Inhoud Colofon
5 Advies Farmacotherapeutisch Kompas
5.1 Oud advies ITP
(Primaire) immuungemedieerde trombocytopenie (ITP): Eltrombopag (oraal 1×/dag) en romiplostim (s.c. 1×/week) kunnen worden toegepast als
derdelijnsbehandeling bij patiënten met ITP die splenectomie hebben ondergaan en refractair zijn op andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobuline). Eltrombopag en romiplostim kunnen worden overwogen als tweedelijnsbehandeling bij ITP-patiënten waarbij splenectomie is gecontra-indiceerd. Het voornaamste risico bij de behandeling met eltrombopag en romiplostim is een verhoogd reticuline in het beenmerg. Het langetermijneffect van deze reticuline-toename is nog niet bekend. Houd verder rekening met de mogelijkheid op het ontwikkelen van
trombotische/trombo-embolische complicaties en hematologische maligniteiten. Daarnaast is er bij eltrombopag kans op cataract en hepatotoxiciteit; bij romiplostim is er kans op immunogeniciteit.
Chronische leveraandoening N.v.t.
5.2 Nieuw advies ITP
Chronische primaire immuuntrombocytopenie (ITP): Eltrombopag (oraal 1×/dag), avatrombopag (oraal 1x/dag) en romiplostim (s.c. 1×/week) kunnen worden toegepast als tweede- of derdelijnsbehandeling bij patiënten met ITP die resistent zijn tegen andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobuline). Het voornaamste risico bij de behandeling met eltrombopag, avatrombopag en
romiplostim is een verhoogd reticuline in het beenmerg. Het langetermijneffect van deze reticuline-toename is nog niet bekend. Houd verder rekening met de
mogelijkheid op het ontwikkelen van trombotische/trombo-embolische complicaties en hematologische maligniteiten. Daarnaast is er bij eltrombopag kans op cataract en hepatotoxiciteit; bij romiplostim is er kans op immunogeniciteit.
Chronische leveraandoening
Chronische leveraandoening: Avatrombopag is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige trombocytopenie bij patiënten met een chronische leveraandoening die ingeroosterd staan voor een invasieve ingreep. Avatrombopag kan worden ingezet als profylaxe om het aantal trombocyten in het bloed te verhogen voorafgaand aan een procedure. De aanbevolen dagelijkse dosis (oraal 1x/dag, 5 dagen)
avatrombopag wordt gebaseerd op het aantal bloedplaatjes van de patiënt. De toediening moet 10 tot 13 dagen vóór de geplande procedure worden gestart, 5 tot 8 dagen na de laatste dosis avatrombopag moet de patiënt de procedure
DEFINITIEF | Farmacotherapeutisch rapport avatrombopag (Doptelet®) bij de behandeling van primaire chronische immuuntrombocytopenie (ITP) | 31 mei 2021
Bijlage 1: Zoekstrategie
Zoekstrategie literatuur
De literatuursearch is doorgevoerd in PubMed en de Cochrane Library in maart 2021 met de volgende zoektermen:
ITP
(avatrombopag OR eltrombopag) AND (itp OR chronic immune thrombocytopenia) AND randomized controlled trial
Chronische leveraandoening
DEFINITIEF | Farmacotherapeutisch rapport avatrombopag (Doptelet®) bij de behandeling van primaire chronische immuuntrombocytopenie (ITP) | 31 mei 2021
Eerste auteur, jaar van publicatie Type onderzoek, follow-up duur Aantal patiënten Patiëntkenmerken Interventie en vergelijkende behandeling Relevante uitkomstmaten
Commentaar, risk of bias
Jurczak, 2018 (Studie 302) Dubbelblinde, placebo- gecontroleerde RCT, 6 maanden 49 patiënten (32 in de interventie arm, 17 in de placebo arm)
Patiënten van 18 jaar en ouder met chronische ITP (tenminste 12 maanden) die ten minste 1 eerdere ITP behandeling hebben ontvangen en een trombocytenaantal <30 x 109/l hebben Interventie arm: avatrombopag 20 mg en standaardzorg Placebo arm: Placebo en standaardzorg Primair:
cumulatieve aantal weken van trombocytenrespons (≥50 x 109/l) zonder het
gebruik van rescue-therapie gedurende een periode van 6 maanden. Secundair: percentage patiënten met een respons op dag 8; percentage patiënten met een vermindering in het gebruik van gelijktijdige ITP medicatie vanaf baseline.
Er werd gebruikt gemaakt van een flexible-dose design. De startdosis in de interventiegroep was 20 mg eenmaal daags, waarbij de dosis vervolgens op basis van de trombocytenrespons werd getitreerd. Bussel, 2009 Dubbelblinde, placebo- gecontroleerde RCT, 6 weken (43 dagen) 114 patiënten (76 in de interventie arm, 38 in de placebo arm)
Patiënten van 18 jaar en ouder met chronische ITP (tenminste 6 maanden) die ten minste 1 eerdere ITP behandeling hebben ontvangen en een Interventie arm: eltrombopag 50 mg en standaardzorg Placebo arm: Primair:
Percentage patiënten met een trombocytenaantal van ≥50 x 109/l op dag 43.
Secundair:
Kans op respons in week 2
Verhoging van dosis naar 75 mg mogelijk bij patiënten die na 3 weken geen respons vertoonden (trombocytenaantal <50 x 109/l).
DEFINITIEF | Farmacotherapeutisch rapport avatrombopag (Doptelet®) bij de behandeling van primaire chronische immuuntrombocytopenie (ITP) | 31 mei 2021 2021008553 Pagina 46 van 56 Cheng, 2011 (RAISE) Dubbelblinde, placebo- gecontroleerde RCT, 6 maanden 197 patiënten (135 in de interventie arm, 62 in de placebo arm)
Patiënten van 18 jaar en ouder met chronische ITP (tenminste 6 maanden) met een
trombocytenaantal <30 x 109/l en gerespondeerd
hebben op ten minste 1 eerdere ITP behandeling.
Interventie arm: eltrombopag 50 mg en standaardzorg Placebo arm: Placebo en standaardzorg Primair: Kans op respons (trombocytenaantal van ≥50 x 109/l) op eltrombopag
versus placebo gedurende de studieperiode.
Verhoging van dosis naar 75 mg mogelijk bij patiënten die op dag 22 geen respons vertoonden
(trombocytenaantal <50 x 109/l).
Verlaging van dosis naar 25 mg benodigd bij patiënten
publicatie duur Terrault, 2018 (ADAPT-1) Dubbelblinde, placebo- gecontroleerde RCT, 35 dagen 231 patiënten (149 in de interventie arm, 82 in de placebo arm).
Patiënten van 18 jaar en ouder met een
chronische leveraandoening (MELD score ≤24) en trombocytopenie (<50 x 109/l). Interventie arm: Laag cohort (n=90): avatrombopag 60 mg; Hoog cohort (n=59): avatrombopag 40 mg gedurende 5 dagen Placebo arm: Placebo medicatie gedurende 5 dagen Primair:
percentage patiënten dat geen trombocytentransfusie of een noodprocedure voor een bloeding nodig had (na randomisatie en tot 7 dagen na een ingeroosterde procedure).
Secundair:
percentage patiënten dat een trombocytentelling van ≥50 × 109/l bereikte op de dag van
de procedure; verandering in
trombocytentelling op de dag van de procedure ten opzichte van baseline.
Patiënten werden ingedeeld naar trombocytenaantal in ‘laag’ (<40 x 109/l) en ‘hoog’ (40 tot <50 x
109/l). Artikel beschrijft twee
DEFINITIEF | Farmacotherapeutisch rapport avatrombopag (Doptelet®) bij de behandeling van primaire chronische immuuntrombocytopenie (ITP) | 31 mei 2021 2021008553 Pagina 48 van 56 Terrault, 2018 (ADAPT-2) Dubbelblinde, placebo- gecontroleerde RCT, 35 dagen 204 patiënten (128 in de interventie arm, 76 in de placebo arm)
Patiënten van 18 jaar en ouder met een
chronische leveraandoening (MELD score ≤24) en trombocytopenie (<50 x 109/l). Interventie arm: Laag cohort (n=70): avatrombopag 60 mg; Hoog cohort (n=58): avatrombopag 40 mg gedurende 5 dagen Placebo arm: Placebo medicatie gedurende 5 dagen Primair:
percentage patiënten dat geen trombocytentransfusie of een noodprocedure voor een bloeding nodig had (na randomisatie en tot 7 dagen na een ingeroosterde procedure).
Secundair:
percentage patiënten dat een trombocytentelling van ≥50 × 109/l bereikte op de dag van
de procedure; verandering in
trombocytentelling op de dag van de procedure ten opzichte van baseline.
Eerste auteur, jaar van publicatie
Reden van exclusie
Huang, 2018 Chinese publicatie
Yang, 2017 Studie naar effectiviteit van eltrombopag in Chinese populatie Bussel, 2015; Grainger, 2015 Studie naar effectiviteit van eltrombopag bij kinderen Brynes, 2015; Tarantino, 2013;
Haselboeck, 2012
Andere vraagstelling met betrekking tot eltrombopag
Bussel, 2014 Fase 2 studie
Wire, 2014; Bowen, 2010; Gibiansky, 2011; Williams, 2009
Farmacologie/farmacokinetiek studie naar eltrombopag
Bussel, 2013; Tomiyama, 2012; Wire, 2012; Bussel, 2007
Ander gebruik, andere dosis, andere samenstelling, dose-ranging studie met betrekking tot eltrombopag
Signorovitch, 2011 Validatie studie vragenlijst naar kwaliteit van leven
Kellum, 2010 Andere populatie
Chronische leveraandoening
DEFINITIEF | Farmacotherapeutisch rapport avatrombopag (Doptelet®) bij de behandeling van primaire chronische immuuntrombocytopenie (ITP) | 31 mei 2021
2021008553 Pagina 50 van 56
Nomoto, 2018 Farmacokinetiek studie Terrault, 2014 Fase 2 studie
Organisatie, ref Datum Titel
EMA / CBG[1] 2021 Samenvatting van de productkenmerken avatrombopag
EMA / CBG[6] 2019 European Public Assessment Report (EPAR) avatrombopag
EMA / CBG[2] 2021 European Public Assessment Report (EPAR) avatrombopag
EMA / CBG[13] 2010, 2015 Samenvatting van de productkenmerken eltrombopag
NVvH[3] 2020 Richtlijn Immuun gemedieerde trombocytopenie (ITP)
EMA[12] 2014 Richtlijn Klinische ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van
chronische primaire immuuntrombocytopenie
[Guideline on the clinical development of medicinal products intended for the treatment of chronic primary immune thrombocytopenia]
NIV[17] 2019 Richtlijn Bloedtransfusiebeleid
DEFINITIEF | Farmacotherapeutisch rapport avatrombopag (Doptelet®) bij de behandeling van primaire chronische immuuntrombocytopenie (ITP) | 31 mei 2021
DEFINITIEF | Farmacotherapeutisch rapport avatrombopag (Doptelet®) bij de behandeling van primaire chronische immuuntrombocytopenie (ITP) | 31 mei 2021
Literatuur
1. SmPC avatrombopag (Doptelet®). 2. EMA. EPAR avatrombopag. 2021.
3. Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH). Richtlijn Immuun gemedieerde trombocytopenie (ITP). 2020.
4. Wiegand J and Berg T. The etiology, diagnosis and prevention of liver cirrhosis: part 1 of a series on liver cirrhosis. Dtsch Arztebl Int 2013; 110: 85-91.
5. Mitchell O, Feldman DM, Diakow M, et al. The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease. Hepat Med 2016; 8: 39-50. 6. EMA. EPAR avatrombopag. 2019.
7. Trotter P and Hill QA. Immune thrombocytopenia: improving quality of life and patient outcomes. Patient Relat Outcome Meas 2018; 9: 369-84.
8. Efficace F, Mandelli F, Fazi P, et al. Health-related quality of life and burden of fatigue in patients with primary immune thrombocytopenia by phase of disease. Am J Hematol 2016; 91: 995-1001.
9. Sestol HG, Trangbaek SM, Bussel JB, et al. Health-related quality of life in adult primary immune thrombocytopenia. Expert Rev Hematol 2018; 11: 975-85. 10. NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen. 2016. 11. Afdhal N, McHutchison J, Brown R, et al. Thrombocytopenia associated with chronic liver disease. Journal of Hepatology 2008; 48: 1000-7.
12. EMA. Guideline on the clinical development of medicinal products intended for the treatment of chronic primary immune thrombocytopenia. 2014.
13. SmPC eltrombopag (Revolade®). 14. SmPC romiplostim (Nplate®).
15. Hayashi H, Beppu T, Shirabe K, et al. Management of thrombocytopenia due to liver cirrhosis: a review. World J Gastroenterol 2014; 20: 2595-605.
16. Maan R, de Knegt RJ and Veldt BJ. Management of Thrombocytopenia in Chronic Liver Disease: Focus on Pharmacotherapeutic Strategies. Drugs 2015; 75: 1981-92.
17. Nederlandse Internisten Vereniging (NIV). Richtlijn Bloedtransfusiebeleid. 2019.
18. Zaja F, Carpenedo M, Barate C, et al. Tapering and discontinuation of thrombopoietin receptor agonists in immune thrombocytopenia: Real-world recommendations. Blood Rev 2020; 41: 100647.
19. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3: 3780-817.
20. Signorovitch J, Brainsky A and Grotzinger KM. Validation of the FACIT-fatigue subscale, selected items from FACT-thrombocytopenia, and the SF-36v2 in patients with chronic immune thrombocytopenia. Qual Life Res 2011; 20: 1737-44.
21. Jurczak W, Chojnowski K, Mayer J, et al. Phase 3 randomised study of
avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol 2018; 183: 479-90.
22. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a
DEFINITIEF | Farmacotherapeutisch rapport avatrombopag (Doptelet®) bij de behandeling van primaire chronische immuuntrombocytopenie (ITP) | 31 mei 2021
2021008553 Pagina 56 van 56
24. Terrault N, Chen YC, Izumi N, et al. Avatrombopag Before Procedures Reduces Need for Platelet Transfusion in Patients With Chronic Liver Disease and
Thrombocytopenia. Gastroenterology 2018; 155: 705-18.
25. Cocero N, Bezzi M, Martini S, et al. Oral Surgical Treatment of Patients With Chronic Liver Disease: Assessments of Bleeding and Its Relationship With
Thrombocytopenia and Blood Coagulation Parameters. J Oral Maxillofac Surg 2017; 75: 28-34.
26. De Gottardi A, Thevenot T, Spahr L, et al. Risk of complications after abdominal paracentesis in cirrhotic patients: a prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 906-9.
27. Frenzel C, Koch J, Lorenzen V, et al. Complications and risk factors in 2731 diagnostic mini-laparoscopies in patients with liver disease. Liver Int 2012; 32: 970- 6.
28. Giannini EG, Greco A, Marenco S, et al. Incidence of bleeding following invasive procedures in patients with thrombocytopenia and advanced liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 899-902; quiz e109.
29. Helenius-Hietala J, Aberg F, Meurman JH, et al. Oral surgery in liver transplant candidates: a retrospective study on delayed bleeding and other complications. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2016; 121: 490-5.
30. Napolitano G, Iacobellis A, Merla A, et al. Bleeding after invasive procedures is rare and unpredicted by platelet counts in cirrhotic patients with thrombocytopenia. Eur J Intern Med 2017; 38: 79-82.
31. Seeff LB, Everson GT, Morgan TR, et al. Complication rate of percutaneous liver biopsies among persons with advanced chronic liver disease in the HALT-C trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 877-83.
32. Shah A, Amarapurkar D, Dharod M, et al. Coagulopathy in cirrhosis: A prospective study to correlate conventional tests of coagulation and bleeding
following invasive procedures in cirrhotics. Indian J Gastroenterol 2015; 34: 359-64. 33. Sharma M, Yong C, Majure D, et al. Safety of cardiac catheterization in patients with end-stage liver disease awaiting liver transplantation. Am J Cardiol 2009; 103: 742-6.
34. Slichter SJ, Kaufman RM, Assmann SF, et al. Dose of prophylactic platelet transfusions and prevention of hemorrhage. N Engl J Med 2010; 362: 600-13.