Loes P. Hoebers; José P.S. Henriques
Chapter 10
188
samenvaTTIng
Onlangs werd een trial stopgezet omdat al snel bleek dat preventief dotteren van alle vernauwde kransvaten bij een hartinfarct – en niet alleen het ‘schuldige’ vat oprekken – gunstig is. Maar klopt die uitkomst wel? Hoebers en Henriques zetten hun vraagtekens bij de studieopzet.
Behandeling voor een acuut myocardinfarct houdt in dat het aangedane, ‘schuldige’ vat (de ‘culprit’) meteen gedotterd wordt. Bij ongeveer de helft van deze patiënten zijn er daarnaast ook andere vernauwingen, die geen relatie hebben met het acute hartinfarct. Patiënten met meervatslijden hebben een slechtere prognose dan patiënten met eenvatslijden van de kransslagaders. Uit meerdere retrospectieve studies blijkt dat aanvullend dotteren van andere vaten in de acute fase mogelijk samenhangt met een toename van hartinfarcten en een slechtere prognose. Aanvullende revascularisatie wordt daarom pas later verricht, afhankelijk van klachten en diagnostiek naar ischemie. Electieve dotterbehandelingen kunnen wel de klachten verhelpen echter lijkt het geen effect te hebben op de prognose. De uitkomst van de PRAMI-studie is dus opmerkelijk. Voor het eerst suggereren onderzoekers dat dotteren van alle vernauwingen in de acute fase wél tot een betere prognose leidt. Dit lijkt onrealistisch. In onze opinie is een studie opzet met een samengesteld eindpunt waarin de normale behandelingsstrategie is opgenomen een methode om een positieve uitkomstmaat te krijgen echter zonder klinische relevantie.
189 Alles dotteren bij het hartinfarct? Voorlopig niet
10
InTrOduCTIe
Afgelopen september publiceerde het New England Journal of Medicine de uitkomsten van de PRAMI-studie, een gerandomiseerde studie onder 465 patiënten die een acuut hartinfarct hadden en daarnaast vernauwingen in meerdere kransslagaders.1 De studie onderzocht of het acuut aanvullend dotteren van alle vernauwde vaten meerwaarde heeft boven het dotteren van alleen het aangedane, ‘schuldige’ vat (de ‘culprit’). De studie is vroegtijdig gestopt omdat het positieve effect op de primaire uitkomstmaat fors was.1
Tegenwoordig ondergaan patiënten met een acuut hartinfarct een dotterbehandel- ing van de acuut afgesloten kransslagader.2 Bij ongeveer de helft van deze patiënten zijn er daarnaast ook andere vernauwingen, die geen relatie hebben met het acute hartinfarct. Patiënten met meervatslijden hebben een slechtere prognose dan patiënten met eenvatslijden van de kransslagaders.3 Uit meerdere retrospectieve studies blijkt dat aanvullend dotteren van andere vaten in de acute fase mogelijk samenhangt met een toename van hartinfarcten en een slechtere prognose.4 Aanvullende revascularisatie wordt daarom pas later verricht, afhankelijk van klachten en diagnostiek naar ischemie.2,4
De uitkomst van de PRAMI-studie is dus opmerkelijk. Voor het eerst suggereren onderzoekers dat dotteren van alle vernauwingen in de acute fase wél tot een betere prognose leidt. Als dotterbehandelingen voortaan op basis van deze resultaten uitgevo- erd worden, betekent dat een trendbreuk met de huidige gang van zaken. De uitkomst staat in contrast met de ervaring van elke interventiecardioloog. Laten intuïtie en ervar- ing ons hier in de steek? Of moeten we de resultaten van de PRAMI-studie met een korrel zout nemen?
TwIjfelaChTIg effeCT van meervaTslIjden OP de PrOgnOse
Het is bekend dat de prognose voor patiënten slechter is naarmate het coronarialijden uitgebreider is.3 Een grote studie heeft aangetoond dat electieve dotterbehandeling voor stabiele angina pectoris niet leidt tot een betere prognose maar, bij bewezen ischemie, wel tot een afname van de klachten.5,6 Recent onderzoek liet zien dat bij patiënten met een acuut hartinfarct en meervatslijden, de slechtere prognose bijna volledig gedreven wordt door de aanwezigheid van een andere oude chronische totale occlusie; vanwege zijn complexiteit wordt deze afwijking nooit in de acute fase behandeld. Patiënten met meervatslijden zonder chronische totale occlusie hebben een vergelijkbare prognose en hartfunctie als patiënten met eenvatslijden.7
In de PRAMI-studie wordt gesproken van meervatslijden bij vernauwingen van > 50%, die ter plekke angiografisch werden bepaald. We weten echter dat niet elke af-
Chapter 10
190
wijking > 50% resulteert in ischemie. Het dotteren van angiografische vernauwingen > 50% is onnodig en leidt tot overbehandeling. Daarom wordt tegenwoordig pas een dotterbehandeling uitgevoerd bij afwijkingen > 70%. Nog beter is dat pas te doen na een intracoronaire drukmeting over de vernauwing, wat een objectieve maat is voor de hemodynamische ernst ervan. Deze methode heet ‘fractional flow reserve’ (FFR).8
OnjuIsTe PrImaIre uITkOmsTmaTen
De primaire uitkomstmaat van de PRAMI-studie was samengesteld uit cardiale dood, niet-fataal myocardinfarct en refractaire angina pectoris. Het ligt voor de hand dat patiënten die na de primaire behandeling nog andere vernauwingen in de krans- slagaderen hebben, vaker angina pectoris ontwikkelen. Hierdoor zullen patiënten bij wie alleen het aangedane vat is gedotterd vaker een nieuwe dotterbehandeling nodig hebben. Bij de uitkomstmaat ‘niet-fatale hartinfarcten’ maakt het studieprotocol geen onderscheid tussen spontane hartinfarcten en hartinfarcten die gerelateerd zijn aan de procedure. Elke troponinestijging > 99ste percentiel met angina pectoris wordt in deze studie als een hartinfarct geteld. Bij electieve percutane procedures treedt er bij 30% van de patiënten een dergelijke troponinestijging op. Aangezien procedurele infarcten in de groep die preventief percutane coronaire interventie (PCI) kreeg niet gedetecteerd kunnen worden door de hoge enzymuitstoot van het initiële infarct, is het bijna bed- rieglijk om ze in de conservatief behandelde groep te tellen als eindpunt. Bovendien zijn procedurele hartinfarcten niet geassocieerd met een slechtere prognose, wat wel zo is bij spontane hartinfarcten.
Daarnaast blijft het de vraag of spontaan optredende hartinfarcten wel gelokaliseerd zijn in een onbehandelde vernauwing van > 50%.9 Een recente studie heeft namelijk aangetoond dat bij patiënten met een acuut coronair syndroom het merendeel van de vernauwingen die uiteindelijk tot een myocardinfarct leidden waarvoor additionele dotterbehandeling noodzakelijk was, juist < 50% waren.
Kortom, een conservatieve PCI-strategie leidt per definitie tot een hogere frequentie van angina pectoris waarvoor weer een PCI wordt gedaan die dikwijls gepaard gaat met een procedureel infarct. Een betere gecombineerde primaire uitkomstmaat zou zijn: cardiale dood en niet-fatale spontane hartinfarcten. Dan zou wel een veel grotere studie nodig zijn.
191 Alles dotteren bij het hartinfarct? Voorlopig niet
10
effeCTOversChaTTIng en PublICaTIebIas
Het grote maar net niet significant effect van preventieve PCI op cardiale dood deed veel stof opwaaien. De kans is echter groot dat dit effect op toeval berust. De PRAMI-studie had onvoldoende power voor de separate onderdelen van de samengestelde primaire uitkomstmaat en de studie is ook nog voortijdig afgebroken na inclusie van ongeveer 75% van de beoogde patiënten. Studies die vroegtijdig worden afgebroken door een onverwacht groot behandelingseffect, overschatten vaak de effectgrootte, voornamelijk wanneer het aantal events in absolute zin laag is.10 Een paar events hebben dan namelijk al een groot effect op de p-waarde. In totaal waren er 4 cardiale doden in de preventieve PCI-groep (n = 234) en 10 cardiale doden in de groep zonder preventieve PCI (n = 231). Het is gebleken dat positieve studies die voortijdig zijn gestopt gemakkelijker gepub- liceerd worden in wetenschappelijke bladen met een hoge impactfactor waardoor ze vaak meer aandacht krijgen dan verdiend.10
TOekOmsTPersPeCTIef
Er lopen momenteel 3 studies waarin de waarde van aanvullende revascularisatie bij patiënten met een acuut hartinfarct en meervatslijden wordt bestudeerd. In de EXPLORE- studie worden patiënten met een acuut hartinfarct (n = 300) geïncludeerd die naast de acute occlusie ook een oude chronische occlusie hebben. Deze patiënten worden gerandomiseerd naar percutane behandeling van de chronische occlusie binnen 1 week versus een conservatief beleid. De primaire uitkomstmaat is linkerventrikelfunctie en -volume, gemeten met MRI. De COMPARE-ACUTE-studie zal 885 patiënten randomiseren tussen PCI op geleide van FFR binnen 72u en PCI van alleen het aangedane vat. Electieve additionele PCI van vernauwingen die niet gerelateerd zijn aan het infarct vinden plaats op basis van klachten en non-invasieve ischemietesten. De uitkomstmaat is samen- gesteld uit dood, niet-fataal hartinfarct en elke revascularisatie of cerebrovasculaire event binnen 12 maanden. De COMPLETE-trial is vergelijkbaar met de PRAMI-studie maar zal 3900 patiënten includeren met als primaire uitkomst: cardiovasculaire mortaliteit of een nieuw hartinfarct.
COnClusIe
Zet de PRAMI-studie de deur op een kier om alle vernauwingen in de kransslagaders te gaan dotteren in de acute fase? Voorlopig niet!
Chapter 10
192
referenCes
1 D. S. Wald, et al., Randomized trial of preventive angioplasty in myocardial infarction. N. Engl. J Med. 369, 1115 (2013).
2 P. G. Steg, et al., ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. Heart J 33, 2569 (2012).
3 R. J. van der Schaaf, et al., Long-term impact of multivessel disease on cause-specific mortality after ST elevation myocardial infarction treated with reperfusion therapy. Heart 92, 1760 (2006). 4 P. T. O’Gara, et al., 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarc-
tion: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 127, 529 (2013).
5 W. E. Boden, et al., Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N. Engl. J Med. 356, 1503 (2007).
6 D. G. Katritsis and J. P. Ioannidis, Percutaneous coronary intervention versus conservative therapy in nonacute coronary artery disease: a meta-analysis. Circulation 111, 2906 (2005).
7 B. E. Claessen, et al., Evaluation of the effect of a concurrent chronic total occlusion on long-term mortality and left ventricular function in patients after primary percutaneous coronary interven- tion. JACC. Cardiovasc. Interv. 2, 1128 (2009).
8 P. A. Tonino, et al., Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N. Engl. J Med. 360, 213 (2009).
9 G. W. Stone, et al., A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N. Engl. J Med. 364, 226 (2011).
10 V. M. Montori, et al., Randomized trials stopped early for benefit: a systematic review. JAMA 294, 2203 (2005).