University of Groningen Chronic limb-threatening ischemia Ipema, Jetty

(1)

University of Groningen

Chronic limb-threatening ischemia

Ipema, Jetty

DOI:

10.33612/diss.170945328

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date: 2021

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Ipema, J. (2021). Chronic limb-threatening ischemia: Optimizing endovascular and medical treatment. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.170945328

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

11

Summary, general discussion

and future perspectives

Nederlandse samenvatting, algemene

discussie en toekomstvisie

(3)

Treatment options for patients with peripheral arterial disease (PAD), and especially the subgroup of patients with chronic limb-threatening ischemia (CLTI), have been rapidly evolving in recent years. Endovascular revascularization started as plain-old balloon angioplasty (POBA) and bare-metal stenting (BMS). Nowadays, drug-eluting technologies, specialized balloons, bioresorbable stents, spot stenting, and tack devices are available to improve outcomes and limit complications such as elastic recoil and flow-limiting dissection.1_{Atherectomy devices and intravascular lithotripsy}

have emerged to prepare vessels optimally by debulking severe calcifications.1_{Besides revascularization, medical treatment is important to}

improve patient and limb outcomes and to serve as secondary prevention from other cardiovascular complications. Different types of drugs have been studied, of which antiplatelet, lipid-lowering, and glucose-lowering drugs are the standard of treatment.

Despite the improvements in endovascular therapy and the different available medications, the optimal treatment for patients with PAD and CLTI is still not clear. Therefore, the first part of this thesis focused on the newest endovascular treatment options, especially in patients with CLTI. The second part involves the current medical therapies, with antiplatelets as the main focus. This chapter summarizes the most important conclusions of the studies and discusses new challenges and opportunities.

Endovascular treatment

Drug-coated balloons and drug-eluting stents

During the last decade, the invention of drug use for balloon angioplasty and stenting emerged because of the moderate results with POBA and BMS for the treatment of femoropopliteal and below-the-knee (BTK) arterial disease.2_{Cytotoxic drugs used for cancer treatment, such as}

paclitaxel, were added to balloons and stents to reduce restenosis because of their antiproliferative properties. Paclitaxel, however, is currently a

(4)

topic of discussion in the vascular world as a result of a meta-analysis of drug-coated balloon (DCB) use in femoropopliteal arteries that showed a higher mortality rate compared with POBA.3_{It is hypothesized that release}

and downstream of paclitaxel particles causes systemic toxicity through the body. Studies with longer follow-up have shown contradictory results for femoropopliteal DCB use.4–7

To study DCB use for BTK disease, a literature overview and meta-analysis of available studies on this topic was performed, as shown in Chapter 2. An important finding from the study was that mortality was not increased for patients treated with DCB compared with standard PTA. However, another meta-analysis of patients with BTK treatment did show a higher 1-year mortality rate for DCB compared with standard PTA, although this meta-analysis included unpublished data that have not yet been peer reviewed.8–10_{A randomized trial in patients who underwent BTK treatment}

showed no disadvantage of DCB compared with standard PTA regarding mortality on 5-year follow-up.11_{As a result of these conflicting results, DCBs}

are currently not advised as first-choice therapy.

In Chapter 3, another type of paclitaxel-containing device was studied: the Eluvia stent (Boston Scientific, Marlborough, MA, USA). This stent contains a lower paclitaxel concentration compared with paclitaxel-coated DCBs.12_In

addition, the polymer stent system enables localized drug delivery, minimizing downstream release of particles.12_{A retrospective study was performed in 64}

CLTI-dominant Asian patients with severely calcified (52%), long (mean length, 193 ± 128 mm) femoropopliteal artery lesions treated with the Eluvia stent. Survival and limb salvage rates were 85% and 93%, respectively. The higher mortality rate with paclitaxel-coated balloons was not observed with this paclitaxel-eluting stent in a meta-analysis of randomized trials.5_Another

adverse event was, however, observed with the Eluvia stent: aneurysm formation. The pathophysiological process that causes aneurysm formation after DES implantation is not yet known. Possible explanations include the combination of vessel injury during stent implantation and impaired vessel healing due to paclitaxel, increase in fibrin deposition and medial necrosis, excessive positive remodeling, and bacterial arteritis.13

(5)

With regard to primary patency, full lesion coverage with the Eluvia stent seems to be preferable over combinations of Eluvia with DCB, BMS, or POBA, even in severely calcified lesions. The stent structure prevents recoil, and the drug elution is prolonged compared with DCB.14_{This requires further research,}

because subgroups were too small to draw firm conclusions. Because the study was noncomparative, a one-to-one comparison with other stents could not be made, but the results seem to be promising.

Bioresorbable scaffolds

The next development in the endovascular treatment of CLTI patients is the bioresorbable scaffold. Although this scaffold has been studied frequently in cardiology, a literature search for BTK use only found five studies (Chapter 5). One of these is a retrospective study from that included 41 patients treated with 69 bioresorbable scaffolds (Absorb bioresorbable vascular scaffold [BVS], Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA) in Singapore (Chapter 4). The study population consisted of a high percentage of patients with diabetes (90%), patients with CLTI (95%), and dialysis-dependent patients (12%). The lesions were a mean lesion length of 22.7 ± 17.2 mm, and 24% were severely calcified. Despite the comorbidities, the 12-month patency rate was 86%, freedom from clinically driven target lesion revascularization (CD-TLR) was 93%, freedom from major amputation was 98%, and wound healing occurred in 80% of the patients.

In addition to this study, the meta-analysis included two other studies that used the Absorb BVS15,16_{and two studies that used other types of bioresorbable}

scaffolds17,18_{(Chapter 5). Pooled analysis of the three studies that investigated}

patients treated with the Absorb BVS showed 12-month primary patency of 91% per limb and 92% per scaffold. Freedom from CD-TLR was 96%, limb salvage was 98%, survival was 91%, and amputation-free survival was 89% after 12 months. Heterogeneity was found between the patient populations and lesion characteristics of the studies, reflecting real-world data and the diversity within the disease.

The two other included studies investigated the Magic absorbable metal stent (Biotronik, Berlin, Germany)17_{and the Biolimus A9-eluting stent}

(6)

(BES; BioMatrix Flex, Biosensor International, Newport Beach, CA, USA).18

However, the outcomes were worse compared with the Absorb BVS. The absorbable metal (magnesium alloy) stent (AMS; Biotronik AG, Bülach, Switzerland) was also investigated in a randomized trial and showed disappointing 6-month results compared with standard PTA, which could be due to the absence of an antiproliferative drug.19

The first generation of the Absorb BVS was used in the coronary arteries in the first instance. The scaffold was, however, withdrawn from the market due to high rates of adverse events and scaffold thrombosis. Scaffold thrombosis occurred only in 2 of 168 scaffolds (1%) in the BTK studies.

Chapter 6 presented the 24-month Absorb BVS results in BTK arteries. Data from three centers were pooled, including 121 patients with 161 lesions treated with 189 Absorb BVSs in 126 limbs. CLTI was present in 84% of the patients. Freedom from restenosis was 86.6% at 24 months, which is comparable with non-resorbable DESs, such as the Xience-Prime Everolimus-Eluting Stent (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) with a rate of 80.1%.20_{Freedom from CD-TLR was 96.6%, overall survival was 85.8%,}

and major amputation occurred in 1.6% of the limbs. The longest follow-up of the Absorb BVS in BTK arteries was recently presented, showing a 5-year primary patency of 72.3% and freedom from CD-TLR of 90.7%.21

In conclusion, contrary to the results in the coronary arteries, the Absorb BVS seems to be an effective and safe option for the treatment of BTK disease, even in high-risk CLTI patients. An important advantage of bioresorbable scaffolds over non-resorbable scaffolds is that repeat interventions are easier to perform without the presence of an implant, which could especially be useful in the small BTK arteries. Also, it does not hinder diagnostic imaging during follow-up.

Perfusion angiography

The clinical results of endovascular revascularization are still largely unpredictable during the intervention. Different revascularization strategies are used by interventionalists, but the success of the intervention is often based on visual assessment of the big arteries. Therefore, Philips (Philips

(7)

Healthcare, Best, the Netherlands) developed a software tool to measure perfusion changes during the intervention: two-dimensional perfusion angiography (2DPA). Chapter 7 studied the reliability of 2DPA in 20 CLTI patients. Repeatability was found to be excellent. Furthermore, intra- and interobserver variability were tested and showed excellent agreement.

The 2DPA software, however, has some concerns that should be taken into account. Most important is that standardization is needed. First, standardization of the acquisitions is needed, for example, by using the same amount of contrast for all runs. Second, post processing should be applied, so that all runs have the same length. Previous studies investigated the correlation between perfusion changes measured with 2DPA and clinical outcomes.22–27

These studies did not use a standardized protocol, resulting in discrepancies. Now that the software has been validated for the protocol that was used, it can be further investigated in relation with clinical outcomes such as amputation and wound healing. 2DPA could be a useful tool for interventionalists during the procedure to determine whether the result of the treatment is expected to be successful or whether more vessels need to be treated. As with standard digital subtraction angiography, major movements causing motion artefacts are a problem when using 2DPA. Correction of motion artefacts could possibly be integrated in a newer software version by the manufacturer. A differentiation between big and small artery disease would also be an improvement. Unfortunately, because 2DPA is invasive, it cannot be used for follow-up tissue perfusion measurements.

Medical treatment

Overview of medical therapies

An update of available medical adjunctive therapies in addition to revascularization and in no-option CLTI patients was provided in Chapter 8. The use of antiplatelets, antihypertensives, and statins was associated with significantly lower cardiovascular adverse event rates but did not improve limb salvage. This in contrast to calcium channel blockers, iloprost, cilostazol, and hemodilution, which showed significant improvement of limb salvage;

(8)

however, only low-level evidence is available to incorporate these as standard of care. Numerous research studies have been performed on stem cell therapy, but these were low-quality studies. Stem cell therapy was not found to be favorable on long-term limb salvage and survival but could be favorable for wound healing compared with conservative treatment in no-option patients. Growth factor and gene therapy are introduced to upregulate angiogenesis to improve perfusion in ischemic tissues. A beneficial effect on limb and cardiovascular outcomes has not been demonstrated so far.

Due to the stringent criterion of the meta-analysis, by which only patients with CLTI were included, the lack of CLTI-specific studies was reflected. This is rather remarkable, because the prevalence and burden of CLTI are so high. In the cardiac research field on the other hand, numerous high-quality trials have been performed. Cardiac disease and its consequences, such as death from myocardial infarction, usually receives more attention than CLTI, which possibly lowers the urge for investigations for patients with CLTI and with that the subsidies to perform large, expensive trials. The use of nationally well-maintained registries could be a way to improve research in vascular surgery to overcome the problems associated with randomized controlled trials.28,29

Antiplatelet therapy

Because antiplatelet therapy has been shown to reduce cardiovascular evets, it is one of the most important adjunctive therapies in PAD patients. Despite this, the type and combination of antiplatelets with the best outcomes still remains unknown. Due to the low-level of evidence, differences among guidelines are observed. Heterogeneity in prescription patterns is also seen nationally, as studied in Chapter 9. A survey among 139 vascular surgeons from the Netherlands showed the most variety in prescribing patterns after femoropopliteal PTA with DCB, femoropopliteal stenting, and crural PTA. Clopidogrel was the most prescribed drug after femoral PTA with DCBs (66%), but dual-antiplatelet therapy (DAPT) was mostly prescribed after femoral PTA with stenting (56%) and crural PTAs (55% without stent, 73% with stent). The survey did not distinguish between PAD and CLTI patients.

(9)

Interventional radiologists also received the survey, but the response rate was low, because they only advise in medication prescription.

The differences in prescribing patterns is a recurring topic. Previous surveys in other countries reached the same conclusions.30–32 _{As also concluded by}

Chapter 8, no medical therapies are currently available that are preferred over antiplatelets.

Chapter 10, therefore, studied the value of DAPT in PAD, and mainly CLTI patients who had undergone femoropopliteal or BTK endovascular revascularization. The 1-, 3-, and 12-month major adverse limb events (MALE) and major adverse cardiovascular events (MACE) were not significantly different for the overall study population or for the subgroup of patients that received femoropopliteal treatment. Multivariate analysis of the BTK subgroup, however, showed a lower 12-month MALE rate for the patients who received DAPT compared with those who received SAPT. This result supports the preference of DAPT, as shown in Chapter 9. This conclusion should, however be taken with some caution, because the subgroup of BTK patients was small. Nevertheless, this study included the highest proportion of patients with BTK treatment so far. The retrospective study design meant that medication use could not be traced for every patient up to 1 year, which is a limitation of the study.

Future perspectives

The poor prognosis of patients with CLTI makes improvements highly necessary to increase quality of life without the burden of rest pain, immobilization, and nonhealing ulcers. DCB has shown good effects in the treatment of femoropopliteal lesions, but possible negative consequences make the role of paclitaxel in DCBs doubtful. The drug sirolimus was not associated with such negative effects, but drug release and retention in the vessel wall are more difficult than with paclitaxel.33_{However, the development of newer types}

of sirolimus-eluting balloons is still ongoing.34

A randomized controlled trial showed no benefit for DCB versus POBA in BTK arteries.35_{Instead, a significantly higher major amputation rate was found}

(10)

for DCB. DESs seem to be favorable for the treatment of BTK lesions, although most trials included short lesions and only studied short follow-up.36,37

However, drug-eluting bioresorbable stents are making progress as a treatment option for BTK disease. Newer-generation stents have already been developed with better properties (eg, thinner struts) than the first-generation stents.38,39_{Adjusting stent diameter and length to the BTK arteries could}

possibly further improve results. Currently, only a few randomized trials with short follow-up that have studied bioresorbable stents in BTK arteries are available. A randomized, well-powered study is urgently needed. Therefore, the LIFE-BTK multicenter trial, planning to enroll 235 patients, is expected to start to compare the newest bioresorbable stent (ESPRIT BVS, Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA) with standard PTA. Depending on the results, bioresorbable stents will possibly become more accessible, because not all types are commercially available at the moment.

Besides balloon and stent properties, other factors influence the outcomes of endovascular interventions. Standardized protocols are of great importance, such as balloon pressures and inflation duration during pre- and postdilatation, as shown previously in cardiac studies.40,41_{Optimal lesion preparation, stent}

implantation, and postdilatation steps are interesting subjects of future research, especially for anatomically challenging lesions such as bifurcation lesions.42_{The optimal combination of treatment technologies, such as}

atherectomy combined with balloon angioplasty or stenting, should be investigated more in depth, with the costs also taken into account.43

Apart from optimizing procedural techniques, tissue perfusion imaging techniques are expected to become more worthwhile. 2DPA could be further studied using the standardized validated protocol to explore perfusion differences in relation to clinical outcomes. If perfusion differences measured with 2DPA during the procedure could be related to the chance of wound healing or the risk of amputation, this would be a helpful guide for interventionalists. Moreover, 2DPA could be helpful to estimate whether reintervention is expected to be useful and thereby reducing the number of unnecessary reinterventions and health care costs.

(11)

the “Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb- Threatening Ischemia.”43_{The guideline introduces the “PLAN” concept,}

encompassing Patient risk, Limb severity, and ANatomical complexity. These different aspects should be taken into account and used for decision making regarding the individual patient with CLTI.

However, 2DPA is an invasive technique that cannot be used for postintervention follow-up, in which case noninvasive techniques are more suitable. Currently, transcutaneous oxygen pressure is seen as the gold standard but is user dependent, time consuming, and less suitable for telemonitoring.44,45_{Telemonitoring is expected to become more important}

because of the aging population with higher frailty. Newer telemonitoring options, such as hyperspectral imaging and laser speckle contrast imaging, show potential, but evidence is insufficient at the moment.45

Most patients with CLTI should be considered candidates for limb salvage, but sometimes primary amputation or palliation is more appropriate. This should be based on severity of the diseased limb and the Global Limb Anatomic Staging System (GLASS) grade.43_{Shared decision making is crucial in this}

process. Adjunctive therapies are limited for no-option CLTI patients. Most stem cell therapy has focused on bone marrow-derived mononuclear cells and less on bone marrow-derived mesenchymal stem cells. The latter stem cells are suggested to be more effective due to paracrine effects and a reversal of progenitor cell dysfunction.46–48_{The most-reported adverse event with stem}

cell therapy is pain at the aspiration site. Other adverse events are often not very harmful and transient.49_{It could therefore be worthwhile to further}

explore the role of stem cell therapy on pain reduction and wound healing in no-option CLTI patients. A dedicated wound care team and multidisciplinary approach are also highly important in this patient population.50

To finally find an answer to the question which antiplatelet regimen is optimal, a randomized trial with enough power should be performed. High on-treatment platelet reactivity ranges from 26% to 51% for clopidogrel and 11% to 21% for aspirin.51–56_{This should also be taken into account in}

future research on antiplatelets to provide the best individually-based medical treatment next to revascularization.

(12)

1. Saucy F, Probst H, Trunfio R. Vessel Preparation Is Essential to Optimize Endovascular Therapy of Infrainguinal Lesions. Front Cardiovasc Med. Published online Sep 23, 2020.

2. Armstrong EJ, Chen DC, Westin GG, Singh S, McCoach CE, Bang H, et al. Adherence to Guideline-Recommended Therapy Is Associated With Decreased Major Adverse Cardiovascular Events and Major Adverse Limb Events Among Patients With Peripheral Arterial Disease. J Am Hear Assoc. 2014;3:1-11.

3. Katsanos K, Spiliopoulos S, Kitrou P, Krokidis M, Karnabatidis D. Response to Letter by Bonassi on Article, “Risk of Death Following Application of Paclitaxel-Coated Balloons and Stents in the Femoropopliteal Artery of the Leg: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.” J Am Heart Assoc. 2019;10: e012172.

4. Zhou Y, Zhang Z, Lin S, Xiao J, Ai W, Wang J, et al. Comparative Effectiveness of Endovascular Treatment Modalities for De Novo Femoropopliteal Lesions: A Network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Endovasc Ther. 2020;27:42-59.

5. Kuno T, Ueyama H, Mikami T, Takagi H, Numasawa Y Anzai H, et al. Mortality in patients undergoing revascularization with paclitaxel eluting devices for infrainguinal peripheral artery disease: Insights from a network meta-analysis of randomized trials. Catheter Cardiovasc Interv. 2020;96:467-478.

6. Caradu C, Lakhlifi E, Colacchio EC, Midy D, Bérard X, Poirier M, et al. Systematic review and updated meta-analysis of the use of drug-coated balloon angioplasty versus plain old balloon angioplasty for femoropopliteal arterial disease. J Vasc Surg. 2019;70:981-995.

7. Schneider PA, Laird JR, Doros G, Gao Q, Ansel G, Brodmann M, et al. Mortality Not Correlated With Paclitaxel Exposure: An Independent Patient-Level Meta-Analysis of a Drug-Coated Balloon. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2550-2563.

8. Soon SXY, Yap CJQ, Lee SQW, Yap HY, Chong TT, Tang TY. Re: Risk of Death and Amputation with Use of Paclitaxel-Coated Balloons in the Infrapopliteal Arteries for Treatment of Critical Limb Ischemia: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Vasc Interv Radiol. 2020;31:1029-1030.

9. Schneider PA, Varcoe RL. Re: Risk of Death and Amputation with Use of Paclitaxel-Coated Balloons in the Infrapopliteal Arteries for Treatment of Critical Limb Ischemia: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Vasc Interv Radiol. 2020;31:1030-1032. 10. Katsanos K, Spiliopoulos S, Kitrou P, Krokidis M, Paraskevopoulos I, Karnabatidis D. Risk of

Death and Amputation with Use of Paclitaxel-Coated Balloons in the Infrapopliteal Arteries for Treatment of Critical Limb Ischemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Vasc Interv Radiol. 2020;31:202-212.

11. Zeller T, Micari A, Scheinert D, Baumgartner I, Bosiers M, Vermassen FEG, et al. The IN. PACT DEEP Clinical Drug-Coated Balloon Trial: 5-Year Outcomes. JACC Cardiovasc Interv. 2020;13:431-443.

12. Henao S. Current Antiproliferative Considerations: The Eluvia Stent. Vasc Dis Manag. 2019;16. 13. Bisdas T, Beropoulis E, Argyriou A, Torsello G, Stavroulakis K. 1-Year All-Comers Analysis of

(13)

the Eluvia Drug-Eluting Stent for Long Femoropopliteal Lesions After Suboptimal Angioplasty. JACC Cardiovasc Interv. 2018;11:957-966.

14. Cook. Zilver® PTX® Drug-Eluting Peripheral Stent. Load and exposure time for paclitaxel- coated devices in the SFA. Available from https://www.cookmedical.com/data/resources/PI-D52010-EN-F_M3_1571408515822.pdf. Published 2020. Accessed November 22, 2020. 15. Dia AR, Venturine JM, Kalathiya R, Besser S, Estrada R, Friant J, et al. Single arm retrospective

study of bioresorbable vascular scaffolds to treat patients with severe infrapopliteal arterial disease. Catheter Cardiovasc Interv. 2019:1-6.

16. Varcoe RL, Schouten O, Thomas SD, Lennox AF. Experience With the Absorb Everelomius- Eluting Bioresorbable Vascular Scaffold in Arteries Below the Knee: 12-Month Clinical and Imaging Outcomes. JACC Cardiovasc Interv. 2016;9:1721-1728.

17. Bosiers M, Deloose K, Verbist J, Peeters P. First Clinical Application of Absorbable Metal Stents in the Treatment of Critical Limb Ischemia: 12-month results. Vasc Dis Manag. 2005;2. 18. Stabile E, Salemme L, Ferrone M, Arcari A, Cioppa A, Popusoi G, et al. Abluminal biodegradable

polymer-based Biolimus A9-eluting stent for the treatment of infrapopliteal arteries in critical limb ischemia: Long-term follow-up. Int J Cardiol. 2016;202:98-99.

19. Bosiers M, Peeters P, D’Archambeau O, Hendriks J, Pilger E, Düber C, et al. AMS INSIGHT— Absorbable Metal stent implantation for treatment of below-the-knee critical limb ischemia: 6-month analysis. Cardiovasc Interv Radiol. 2009;32:424-435.

20. Giaquinta A, Vincenzo A, Marco de E, VerouX M, Veroux P. Everolimus-Eluting Stent for Patients With Critical Limb Ischemia and Infrapopliteal Arterial Occlusive Disease. Vasc Endovasc Surg. 2017;51:60-66.

21. Varcoe RL, Menting TP, Thomas SD, Lennox AF. Long-term results of a prospective, single-arm evaluation of everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds in infrapopliteal arteries. Catheter Cardiovasc Interv. Published online Oct 10, 2020.

22. Ikeoka K, Watanabe T, Shinoda Y, Minamisaka T, Fukuoka H, Inui H, et al. Below-the-Ankle Arrival Time as a Novel Limb Tissue Perfusion Index: Two-dimensional Perfusion Angiography Evaluation. J Endovasc Ther. 2020;27:198-204.

23. Reekers JA, Koelemay MJW, Marquering HA, Bavel van ET. Functional Imaging of the Foot with Perfusion Angiography in Critical Limb Ischemia. Cardiovasc Interv Radiol. 2016;39:183-189. 24. Pärsson HN, Lundin N, Lindgren H. 2D perfusion-angiography during endovascular intervention

for critical limb threatening ischemia – A feasibility study. JRSM Cardiovasc Dis. 2020;9:1-7. 25. Hinrichs JB, Murray T, Akin M, Lee M, Brehm MU, Wilhelmi M et al. Evaluation of a novel 2D

perfusion angiography technique independent of pump injections for assessment of interventional treatment of peripheral vascular disease. Int J Cardiovasc Imaging. 2017;33:295-301. 26. Jens S, Marquering HA, Koelemay MJW, Reekers J. Perfusion Angiography of the Foot in

Patients with Critical Limb Ischemia: Description of the Technique. Cardiovasc Interv Radiol. 2015;38:201-205.

27. Yoneyama F, Osaka M, Sato F, Sakamoto H, Hiramatsu Y. Efficacy of Two-Dimensional Perfusion Angiography for Evaluations after Infrapopliteal Bypass Surgery for Critical Limb Ischemia. Ann Vasc Dis. 2018;11:248-251.

(14)

28. Naylor AR. Randomized controlled trials: still the backbone of vascular surgery? Gefasschirurgie. 2016;21:25-30.

29. Rectenwald JE, Upchurch Jr GR. Impact of outcomes research on the management of vascular surgery patients. J Vasc Surg. 2007;45:Suppl A:A131-40.

30. Wong KHF, Bosanquet DC, Ambler GK, Qureshi MI, Hinchliffe RJ, Twine CP, et al. The CLEAR (Considering Leading Experts’ Antithrombotic Regimes around peripheral angioplasty) survey: an international perspective on antiplatelet and anticoagulant practice for peripheral arterial endovascular intervention. CVIR Endovasc. 2019;2:1-7.

31. Kim TI , Chen JF, Orion KC. Practice patterns of dual antiplatelet therapy after lower extremity endovascular interventions. Vasc Med. 2019;5:1-8.

32. Allemang MT, Rajani RR, Nelson PR, Hingorani A, Kashyap VS. Prescribing Patterns of Antiplatelet Agents Are Highly Variable After Lower Extremity Endovascular Procedures. Ann Vasc Surg. 2013;27:62-67.

33. Böhme T, Noory E, Beschorner U, Macharzina R, Zeller T. The SELUTION SLRTM drug-eluting balloon system for the treatment of symptomatic femoropopliteal lesions. Future Cardiol. 2020.

34. Virtue sirolimus-eluting balloon set for commercial release as Terumo and Orchestra BioMed enter global strategic partnership. Vascular News. Available from https://vascularnews.com/ virtue-sirolimus-eluting-balloon/. Accessed November 22, 2020.

35. Zeller T, Baumgartner I, Scheinert D, Brodmann M, Bosiers M, Micari A, et al. Drug-eluting balloon versus standard balloon angioplasty for infrapopliteal arterial revascularization in critical limb ischemia: 12-month results from the IN.PACT DEEP randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1568-1576.

36. Almasri J, Adusumalli J, Asi N, Lakis S, Alsawas M, Prokop LJ, et al. A systematic review and meta-analysis of revascularization outcomes of infrainguinal chronic limb-threatening ischemia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;58:S110-S119.

37. Liu X, Zheng G, Wen S. Drug-eluting stents versus control therapy in the infrapopliteal disease: A meta-analysis of eight randomized controlled trials and two cohort studies. Int J Surg. 2017;44:166-175.

38. Regazzoli D, Leone PP, Colombo A, Latib A. New generation bioresorbable scaffold technologies: an update on novel devices and clinical results. J Thorac Dis. 2017;9:S979-S985.

39. Buono A, Ielasi A, Colombo A. Latest generation stents: is it time to revive the bioresorbable scaffold? Minerva Cardioangiol. 2020;68:415-435.

40. Puricel S, Cuculi F, Weissner F, Schmermund A, Jamshidi P, Nyffenegger T, et al. Bioresorbable coronary scaffold thrombosis: multi¬center comprehensive analysis of clinical presentation, mechanisms, and predictors. J Am Coll Cardiol. 2016;67:921-931.

41. Jukema JW, Verschuren JJ, Ahmed TA, Quax PH. Restenosis af¬ter PCI. Part 1: pathophysiology and risk factors. Nat Rev Cardiol. 2011;9:53-62.

42. Varcoe RL, Thomas SD, Rapoza RJ, Kum S. Lessons learned regarding handling and deployment of the Absorb bioresorbable vascular scaffold in infrapopliteal arteries. J Endovasc Ther. 2017;24:337-341.

(15)

43. Conte MS, Bradbury AW, Kohl P, White JV, Dick F, Fitridge R, et al. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-Threatening Ischemia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;58:S1-S109.

44. Chiang N, Jain JK, Sleigh J, Vasudevan T. A systematic review of diagnostic techniques to determine tissue perfusion in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg. 2017;66:1192-1201. 45. Ma KF, Kleiss SF, Schuurmann RCL, Bokkers RPH, Ünlü Ç, Vries de JPPM. A systematic review

of diagnostic techniques to determine tissue perfusion in patients with peripheral arterial disease. Expert Rev Med Devices. 2019;16:697-710.

46. Teraa M, Sprengers RW, Westerweel PE, Gremmels H, Goumans M-JTH, Teerlink T, et al. Bone marrow alterations and lower endothelial progenitor cell numbers in critical limb ischemia patients. PLoS One. 2013;8:e55592.

47. Hatzistergos KE, Quevedo H, Oskouei BN, Hu Q, Feigenbaum GS, Margitich IS, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells stimulate cardiac stem cell proliferation and differentiation. Circ Res. 2010;107:913-922.

48. Gremmels H, Teraa M, Quax PH, Ouden den K, Fledderus JO, Verhaar MC. Neovascularization capacity of mesenchymal stromal cells from critical limb ischemia patients is equivalent to healthy controls. Mol Ther. 2014;22:1960-1970.

49. Peeters Weem SMO, Teraa M, de Borst GJ, et al. Bone Marrow derived Cell Therapy in Critical Limb Ischemia: A Meta-analysis of Randomized Placebo Controlled Trials. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2015;50(6):775-783.

50. Huizing E, Schreve MA, Kortmann W, Bakker JP, Vries de JPPM, Ünlü Ç. The effect of a multidisciplinary outpatient team approach on outcomes in diabetic foot care: a single center study. J Cardiovasc Surg. 2019;60:662-671.

51. Clavijo LC, Al-Asady N, Dhillon A, Matthews RV, Caro J, Tun H, et al. Prevalence of high on-treatment (aspirin and clopidogrel) platelet reactivity in patients with critical limb ischemia. Cardiovasc Revasc Med. 2018;19:516-520.

52. Yeo KK, Armstrong EJ, López JE, Chen DC, Westin GG, Li C-S, et al. Aspirin and clopidogrel high on-treatment platelet reactivity and genetic predictors in peripheral arterial disease. Catheter Cardiovasc Interv. 2018;91:1308-1317.

53. Hernandez-Suarez DF, Núnez-Medina H, Scott SA, Lopez-Candales A, Wiley JM, Garcia MJ, et al. Effect of cilostazol on platelet reactivity among patients with peripheral artery disease on clopidogrel therapy. Drug Metab Pers Ther. 2018;33:49-55.

54. Busch L, Stern M, Dannenberg L, Mourikis P, Gröne M, Özaslan G, et al. Impact of high on-treatment platelet reactivity after angioplasty in patients with peripheral arterial disease. Platelets. 2020:1-7.

55. Karnabatidis D, Spiliopoulos S, Pastromas G, Kitrou P, Christeas N, Katsanos K, et al. Prevalence of nonresponsiveness to aspirin in patients with symptomatic peripheral arterial disease using true point of care testing. Cardiovasc Interv Radiol. 2014;37:631-638.

56. Pastromas G, Spiliopoulos S, Katsanos K, Diamantopoulos A, Kitrou P, Karnabatidis D, et al. Clopidogrel responsiveness in patients undergoing peripheral angioplasty. Cardiovasc Interv Radiol. 2013;36:1493-1499.

(16)

(17)

Behandelingen voor patiënten met perifeer arterieel vaatlijden (PAV), en specifiek de subgroep van patiënten met kritieke ischemie, zijn sterk ontwikkeld door de jaren heen. In het begin werden endovasculaire revascularisaties uitgevoerd met ‘plain-old’ ballonnen (POBA) en bare-metal stents (BMS). Tegenwoordig zijn drug-eluting (medicijn bevattende) technologieën, speciale ballonnen, biologisch resorbeerbare stents, spot stents en tacks beschikbaar om uitkomsten te verbeteren en complicaties, zoals elastische recoil en flow-beperkende dissecties te verminderen.1_Om

ernstig verkalkte vaten optimaal voor te bereiden voor angioplastiek zijn atherectomie instrumenten en intravasculaire lithotripsie ontwikkeld.1

Naast revascularisatie is medicatie van belang om klinische uitkomsten te verbeteren en wordt dit voorgeschreven ter preventie van cardiovasculaire complicaties. Verschillende soorten medicijnen zijn onderzocht, waarvan thrombocytenaggregatieremmende, lipidenverla-gende en glucoseverlagende medicatie standaard voorgeschreven worden.

Ondanks de verbeteringen op endovasculair gebied en de verscheidene beschikbare medicijnen is de optimale behandeling voor patiënten met PAV en kritieke ischemie nog steeds onduidelijk. Het eerste gedeelte van dit proefschrift richt zich daarom op de nieuwste endovasculaire behandelopties, hoofdzakelijk in patiënten met kritieke ischemie. Het tweede gedeelde gaat over de huidige medicamenteuze therapieën, met thrombocytenaggregatieremmers (TARs) als belangrijkste focus. Dit hoofdstuk vat de belangrijkste conclusies van de studies samen en bespreekt nieuwe uitdagingen en mogelijkheden.

Endovasculaire behandeling

Drug-coated ballonnen en drug-eluting stents

Als gevolg van de matige resultaten met POBA en BMS voor de behandeling van femoropopliteaal en infrapopliteaal vaatlijden, is de toevoeging van medicijnen aan ballon angioplastiek (drug-coated ballonnen (DCBs)) en stents (drug-eluting

Nederlandse samenvatting, algemene discussie &

toekomstperspectieven

(18)

stents (DESs)) gedurende het laatste decennium onstaan.2_Cytotoxische

geneesmiddelen, die worden gebruikt voor de behandeling van kanker, zoals paclitaxel, werden vanwege hun antiproliferatieve eigenschappen toegevoegd aan ballonnen en stents om restenose te verminderen. Echter, paclitaxel is momenteel een onderwerp van discussie in de vasculaire wereld als gevolg van een meta-analyse over het gebruik van DCBs in femoropopliteale arteriën, waarin een hogere mortaliteit werd gevonden ten opzichte van POBA.3_Er

wordt verondersteld dat stroomafwaartse afgifte van paclitaxeldeeltjes systemische toxiciteit in het lichaam veroorzaakt. Studies met een langere follow-up hebben tegenstrijdige resultaten laten zien voor het gebruik van DCBs in de femoropopliteale arteriën.4–7

Om DCBs voor infrapopliteaal vaatlijden te onderzoeken, werden een literatuuroverzicht en een meta-analyse van beschikbare studies over dit onderwerp uitgevoerd, zoals gepresenteerd in Hoofdstuk 2. Een belangrijke bevinding uit de studie was dat mortaliteit bij patiënten die met DCB werden behandeld niet hoger was dan bij patiënten met standaard PTA. Echter, een andere meta-analyse over patiënten met infrapopliteale behandeling constateerde wel een hogere 1-jaars mortaliteit voor DCB ten opzichte van standaard PTA, hoewel deze meta-analyse ongepubliceerde gegevens bevatte die nog geen review proces hadden doorlopen.8–10_{Een gerandomiseerde studie}

onder patiënten die een infrapopliteale behandeling ondergingen, toonde geen nadeel aan voor DCB ten opzichte van standaard PTA wat betreft mortaliteit na 5 jaar follow-up.11_{Als gevolg van deze tegenstrijdige resultaten worden DCBs}

momenteel niet geadviseerd als eerste keuze van therapie.

In Hoofdstuk 3 werd een ander type paclitaxel-bevattend hulpmiddel onderzocht: de Eluvia-stent (Boston Scientific, Marlborough, MA, VS). Deze stent bevat een lagere concentratie paclitaxel dan de paclitaxel-gecoate DCBs.12

Bovendien maakt het uit polymeer opgebouwde stentsysteem gelokaliseerde medicijnafgifte mogelijk, waardoor de stroomafwaartse afgifte van paclitaxel-deeltjes tot een minimum wordt beperkt.12_{Een retrospectieve studie werd}

uitgevoerd onder 64 Aziatische patiënten met hoofdzakelijk kritieke ischemie, ernstig verkalkte (52%), lange (gemiddelde lengte, 193 ± 128 mm) laesies in de femoropopopliteale arteriën die behandeld waren met de Eluvia-stent. In deze

(19)

groep was de overleving 85% en hoefde 93% geen amputatie te ondergaan. De hogere mortaliteit die bij de paclitaxel-gecoate DCBs werd gezien, werd niet waargenomen met deze paclitaxel-bevattende stent in een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken.5_{Een andere bijwerking werd echter wel}

waargenomen bij de Eluvia-stent: aneurysmavorming. Het pathofysiologische proces dat aneurysmavorming veroorzaakt na DES implantatie is nog niet bekend. Mogelijke verklaringen zijn onder meer de combinatie van vaatletsel tijdens stentimplantatie en verminderde vaatgenezing als gevolg van paclitaxel, toename van fibrine-afzetting en mediale necrose, overmatige positieve remodellering en bacteriële arteritis.13

Biologisch resorbeerbare scaffolds

De volgende ontwikkeling in de endovasculaire behandeling van patiënten met kritieke ischemie is de biologisch resorbeerbare scaffold. Hoewel deze scaffold in de cardiologie veel is bestudeerd, heeft een literatuuronderzoek naar gebruik in infrapopliteale arteriën slechts vijf studies opgeleverd (Hoofdstuk 5). Een daarvan is een retrospectieve studie van 41 patiënten die werden behandeld met 69 biologisch resorbeerbare scaffolds (Absorb bioresorbable vascular scaffold [BVS], Abbott Vascular, Santa Clara, CA, VS) in Singapore (Hoofdstuk 4). De onderzoekspopulatie bestond uit een hoog percentage patiënten met diabetes (90%), patiënten met kritieke ischemie (95%) en dialyse-afhankelijke patiënten (12%). De laesies hadden een gemiddelde lengte van 22.7 ± 17.2 mm en 24% was ernstig verkalkt. Ondanks de complexe patiëntenpopulatie was de mate van scaffold doorgankelijkheid na 12 maanden 86%, hoefde 93% geen reïnterventie te ondergaan, behield 98% het been en trad wondgenezing bij 80% van de patiënten op.

Naast deze studie omvatte de meta-analyse twee andere studies die de Absorb BVS15,16_{gebruikten en twee studies die andere soorten biologisch}

resorbeerbare scaffolds17,18_{gebruikten (Hoofdstuk 5). Gepoolde analyse van}

de drie onderzoeken waarin patiënten werden onderzocht die met de Absorb BVS werden behandeld, toonde een primaire scaffold doorgankelijkheid van 91% per ledemaat en 92% per scaffold na 12 maanden. 96% van de patiënten onderging geen reïnterventie, 98% onderging geen amputatie, 91% overleefde

(20)

en 89% overleefde zonder amputatie na 12 maanden. Er werd heterogeniteit gevonden tussen de patiëntenpopulaties en laesiekarakteristieken van de onderzoeken, wat een weerspiegeling is van de werkelijkheid en diversiteit binnen de ziekte.

De twee andere geïncludeerde onderzoeken onderzochten de Magic absorbeerbare metalen stent (Biotronik, Berlijn, Duitsland)17 en de Biolimus A9-bevattende stent (BES; BioMatrix Flex, Biosensor International, Newport Beach, CA, VS).18 De resultaten waren echter slechter vergeleken met de Absorb BVS. De absorbeerbare metalen (magnesiumlegering) stent (AMS; Biotronik AG, Bülach, Zwitserland) werd ook onderzocht in een gerandomiseerde studie en toonde teleurstellende resultaten na 6 maanden vergeleken met standaard ballon angioplastiek, wat te wijten zou kunnen zijn aan de afwezigheid van een antiproliferatief medicijn.19

De eerste generatie van de Absorb BVS werd in eerste instantie toegepast in de kransslagaders. De scaffold werd echter van de markt gehaald vanwege het hoge aantal bijwerkingen en scaffoldtrombose. Scaffoldtrombose trad slechts op in 2 van de 168 scaffolds (1%) in de onderzoeken over het gebruik in de infrapopliteale arteriën.

In Hoofdstuk 6 werden de resultaten van het infrapopliteale gebruik van de Absorb BVS na 24 maanden follow-up gepresenteerd. Gegevens van drie centra werden samengevoegd, resulterend in een studiepopulatie van 121 patiënten met 161 laesies die werden behandeld met 189 Absorb BVSs in 126 ledematen. Kritieke ischemie was aanwezig bij 84% van de patiënten. Scaffold doorgankelijkheid was 86.6% na 24 maanden, wat vergelijkbaar is met niet- resorbeerbare DESs, zoals de Xience-Prime Everolimus-Eluting Stent (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, VS) met een percentage van 80.1%.20 96.6% onderging geen reïnterventie, 85.8% overleefde en 1.6% onderging een amputatie. De langste follow-up van de Absorb BVS in infrapopliteale arteriën werd onlangs gepresenteerd, waarbij een 5-jarige scaffold doorgankelijkheid van 72.3% werd gevonden en 90.7% geen reïnterventie hoefde te ondergaan.21

Concluderend, in tegenstelling tot de resultaten in de kransslagaders, lijkt de Absorb BVS een effectieve en veilige optie voor de behandeling van de infrapopliteale arteriën, zelfs bij patiënten met een hoog risico en kritieke

(21)

ischemie. Een belangrijk voordeel van biologisch resorbeerbare scaffolds ten opzichte van niet-resorbeerbare scaffolds is dat reinterventies gemakkelijker zijn uit te voeren zonder de aanwezigheid van een implantaat, wat vooral nuttig zou kunnen zijn in de kleine infrapopliteale arteriën. Ook vormt het geen belemmering voor diagnostische beeldvorming tijdens de follow-up.

Perfusie angiografie

De klinische resultaten van endovasculaire revascularisaties zijn tijdens de interventie nog grotendeels onvoorspelbaar. Verschillende revascularisatie strategieën worden gebruikt om het beste resultaat te behalen, maar het succes van de interventie is vaak gebaseerd op visuele beoordeling van de grote arteriën. Daarom heeft Philips (Philips Healthcare, Best, Nederland) een softwaretool ontwikkeld om perfusieveranderingen tijdens de interventie te meten: tweedimensionale perfusieangiografie (2DPA). In Hoofdstuk 7 werd de betrouwbaarheid van 2DPA bij 20 patiënten met kritieke ischemie onderzocht. De herhaalbaarheid (test-hertest betrouwbaarheid) bleek uitstekend te zijn. Bovendien werden intra- en interobserver variabiliteit getest en deze lieten een uitstekende overeenkomst zien.

De 2DPA-software heeft echter enkele aandachtspunten waarmee rekening gehouden dient te worden. De belangrijkste is standaardisatie. Ten eerste is standaardisatie van verkregen acquisities nodig, bijvoorbeeld door voor alle runs dezelfde hoeveelheid contrast te gebruiken. Ten tweede is nabewerking noodzakelijk, zodat alle runs dezelfde lengte hebben. Eerdere studies onderzochten de correlatie tussen perfusieveranderingen gemeten met 2DPA en klinische resultaten.22–27_{Deze studies maakten geen gebruik van een}

gestandaardiseerd protocol, wat resulteerde in discrepanties. Nu de software gevalideerd is voor het gebruikte protocol, kan het verder onderzocht worden in relatie tot klinische uitkomsten zoals amputatie en wondgenezing. 2DPA kan een nuttig hulpmiddel zijn voor behandelaars tijdens de procedure om te bepalen of het resultaat van de behandeling naar verwachting succesvol zal zijn of dat er meer bloedvaten moeten worden behandeld. Net als bij standaard digitale subtractie-angiografie vormen grote bewegingen die bewegingsartefacten veroorzaken een probleem bij het gebruik van 2DPA.

(22)

Correctie van bewegingsartefacten zou mogelijk door de fabrikant in een nieuwere softwareversie kunnen worden geïntegreerd. Tevens zou een differentiatie tussen grote en kleine vaten een verbetering zijn. Omdat 2DPA invasief is, kan het helaas niet worden gebruikt als follow-up middel om weefselperfusiemetingen te verrichten.

Medicamenteuze behandeling

Overzicht van medicamenteuze therapieën

In Hoofdstuk 8 werd een update gegeven van beschikbare medicamenteuze aanvullende therapieën naast revascularisatie en voor patiënten met kritieke ischemie die niet in aanmerking komen voor revascularisatie (‘no-option patiënten’). Het gebruik van TARs, antihypertensiva en statines was geassocieerd met significant lagere cardiovasculaire bijwerkingen, maar verbeterde het herstel van het aangedane ledemaat niet. Dit in tegenstelling tot calciumantagonisten, iloprost, cilostazol en hemodilutie, die een significante daling van het aantal amputaties lieten zien; er is echter slechts weinig bewijs beschikbaar om deze therapieën als standaardzorg op te nemen. Er zijn veel publicaties over stamceltherapie, maar dit waren onderzoeken van lage kwaliteit. Stamceltherapie bleek op de lange termijn niet bevorderlijk te zijn in het voorkomen van amputatie en mortaliteit, maar zou gunstig kunnen zijn voor wondgenezing in vergelijking met conservatieve behandeling bij no-option patiënten. Groeifactor en gentherapie zijn geïntroduceerd om angiogenese te verhogen en zo perfusie in ischemische weefsels te verbeteren. Een gunstig effect op ledematen en cardiovasculaire uitkomsten is tot nu toe niet aangetoond.

Vanwege het strikte criterium van de meta-analyse, waarbij alleen patiënten met kritieke ischemie werden geïncludeerd, werd het gebrek aan studies specifiek gericht op patiënten met kritieke ischemie benadrukt. Het ontbreken hiervan is nogal opmerkelijk, omdat de prevalentie en belasting van kritieke ischemie zo hoog zijn. Op cardiologisch gebied zijn daarentegen tal van hoogwaardige onderzoeken uitgevoerd. Cardiale aandoeningen en de gevolgen daarvan, zoals overlijden door een myocardinfarct, krijgen doorgaans meer aandacht dan kritieke ischemie. Dit maakt mogelijk de drang om onderzoek

(23)

te doen naar patiënten met kritieke ischemie lager, en daarmee tevens de subsidies om grote, dure onderzoeken uit te voeren. Het gebruik van landelijk goed onderhouden registers zou een manier kunnen zijn om onderzoek naar vaatchirurgische patiënten te verbeteren om de problemen van gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken te overwinnen.28,29

Thrombocytenaggregatieremmende medicatie

Thrombocytenaggregatieremmende therapie is een van de belangrijkste aanvullende therapieën bij patiënten met PAV, omdat het cardiovasculaire bijwerkingen vermindert. Desondanks zijn het type en de combinatie van TARs die de beste resultaten opleveren nog steeds onbekend. Vanwege de lage kwaliteit van bewijs, worden verschillen tussen richtlijnen waargenomen. Ook nationaal worden verschillen gezien in het voorschrijven van TARs, zoals onderzocht werd in Hoofdstuk 9. Een onderzoek onder 139 vaatchirurgen uit Nederland toonde de meeste variatie in voorschrijfpatronen na femoropopliteale behandelingen met DCB, femoropopliteale stenting en infrapopliteale dotterbehandelingen. Clopidogrel werd het meest voorgeschreven na femorale dotterbehandelingen met DCBs (66%), maar dubbele TAR werd het meest voorgeschreven na femorale dotterbehandelingen met stentplaatsing (56%) en infrapopliteale dotterbehandelingen (55% zonder stent, 73% met stent). De enquête maakte geen onderscheid tussen patiënten met PAV en kritieke ischemie. Interventieradiologen ontvingen de enquête ook, maar de respons was laag, omdat ze alleen adviseren bij het voorschrijven van medicijnen.

Het verschil in voorschrijfpatronen is een terugkerend onderwerp. Eerdere onderzoeken in andere landen leverden dezelfde conclusies op.30–32

Zoals ook wordt geconcludeerd in Hoofdstuk 8, zijn er momenteel geen medicamenteuze therapieën beschikbaar die de voorkeur hebben boven TARs.

Daarom werd de waarde van dubbele TAR bij patiënten met PAV, en hoofdzakelijk kritieke ischemie, die femoropopliteale of infrapopliteale endovasculaire revascularisatie hadden ondergaan in Hoofdstuk 10 onderzocht. De 1-, 3- en 12-maanden major adverse limb events (MALE, bijwerkingen met betrekking tot het aangedane ledemaat) en major adverse

(24)

cardiovascular events (MACE, cardiovasculaire bijwerkingen) waren niet significant verschillend voor de totale studiepopulatie en voor de subgroep van patiënten die een femoropopliteale behandeling hadden ondergaan. Multivariate analyse van de subgroep van infrapopliteaal behandelde patiënten toonde echter minder MALE na 12 maanden voor patiënten die dubbele TAR kregen ten opzichte van degenen die enkele TAR kregen. Dit resultaat ondersteunt de voorkeur voor het voorschrijven van dubbele TAR, zoals getoond in Hoofdstuk 9. Deze conclusie moet echter met enige voorzichtigheid worden getrokken, omdat de subgroep van infrapopliteaal behandelde patiënten klein was. Desalniettemin omvatte deze studie tot nu toe het hoogste aantal patiënten met infrapopliteale behandeling. Door de retrospectieve onderzoeksopzet kon het medicatiegebruik niet voor elke patiënt tot 1 jaar worden teruggehaald, wat een limitatie is van het onderzoek.

Toekomstperspectieven

De slechte prognose van patiënten met kritieke ischemie maakt verbeteringen in behandeling hoogstnoodzakelijk om de kwaliteit van leven te verbeteren zonder rustpijn, immobilisatie en niet-genezende ulcera. DCBs hebben goede effecten laten zien voor de behandeling van femoropopliteale laesies, maar mogelijke negatieve gevolgen maken de rol van paclitaxel bij DCBs twijfelachtig. Het medicijn sirolimus is niet geassocieerd met dergelijke negatieve effecten, maar het vrijlaten en vasthouden van sirolimus in de vaatwand is moeilijker dan bij paclitaxel.33_{De ontwikkeling van nieuwere typen sirolimus-bevattende}

ballonnen is echter nog steeds in volle gang.34

Een gerandomiseerde studie toonde geen voordeel voor DCB versus POBA in infrapopliteale arteriën.35_{In plaats daarvan werd een significant hoger}

aantal amputaties gevonden voor DCB. DESs lijken gunstig te zijn voor de behandeling van infrapopliteale laesies, hoewel de meeste onderzoeken korte laesies omvatten en alleen korte follow-up resultaten onderzochten.36,37

Biologisch resorbeerbare DESs boeken echter vooruitgang als behandelingsoptie voor infrapopliteaal vaatlijden. Er zijn reeds nieuwere stents ontwikkeld met betere eigenschappen (bijv. dunnere struts) dan de eerste

(25)

generatie stents.38,39_{Het aanpassen van de stentdiameter en -lengte aan de}

infrapopliteale arteriën zou mogelijk de resultaten verder kunnen verbeteren. Momenteel zijn er slechts enkele gerandomiseerde onderzoeken met korte follow-up beschikbaar die biologisch resorbeerbare stents in infrapopliteale arteriën hebben onderzocht. Een gerandomiseerde studie met een grote studiepopulatie is dringend nodig. Daarom zal de LIFE-BTK-multicenter-studie, waarbij 235 patiënten zullen worden geïncludeerd, de nieuwste biologisch resorbeerbare stent (ESPRIT BVS, Abbott Vascular, Santa Clara, CA, VS) gaan vergelijken met standaard dotterbehandeling. Afhankelijk van de resultaten zullen biologisch resorbeerbare stents mogelijk toegankelijker worden, want niet alle typen zijn momenteel commercieel verkrijgbaar.

Naast de eigenschappen van de ballon en de stent, beïnvloeden andere factoren de resultaten van endovasculaire interventies. Gestandaardiseerde protocollen zijn van groot belang, waaronder druk en opblaasduur van de ballon tijdens pre- en postdilatatie, zoals eerder aangetoond in hartonderzoeken.40,41

Optimale voorbereiding van de te behandelen laesie, stentimplantatie en postdilatatie stappen zijn interessante onderwerpen van toekomstig onderzoek, met name voor anatomisch uitdagende laesies zoals bifurcatie laesies.42_{De optimale combinatie van behandelingstechnieken, zoals}

atherectomie gecombineerd met ballonangioplastiek of stenting, dient nader onderzocht te worden, waarbij ook de kosten in aanmerking moeten worden genomen.43

Naast het optimaliseren van procedurele technieken, worden er ontwikkelingen omtrent beeldvormingstechnieken voor weefselperfusie verwacht. 2DPA zou verder kunnen worden onderzocht met behulp van het gestandaardiseerde gevalideerde protocol om perfusieverschillen in relatie tot klinische resultaten te onderzoeken. Als perfusieverschillen, gemeten met 2DPA, tijdens de procedure verband zouden kunnen houden met de kans op wondgenezing of het risico op amputatie, zou dit een nuttig hulpmiddel zijn voor behandelaars. Bovendien zou 2DPA behulpzaam kunnen zijn om in te schatten of een reinterventie naar verwachting zinvol zal zijn of niet, om zo het aantal onnodige reinterventies en de kosten voor gezondheidszorg terug te dringen.

(26)

Dit is in lijn met de nieuwste behandelingsaanpak zoals beschreven in de “Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-Threatening Ischemia.”43_{De richtlijn introduceert het “PLAN” concept, dat risico voor de}

patiënt (P), ernst van het ledemaat (L) en anatomische complexiteit (AN) omvat. Met deze verschillende aspecten moet rekening worden gehouden en deze dienen te worden gebruikt bij de besluitvorming over de individuele patiënt met kritieke ischemie.

Echter, 2DPA is een invasieve techniek die niet kan worden gebruikt voor follow-up na de interventie. In dat geval zijn niet-invasieve technieken geschikter. Momenteel wordt transcutane zuurstofdrukmeting gezien als de gouden standaard, maar deze is gebruikersafhankelijk, tijdrovend en minder geschikt voor telemonitoring.44,45_{De verwachting is dat telemonitoring, vanwege de}

vergrijzende bevolking met een hogere kwetsbaarheid, een steeds grotere rol zal gaan spelen. Nieuwere opties voor telemonitoring, zoals hyperspectrale en laser speckle contrast beeldvorming hebben potentie, maar het bewijs is op dit moment onvoldoende.45

Voor de meeste patiënten met kritieke ischemie moet het uitgangspunt van behandeling behoud van het been zijn. Echter, soms is primaire amputatie of palliatie geschikter. Dit dient te zijn gebaseerd op de ernst van het aangedane ledemaat en de Global Limb Anatomic Staging System (GLASS) classificatie.43

Besluitvorming in samenspraak met patiënt en diens familie is cruciaal in dit proces. Aanvullende therapieën zijn beperkt voor no-option patiënten. Tot op heden werd de meeste stamceltherapie gericht op mononucleaire cellen uit beenmerg en minder op mesenchymale stamcellen uit beenmerg. Deze laatst genoemde stamcellen zijn mogelijk effectiever vanwege paracriene effecten en het verbeteren van de functie van voorlopercellen.46–48_{De meest}

voorkomende bijwerking van stamceltherapie is pijn op de aspiratieplaats. Andere bijwerkingen zijn vaak niet erg schadelijk en van voorbijgaande aard.49_{Het zou daarom de moeite waard kunnen zijn om de rol van}

stamceltherapie bij no-option patiënten op vermindering van pijn en verbetering van wondgenezing nader te onderzoeken. Een toegewijd wondzorgteam en een multidisciplinaire benadering zijn ook van groot belang in deze patiëntenpopulatie.50

(27)

Om eindelijk een antwoord te krijgen op de vraag welke thrombocytenaggregatieremmende therapie optimaal is, zal een gerandomiseerde studie met een adequate studiepopulatiegrootte verricht moeten worden. Hoge thrombocytenreactiviteit ondanks behandeling met TAR (high on-treatment platelet reactivity) varieert tussen 26% en 51% voor clopidogrel en tussen 11% en 21% voor aspirine.51–56_{Hiermee dient rekening}

gehouden te worden in toekomstig onderzoek naar TARs om zo de beste individueel gerichte medicamenteuze behandeling te kunnen garanderen naast revascularisatie.

(28)