the “kickoff” of surgery for PD in Enschede and it is a great honor to me that you consented to be a member of my “promotiecommis- sie”. It has always been a pleasure meeting you at various conferences and gatherings. For sure, you are the conscience of stereotactic neurosurgy for Parkinson’s disease in the world. Your critical comments, including the most noteworthy one in the NEJM 2002, are of great importance for the quality in the field.

Chers Pierre, ‘Ben’, Christelle, Claire, Elena, Madame Gentil, Laurent, Marie-Christine, Mireille, Paul, Serge, Valérie, et tous les autres membres de l’équipe á Grenoble. Grand merci pour le temps inoubliable avec vous et pour tout ce que vous m’avez apris.

Lieve Heidi Beversluis en jouw Henk, veel dank voor de Franse lessen, de inspirerende en gezellige gesprekken tijdens de overheerlijke maaltijden en de altijd weer warme ontvangst, het was een fantastische voorbereiding op een half jaar Frankrijk.

Teus van Laar, Michiel Staal, Nico Leenders, Peter Nijssen, Guus Beute, dank voor jullie deelname aan de trial en de goede en prettige samenwerking.

George Padberg, ik ben je zeer dankbaar voor de manier waarop je leiding geeft aan de afdeling neurologie van het UMC St. Radboud. Je geeft je medewerkers ruimte en vertrouwen en je respecteert ieders identiteit en autonome professionaliteit. Je creëert

een voor een academische afdeling unieke en productieve sfeer. Ik ben er trots op deel te mogen uitmaken van dit team!

George en Marcel, dank voor de ruimte die jullie me gaven om dit Amsterdamse proefschrift in Nijmeegse tijd af te schrijven.

Beste Bas, dank voor het feit dat je me naar Nijmegen “haalde”. Ik bewonder je tomeloze energie en enthousiasme en de visie van jou en Marten op de zorg voor mensen met de ziekte van Parkinson, onder andere resulterend in ParC. Ik kijk uit naar onze verdere samenwerking!

Sylvia Spaan, je bent een geweldig mens! Dank voor al het werk dat jij verzet hebt voordat dit boekje bij een ieder in de bus viel.

Frank-Erik, goede kamergenoot, dank voor het regelmatig aanhoren van mijn eerste, soms wat al te primaire, reacties en voor “de overige werkkamer-gesprekken”. Ik beloof je dat de stapels op mijn tafel wat minder hoog zullen worden.

Jurgen, jij Drent ik Tukker, allebei Groningen, later tegelijkertijd in Enschede en nu samen in Nijmegen, oud en vertrouwd, dank.

Berry, Marcel, Bart, Carla, Monique, Lidy en Martha, en alle ParC-ers, het was al goed met jullie te werken, het wordt vast nog mooier.

Martin wat was het leuk nog een tijd met jou, als wijze oude rot in het vak, te mogen samenwerken. Ook veel dank voor je korte “come back” op ParC gedurende mijn zwangerschapsverlof.

Lieve Juul, in 1987 stapten we samen in “de acht”, sindsdien zijn we maatjes onder alle weersomstandigheden. Het feit dat je mijn paranimf bent symboliseert de waarde van onze vriendschap.

Arnoud, je collegialiteit, betrokkenheid, vriendschap, directheid en humor zijn onmisbaar, je verdiende het gewoon om paranimf te worden!

Kätheli, Ineke, Amanda, Gea en Aartje, dank voor jullie betrokkenheid en de motiverende en inspirerende gesprekken, niet alleen over het vinden van een goede balans tussen gezin en professionele ambities. Kätheli, dank voor je taaltips!

Pa en ma, oneindig veel dank voor het warme nest dat jullie hebben weten te creëren op “het Harwes” en voor de onvoorwaardelijke liefde en trouw die jullie daarbij overdragen. Jullie zijn ouders zoals ouders moeten zijn.

Lieve Allard en Susanne, wat is het fijn om iemand met dezelfde “roots” te hebben. Dank voor jullie beider betrokkenheid en begrip.

Lieve Katrien en Hester, heerlijk dat jullie ons leven zijn komen verrijken. Wij genie- ten van de onbevangenheid, verbazing en nieuwsgierigheid waarmee jullie de wereld bekijken en ons een spiegel voorhouden. Dit is voor iedere wetenschapper een bron van inspiratie.

Sander, dank voor de prachtige “roeitocht” die we vanuit Groningen tot nu toe mochten maken: eerst in de dubbeltwee en inmiddels in de vierzonder. Onze balans is uniek, geweldig, uitdagend, confronterend, vol dialoog, respectvol en bovenal liefdevol en intens. Ik ben je zeer dankbaar voor veel meer dan alleen je niet aflatende steun en vertrouwen bij het schrijven van dit proefschrift.

Rianne (R.A.J.) Esselink werd geboren op 25 augustus 1966 te Hengelo (O). In 1984 behaalde ze haar VWO-diploma aan de Scholengemeenschap te Holten, waarna ze begon aan haar studie Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit te Groningen. Tijdens haar studie was ze actief in de medische faculteitsvereniging en heeft ze wedstrijdgeroeid (Gyas). Haar co-schappen heeft ze doorlopen in het Deventer Ziekenhuis te Deventer met een afsluitende wetenschappelijke stage in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam (Dr. P. Portegies).

Van 1993 tot en met 1999 heeft ze haar opleiding tot Neuroloog gevolgd in het Medisch Spectrum Twente te Enschede (opleider Dr. J.A.G. Geelen). In deze periode heeft ze haar 15 maanden durende opleiding Klinische Neurofysiologie doorlopen in het St. Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein (Dr. R.G.A. Ackerstaff). Tijdens haar Neurologie opleiding is ze bestuurslid en voorzitter geweest van de Vereniging Arts-Assistenten Neurologie (VAAN) en bestuurslid van de Arts-Assistenten Vereniging van het Medisch Spectrum Twente Enschede. Van augustus 1999 tot februari 2000 heeft ze gewerkt als research fellow in het Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble (Prof. dr. P. Pollak en Prof. dr. A. Benabid). Van februari 2000 tot april 2003 heeft ze als fellow bewegingsstoornissen in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam gewerkt (dr. J.D. Speelman; focus stereotactische neurochirurgie voor de ziekte van Parkinson) en is ze begonnen met de werkzaamheden voor dit proefschrift. In april 2003 werd ze staflid Neurologie in het UMC St. Radboud (Prof. dr. G.W.A.M. Padberg).

Ze deelt haar leven met Sander Vuyk, samen kregen ze twee prachtige dochters, Katrien (2001) en Hester (2006).