behandelalgoritme in zijn geheel bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis (fase I, II en III gecombineerd). Het totale uitvalspercentage gedurende de drie fases van behandeling was 28%, wat tamelijk hoog is. Aangezien de uitval met name plaats vond in de overgang tussen de fases van behandeling (en niet zozeer tijdens de behandelfases), lijkt het niet een gevolg te zijn van een matige verdraagbaarheid. De data werd geanalyseerd met behulp van zowel een gemodificeerde intention-to-treat analyse als een completers-analyse; de proportie van patiënten met remissie (HAM-D score ≤ 7) aan het einde van het 3-fase behandelalgoritme was respectievelijk 46% en 64%. Eveneens, de proportie van patiënten met respons (HAM-D score daling ≥ 50%) aan het einde van het 3-fase behandelalgoritme was respectievelijk 71% en 93%. Deze gunstige onderzoeksresultaten benadrukken het belang van het stapsgewijs volgen van een behandelalgoritme om de behandeling te optimaliseren en de behandelresultaten bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis te verbeteren. Tot slot hebben we het effect van verschillende demografische en klinische kenmerken van de onderzoekspopulatie geëvalueerd op de kans op remissie gedurende het 3-fase behandelalgoritme. Drie kenmerken toonden een significant verschil en werden geïdentificeerd als mogelijke voorspellers voor remissie: een huidige episode duur van ≤ 1 jaar, het ontbreken van een adequate voorbehandeling met antidepressiva en een opleiding lager dan middelbare school. Echter, het opleidingsniveau lijkt geen plausibele voorspeller. Zowel de literatuur als bovenstaande onderzoeksresultaten impliceren dat een langere duur van onbehandelde depressieve stoornis en chronische symptomen een ongunstig effect hebben op de behandelrespons met antidepressiva. In hoofdstuk 5 wordt ingegaan op de voorspellende waarde van vroege verbetering tijdens de behandeling met antidepressiva. Vroege verbetering op antidepressiva wordt gedefinieerd als een daling van ≥ 25% op de HAM-D score gedurende de eerste twee weken van behandeling met antidepressiva (imipramine of venlafaxine) bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis. Op basis van de resultaten blijkt vroege verbetering binnen twee weken een matig sensitieve voorspeller voor uiteindelijke behandelrespons (HAM-D score daling ≥ 50%) na zes weken behandeling met een antidepressivum bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis. Van de studiepatiënten met vroege verbetering was uiteindelijk 59% responder na zes weken behandeling met een antidepressivum, terwijl van de studiepatiënten zonder vroege verbetering was uiteindelijk maar 27% responder na zes weken behandeling met een antidepressivum. De afwezigheid van vroege verbetering, rekening houdend met de ernst van de depressieve klachten, kan reden zijn om te switchen van behandeling
131 Samenvatting (summary in Dutch)
A
In hoofdstuk 4 wordt ingegaan op de verdraagbaarheid en effectiviteit van het 3-fasebehandelalgoritme in zijn geheel bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis (fase I, II en III gecombineerd). Het totale uitvalspercentage gedurende de drie fases van behandeling was 28%, wat tamelijk hoog is. Aangezien de uitval met name plaats vond in de overgang tussen de fases van behandeling (en niet zozeer tijdens de behandelfases), lijkt het niet een gevolg te zijn van een matige verdraagbaarheid. De data werd geanalyseerd met behulp van zowel een gemodificeerde intention-to-treat analyse als een completers-analyse; de proportie van patiënten met remissie (HAM-D score ≤ 7) aan het einde van het 3-fase behandelalgoritme was respectievelijk 46% en 64%. Eveneens, de proportie van patiënten met respons (HAM-D score daling ≥ 50%) aan het einde van het 3-fase behandelalgoritme was respectievelijk 71% en 93%. Deze gunstige onderzoeksresultaten benadrukken het belang van het stapsgewijs volgen van een behandelalgoritme om de behandeling te optimaliseren en de behandelresultaten bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis te verbeteren. Tot slot hebben we het effect van verschillende demografische en klinische kenmerken van de onderzoekspopulatie geëvalueerd op de kans op remissie gedurende het 3-fase behandelalgoritme. Drie kenmerken toonden een significant verschil en werden geïdentificeerd als mogelijke voorspellers voor remissie: een huidige episode duur van ≤ 1 jaar, het ontbreken van een adequate voorbehandeling met antidepressiva en een opleiding lager dan middelbare school. Echter, het opleidingsniveau lijkt geen plausibele voorspeller. Zowel de literatuur als bovenstaande onderzoeksresultaten impliceren dat een langere duur van onbehandelde depressieve stoornis en chronische symptomen een ongunstig effect hebben op de behandelrespons met antidepressiva. In hoofdstuk 5 wordt ingegaan op de voorspellende waarde van vroege verbetering tijdens de behandeling met antidepressiva. Vroege verbetering op antidepressiva wordt gedefinieerd als een daling van ≥ 25% op de HAM-D score gedurende de eerste twee weken van behandeling met antidepressiva (imipramine of venlafaxine) bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis. Op basis van de resultaten blijkt vroege verbetering binnen twee weken een matig sensitieve voorspeller voor uiteindelijke behandelrespons (HAM-D score daling ≥ 50%) na zes weken behandeling met een antidepressivum bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis. Van de studiepatiënten met vroege verbetering was uiteindelijk 59% responder na zes weken behandeling met een antidepressivum, terwijl van de studiepatiënten zonder vroege verbetering was uiteindelijk maar 27% responder na zes weken behandeling met een antidepressivum. De afwezigheid van vroege verbetering, rekening houdend met de ernst van de depressieve klachten, kan reden zijn om te switchen van behandeling
132 Appendices
in een eerder stadium dan op dit moment gebruikelijk is. Desalniettemin, omdat dit een post hoc analyse betreft, dient dit beschouwd te worden als een preliminair onderzoeksresultaat.
In hoofdstuk 6 wordt een post hoc analyse beschreven waarbij er wordt ingegaan op de invloed van geslacht en menopauzale status op de behandelrespons met antidepressiva (imipramine, een tricyclisch antidepressivum, of fluvoxamine, een selectieve serotonine heropname remmer) bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis. De kans bij vrouwen op het ontwikkelen van een depressieve stoornis is meer dan twee keer zo groot als bij mannen en deze kans is, als een gevolg van hormonale veranderingen, nog groter tijdens de menopauzale transitie. De onderzoeksresultaten van dit proefschrift laten zien dat de groep depressieve mannen significant hogere respons hadden met imipramine in vergelijking met fluvoxamine. Er werden geen significante verschillen in respons gezien voor de groep depressieve premenopauzale vrouwen (< 50 jaar) noch voor de groep depressieve postmenopauzale vrouwen (≥ 50 jaar) behandeld met imipramine of fluvoxamine. De proportie van mannen met respons op imipramine was significant hoger in vergelijking met premenopauzale vrouwen; daarentegen, de proportie van premenopauzale vrouwen met respons op fluvoxamine was significant hoger in vergelijking met mannen. Er werden geen significante verschillen gezien in respons op imipramine en fluvoxamine tussen de mannen en de postmenopauzale vrouwen, noch tussen de pre- en postmenopauzale vrouwen. Zowel de literatuur als bovenstaande onderzoeksresultaten impliceren dat de verschillen in behandelrespons op antidepressiva op basis van geslacht en menopauzale status mogelijk verklaard kan worden door de vrouwelijke gonadale hormonen, d.i. door de respons op een selectieve serotonine heropname remmer te versterken ofwel door de respons op een tricyclisch antidepressivum te onderdrukken. Ondanks het feit dat dit, wederom, preliminaire onderzoeksresultaten zijn, bieden de resultaten veelbelovende nieuwe inzichten ter verbetering van de effectiviteit van behandeling met antidepressiva bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis.
Hoofdstuk 7 bevat de samenvatting en discussie van dit proefschrift, inclusief de klinisch implicaties van onze bevindingen. De resultaten van dit proefschrift hebben betrekking op een homogene groep opgenomen patiënten met een depressieve stoornis met melancholische kenmerken; de resultaten hebben een beperkte generaliseerbaarheid. Dit proefschrift benadrukt het belang van nauwkeurige diagnostiek alvorens behandeling te starten met optimale dosering van antidepressiva en adequate tijdsduur. De resultaten dragen bij aan de huidige kennis van psychofarmaca en impliceren, voor de behandeling van opgenomen patiënten met een depressieve stoornis, hoge dosering venlafaxine als ten minste even effectief en derhalve een zinvol alternatief
132 Appendices
in een eerder stadium dan op dit moment gebruikelijk is. Desalniettemin, omdat dit een post hoc analyse betreft, dient dit beschouwd te worden als een preliminair onderzoeksresultaat.
In hoofdstuk 6 wordt een post hoc analyse beschreven waarbij er wordt ingegaan op de invloed van geslacht en menopauzale status op de behandelrespons met antidepressiva (imipramine, een tricyclisch antidepressivum, of fluvoxamine, een selectieve serotonine heropname remmer) bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis. De kans bij vrouwen op het ontwikkelen van een depressieve stoornis is meer dan twee keer zo groot als bij mannen en deze kans is, als een gevolg van hormonale veranderingen, nog groter tijdens de menopauzale transitie. De onderzoeksresultaten van dit proefschrift laten zien dat de groep depressieve mannen significant hogere respons hadden met imipramine in vergelijking met fluvoxamine. Er werden geen significante verschillen in respons gezien voor de groep depressieve premenopauzale vrouwen (< 50 jaar) noch voor de groep depressieve postmenopauzale vrouwen (≥ 50 jaar) behandeld met imipramine of fluvoxamine. De proportie van mannen met respons op imipramine was significant hoger in vergelijking met premenopauzale vrouwen; daarentegen, de proportie van premenopauzale vrouwen met respons op fluvoxamine was significant hoger in vergelijking met mannen. Er werden geen significante verschillen gezien in respons op imipramine en fluvoxamine tussen de mannen en de postmenopauzale vrouwen, noch tussen de pre- en postmenopauzale vrouwen. Zowel de literatuur als bovenstaande onderzoeksresultaten impliceren dat de verschillen in behandelrespons op antidepressiva op basis van geslacht en menopauzale status mogelijk verklaard kan worden door de vrouwelijke gonadale hormonen, d.i. door de respons op een selectieve serotonine heropname remmer te versterken ofwel door de respons op een tricyclisch antidepressivum te onderdrukken. Ondanks het feit dat dit, wederom, preliminaire onderzoeksresultaten zijn, bieden de resultaten veelbelovende nieuwe inzichten ter verbetering van de effectiviteit van behandeling met antidepressiva bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis.
Hoofdstuk 7 bevat de samenvatting en discussie van dit proefschrift, inclusief de klinisch implicaties van onze bevindingen. De resultaten van dit proefschrift hebben betrekking op een homogene groep opgenomen patiënten met een depressieve stoornis met melancholische kenmerken; de resultaten hebben een beperkte generaliseerbaarheid. Dit proefschrift benadrukt het belang van nauwkeurige diagnostiek alvorens behandeling te starten met optimale dosering van antidepressiva en adequate tijdsduur. De resultaten dragen bij aan de huidige kennis van psychofarmaca en impliceren, voor de behandeling van opgenomen patiënten met een depressieve stoornis, hoge dosering venlafaxine als ten minste even effectief en derhalve een zinvol alternatief
133 Samenvatting (summary in Dutch)