University of Groningen
Paediatric cardiomyopathies
Herkert, Johanna Cornelia
DOI:
10.33612/diss.97534698
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Herkert, J. C. (2019). Paediatric cardiomyopathies: an evolving landscape of genetic aetiology and
diagnostic applications. Rijksuniversiteit Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.97534698
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Nederlandse samenvatting
List of abbreviations
List of authors and affiliations
Curriculum vitae
List of publications
Dankwoord
Appendix
Appendix
Samenvatting
Nederlandse samenvatting
349
S
Samenvatting
Sinds het begin van de jaren ‘90 van de vorige eeuw is het bekend dat varianten in genen een rol spelen bij het ontstaan van cardiomyopathie, een ziekte van de hartspier. Hypertrofische cardiomyopathie (HCM), gekenmerkt door onverklaarde hypertrofie en een afwijkende relaxatie van de hartspier, en gedilateerde cardiomyopathie (DCM), gekenmerkt door een vergroot linker kamervolume in combinatie met een verminderde contractiliteit, werden in eerste instantie primair beschouwd als ziekten van sarcomeer-eiwitten. Echter, recente ontwikkelingen in sequencing en genoombrede detectie van chromosoomveranderingen (copy number variatie (CNV) detectie) hebben ons begrip van de genetische etiologie van cardiomyopathieën wezenlijk veranderd. De kans op het vinden van een erfelijke aanleg, in een groot aantal genen, is hiermee ook sterk toegenomen. De genetische etiologie van cardiomyopathieën die op de kinderleeftijd ontstaan, is nog heterogener dan bij volwassen. Bij kinderen zijn er naast de cardiomyopathie ook vaak andere, extra-cardiale verschijnselen, zoals bij syndromen en bij neuromusculaire aandoeningen. Juist in deze patiëntencategorie heeft next-generation sequencing (NGS) bijgedragen aan een grote toename in de identificatie van varianten in genen die betrokken zijn bij het ontstaan van hartspierziekten.
In dit proefschrift wordt aandacht besteed aan de opbrengst van genetische diagnostiek, de optimale strategie van genetische diagnostiek en de identificatie van varianten in zeldzame en nieuwe genen bij kinderen met (onder meer) een hartspierziekte, in het bijzonder bij kinderen met HCM of DCM.
In hoofdstuk 1 wordt een algemene inleiding gegeven en worden de verschillen tussen de definities en classificaties van cardiomyopathieën tussen de ’American Heart Association’ (AHA) en de ‘European Society of Cardiology’ (ESC) beschreven. In de klinische praktijk zijn deze verschillen soms verwarrend en controversieel. In dit hoofdstuk wordt tevens een introductie gegeven over de huidige kennis van de incidentie, presentatie, oorzaken, prognose en behandelingen van HCM en DCM op de kinderleeftijd.
Pathogene varianten (mutaties) in myosin-binding protein C (MYBPC3) worden bij ongeveer 15% van alle HCM patiënten aangetoond1 en betreffen ongeveer 40-50% van alle HCM
mutaties.2-4 Daarmee is dit gen het vaakst betrokken bij HCM op de volwassen leeftijd. Het is
daarom niet verassend, dat biallelische varianten (dat wil zeggen een mutatie in beide kopieën van het MYBPC3 gen), zowel homozygoot als compound heterozygoot, ook voorkomen. Patiënten met biallelische varianten zijn meestal al op jonge leeftijd zeer ernstig aangedaan. In
hoofdstuk 3 worden vier patiënten met ernstige neonatale HCM en biallelische truncerende
varianten in MYBPC3 beschreven. Deze mutaties resulteerden in hartfalen en overlijden voor de 13de levensweek. Alle vier kinderen hadden septale defecten. Bij drie van hen werden ook
350 Appendix
kenmerken van linker ventrikel noncompactie (LVNC) vastgesteld. Hierbij heeft de hartspier een losmazige structuur (noncompactie) met grove spiervezelbundels (trabekels) waartussen holtes kunnen ontstaan. Om het cardiale fenotype en de prognose van kinderen met biallelische
MYBPC3 varianten beter in kaart te brengen, hebben we een literatuurstudie gedaan. Daarbij
vonden we 51 patiënten met homozygote of compound heterozygote varianten: 21 patiënten met biallelische truncerende varianten (inclusief onze vier patiënten), 13 patiënten met één missense variant en één truncerende variant en 17 patiënten met biallelische missense varianten. Onze analyse van de literatuur suggereert een ernstiger fenotype bij patiënten met twee nul-allelen resulterend in afwezigheid van een functioneel eiwit. Deze patiënten presenteerden zich met neonatale HCM en 71% overleed binnen het eerste levensjaar. In 62% (13/21) werden ook septale defecten of een open blijvende ductus arteriosus gezien.
Hoofdstuk 2 beschrijft de inzichten in de genetica en de klinische toepassing van genetische
diagnostiek bij familiare DCM ten tijde van 2013. Veel van de genoemde genen zijn inmiddels opgenomen in de meeste diagnostische NGS panels voor cardiomyopathie met begin/eerste symptomen op volwassen leeftijd. Veertig van de 51 beschreven genen zijn toegevoegd aan een ‘core list’ die is samengesteld door de ‘Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek’, de beroepsvereniging van klinisch genetische laboratoriumspecialisten in Nederland.5 Ten
minste 26 van deze genen zijn ook betrokken bij DCM op de kinderleeftijd. Het taffazine (TAZ) gen (Barth syndroom) en het SDHA gen (mitochondriële ademhalingsketen complex II deficiëntie) zijn uitsluitend betrokken bij DCM op de kinderleeftijd.
Bij DCM die zich op volwassen leeftijd manifesteert, worden de meeste pathogene varianten in TTN, LMNA, MYH7 en TNNT2 gevonden.6 Slechts een beperkt aantal studies rapporteert
de opbrengst van genetische diagnostiek en de betrokken genen bij kinderen. In hoofdstuk 4 laten we zien dat bij ongeveer 50% van de kinderen met DCM met én zonder extra-cardiale verschijnselen, een genetische oorzaak kan worden aangetoond. Retrospectief toont onze data dat whole exome sequencing (WES) met een stapsgewijze analyse van (i) bekende cardiomyopathie genen, (ii) copy number variaties (CNVs), (iii) alle genen die zijn toegekend aan de ‘Human Phenotype Ontology’ (HPO)-term ‘cardiomyopathie’ en (iv) afhankelijk van het fenotype, genen die zijn toegekend aan andere HPO termen, een gerechtvaardigde strategie voor genetische diagnostiek bij DCM op de kinderleeftijd is. Door op deze wijze de data te filteren, is de opbrengst zo hoog mogelijk, terwijl het aantal varianten met onduidelijke betekenis (VUS) en het aantal toevalsbevindingen zo laag mogelijk blijft. In overeenstemming met eerder en later gepubliceerde studies vonden we een relatief hoog percentage de novo varianten in ons DCM cohort (4/15, 26%). Het vinden van (mogelijk) pathogene varianten in genen waarover nog geen of slechts weinig kennis bestaat, blijft echter een uitdaging. In hoofdstuk 5 presenteren we GADO (GeneNetwork Assisted Diagnostic Optimization), een methode voor prioritering van (varianten in) genen. GADO maakt gebruik van kennis over co-regulatie van
Nederlandse samenvatting
351
S
genen, gebaseerd op een openbare dataset van 31,499 RNA-seq samples. Hiermee kan een (set van) HPO term(en), die het fenotype van de patiënt beschrijft, gelinkt worden aan de bij de patiënt gevonden genetische varianten. Deze tool kan gebruikt worden zonder enige (voor) kennis over gen-functie(s). De toepassing van deze tool bij patiënten met een hartspierziekte resulteerde in de identificatie van verschillende kandidaat genen die mogelijk een rol spelen in de pathofysiologie van cardiomyopathie. Daarnaast illustreert dit hoofdstuk ook dat de ’cross-talk’ tussen medisch specialisten die in de directe patiëntenzorg werken, labspecialisten en bioinformatici van groot belang is om bij een zo groot mogelijk aantal patiënten een genetische diagnose te kunnen stellen.
Hoofdstuk 6 beschrijft een voorbeeld waarbij WES leidde tot een diagnose bij een kind met
congenitale myopathie, waarin traditionele diagnostiek faalde. Bij deze, inmiddels overleden, patiënt kwam de oorzaak destijds niet aan het licht doordat de centraal gelegen kernen niet duidelijk aanwezig waren in het spierbiopt en de mogelijkheden qua genetische analyse beperkt waren. Bovendien illustreert deze casus dat het gebruik van HPO termen succesvol kan worden toegepast voor de filtering van WES data. Hoofdstuk 7 laat zien dat nieuwe ziektegenen gevonden kunnen worden door het combineren van twee technieken, WES en homozygotie mapping. Deze laatste techniek kan worden gebruikt als beide ouders een gezamenlijke voorouder hebben (zij zijn dan bloedverwant of consanguïn). In twee consanguïne families vonden we een homozygote truncerende mutatie in het alpha-kinase3 (ALPK3) gen. Dit gen codeert voor een nucleaire kinase dat essentieel is voor de vroege differentiatie van de hartspiercel en was tot nu niet geassocieerd met ziekte in de mens. Een derde familie werd geïdentificeerd door het screenen van dit gen in een cohort kinderen met cardiomyopathie. Patiënten met biallelische mutaties in het ALPK3 gen presenteren zich met een ernstige cardiomyopathie, waarbij er soms sprake is van biventriculaire dysfunctie. We toonden aan dat er in deze patiënten remodelling van de intercalaire schijven optreedt, identiek aan eerdere observaties in een Alpk3 knock-out muis. In onze vervolgstudie, hoofdstuk 8, rapporteren we nieuwe pathogene ALPK3 varianten en nieuwe fenotypische kenmerken van patiënten met biallelische ALPK3 varianten. De meest opvallende bevinding is de overgang van een verwijde hartspier bij pasgeborenen naar een verdikte hartspier op latere leeftijd. Dit ziektebeloop kwam in bijna de helft van de patiënten voor en is niet eerder beschreven. We beschrijven verder dat het fenotype uitgebreider is dan voorheen werd gedacht. Kleine lengte, scoliose (zijwaartse verkromming van de rug), contracturen, een verhemeltespleet of velopharyngeale insufficiëntie en faciale dysmorfieën kunnen ook voorkomen. Biallelische missense varianten leiden tot een vergelijkbaar fenotype als biallelische loss-of function (LoF) mutaties. Omdat bleek dat enkele heterozygote (dat wil zeggen met een mutatie in één van beide
ALPK3 genen) familieleden van deze patiënten, HCM ontwikkelden op latere leeftijd, hebben we
de prevalentie van ALPK3 varianten in twee onafhankelijke cohorten (een cohort uit Nederland en een cohort uit de VS) van volwassenen met cardiomyopathie onderzocht. Het aantal LoF varianten was significant hoger in deze twee cohorten ten opzichte van de controlepopulatie in
352 Appendix
gnomAD (p=1.6x10-5 en p=2.2x10-13, respectievelijk). In hoofdstuk 9 bespreken we een nieuwe
erfelijke vorm van ernstige, progressieve neonatale DCM als gevolg van een variant in beide kopieën van het SOD2 gen. Superoxide dismutase 2 (SOD2) is een mitochondrieel matrixeiwit dat vrije zuurstofradicalen onschadelijk maakt via omzetting van superoxide anionen (O2–•)
in waterstofperoxide (H2O2). Deze zuurstofradicalen worden gevormd als bijproduct van het normale energiemetabolisme van de cel via het elektronen transport in de mitochondria. De gevonden SOD2 variant verminderde de katalytische activiteit van het SOD2 eiwit en gaf aanleiding tot sterk verhoogde zuurstofradicaal productie met ernstige schade aan de hartspier tot gevolg. Lentivirale transfectie met het wild-type allel herstelde de activiteit van superoxide dismutase volledig. Samen met het feit dat Sod2 knock-out muizen ook een cardiomyopathie ontwikkelen, bewijst onze studie dat het SOD2 gen een rol kan spelen bij het ontstaan van een hartspierziekte en werpt het nieuw licht op de verschillende pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan hartspierziekten op de kinderleeftijd.
Nederlandse samenvatting
353
S
Referenties
1. Alfares AA, Kelly MA, McDermott G, et al. Results of clinical genetic testing of 2,912 probands with hypertrophic cardiomyopathy: expanded panels offer limited additional sensitivity. Genet Med 2015;17:880-888.
2. Behrens-Gawlik V, Mearini G, Gedicke-Hornung C, Richard P, Carrier L. MYBPC3 in hypertrophic cardiomyopathy: from mutation identification to RNA-based correction. Pflugers Arch 2014;466:215-223.
3. Schlossarek S, Mearini G, Carrier L. Cardiac myosin-binding protein C in hypertrophic cardiomyopathy: mechanisms and therapeutic opportunities. J Mol Cell Cardiol 2011;50:613-620.
4. Marian AJ, Braunwald E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy. Circ Res 2017;121:749-770.
5. Weiss MM, Van der Zwaag B, Jongbloed JD, et al. Best practice guidelines for the use of next-generation sequencing applications in genome diagnostics: a national collaborative study of Dutch genome diagnostic laboratories. Hum Mutat 2013;34:1313-1321.
6. Pugh TJ, Kelly MA, Gowrisankar S, et al. The landscape of genetic variation in dilated cardiomyopathy as surveyed by clinical DNA sequencing. Genet Med 2014;16:601-608.
Appendix
List of abbreviations
List of abbreviations
357
A
List of abbreviations
ACM arrhythmogenic cardiomyopathy ACMG American College of Medical Genetics AD autosomal dominant
AHA American Heart Association ALPK3 alpha-kinase 3
AR autosomal recessive
ARVC arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy ASD atrial septal defect
DCM dilated cardiomyopathy
CADD combined annotation dependent depletion CM cardiomyopathy
CNM centronuclear myopathy CNV copy number variant CP cleft palate
CPVT catecholaminergic ventricular polymorphic tachycardia ESC European Society of Cardiology
FS fractional shortening
GADO GeneNetwork Assisted Diagnostic Optimization GSD glycogen storage disease
HCM hypertrophic cardiomyopathy HGMD Human Gene Mutation Database HPO human phenotype ontology IEM inborn errors of metabolism
ICD implantable cardioverter-defibrillator IF incidental finding
IVS interventricular septum
LC−MS−SRM Liquid Chromatography-Mass Spectrometry-Selected Reaction Monitoring LVEDD left ventricular end-diastolic dimension
LoF loss-of-function
LOVD Leiden Open Variation Database LQTS long QT syndrome
LVNC left ventricular noncompaction LVH left ventricular hypertrophy LVEF left ventricular ejection fraction MAF minor allele frequency
MFS malformation syndrome Mn manganese
358 Appendix
MR mental retardation
MRI magnetic resonance imaging mtDNA mitochondrial DNA
NCCM noncompaction cardiomyopathy NGS next-generation sequencing NMD neuromuscular disease LVPW left ventricular posterior wall MAF minor allele frequency
nsVT non-sustained ventricular tachycardia OFO open foramen ovale
OMIM Online Mendelian Inheritance in Man PDA patent ductus arteriosus
RCM restrictive cardiomyopathy ROS reactive oxygen species SCD sudden cardiac death
SNP single-nucleotide polymorphism SOD2 superoxide dismutase 2
SPEG striated preferentially expressed gene SQTS short QT sydrome
VSD ventricular septal defect VUS variant of unknown significance WES whole exome sequencing WGS whole genome sequencing
Appendix
List of authors and affiliations
List of authors and affiliations
363
A
List of authors and affiliations
Kristin M. Abbott, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Rowida Almomani, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands; Department of Medical Laboratory Sciences, Faculty of Applied Medical Sciences, Jordan University of Science and Technology, Irbid, Jordan
Peter C. van den Akker, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Radhika Agarwal, Department of Genetics, Harvard Medical School Boston, MA, USA
Anu Aggarwal, Department of Cardiology, The Royal Children’s Hospital, Victoria, Australia
Pankaj B. Agrawal, Division of Newborn Medicine, Division of Genetics and Genomics, and The Manton Center for Orphan Disease Research, Boston Children’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA
David J. Amor, Bruce Lefroy Centre for Genetic Health Research, Murdoch Children’s Research Institute, Victoria, Australia; Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, The University of Melbourne, Victoria, Australia; Victorian Clinical Genetics Services, Murdoch Children’s Research Institute, Victoria, Australia
Angeliki Asimaki, Department of Pathology, Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA
Daniela Q.C.M. Barge-Schaapveld, Department of Clinical Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands
Marloes Benjamins, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Maarten P. van den Berg, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Cardiology, Groningen, the Netherlands
Aida M. Bertoli-Avella, Department of Clinical Genetics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; Centogene AG, Rostock, Germany
364 Appendix
Yolande van Bever, Department of Clinical Genetics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands
Diana Bharucha-Goebel, Neuromuscular and Neurogenetic Disorders of Childhood, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; Division of Neurology, Children’s National Health System, Washington, DC, USA
Erwin Birnie, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Jelkje J. Boer-Bergsma, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Carsten G. Bönnemann, Neuromuscular and Neurogenetic Disorders of Childhood, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
Ludolf G. Boven, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Elizabeth Braunlin, Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA
Erwin Brosens, Department of Clinical Genetics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Natasha J. Brown, Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, The University of Melbourne, Victoria, Australia; Victorian Clinical Genetics Services, Murdoch Children’s Research Institute, Victoria, Australia
Harm Brugge, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Marian L.C. Bulthuis, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Pathology and Medical Biology, Groningen, the Netherlands
Michael A. Burke, Department of Medicine, Division of Cardiology, Emory University, Atlanta, GA, USA
List of authors and affiliations
365
A
Ahmet Okay Ḉağlayan, Department of Medical Genetics, School of Medicine, Istanbul Bilim University, Istanbul, Turkey; Department of Neurosurgery, Neurobiology and Genetics, Yale School of Medicine, New Haven, CT, USA
Katherine R. Chao, Center for Mendelian Genomics at the Broad Institute of MIT and Harvard, Boston, MA, USA
James Collins, Mercy Clinic Pediatric Neurology, Springfield, MO, USA
Irenaeus F.M. de Coo, Department of Neurology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Michiel Dalinghaus, Department of Paediatric Cardiology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Sipko van Dam, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Patrick Deelen, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands; University of Groningen, University Medical Center Groningen, Genomics Coordination Center, Groningen, the Netherlands
Alissa M. D’Gama, Division of Newborn Medicine, Division of Genetics and Genomics, and The Manton Center for Orphan Disease Research, Boston Children’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Cleo C. van Diemen, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Sandra Donkervoort, Neuromuscular and Neurogenetic Disorders of Childhood, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
Dennis Dooijes, University Medical Center Utrecht, Department of Medical Genetics, Utrecht, the Netherlands
Francisco Fernández-Avilés, Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Maranón, and CIBERCV, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, Spain
366 Appendix
A. Reghan Foley, Neuromuscular and Neurogenetic Disorders of Childhood, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
Pytrik Folkertsma, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Lude Franke, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Ingrid M.E. Frohn-Mulder, Department of Paediatric Cardiology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Erica H. Gerkes, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Tessa Gillett, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Alireza Haghighi, Department of Genetics, Harvard Medical School Boston, MA, USA; Department of Medicine (Genetics), Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA
Yvonne M. Hoedemaekers, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Robert M.W. Hofstra, Department of Clinical Genetics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Edgar T. Hoorntje, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands; Netherlands Heart Institute, Utrecht, the Netherlands
Wilfred F.J. van IJcken, Center for Biomics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Paul A. James, Department of Genetic Medicine, Royal Melbourne Hospital, Victoria, Australia
Sabrina Z. Jan, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
List of authors and affiliations
367
A
Jan D.H. Jongbloed, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Roan Kanninga, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands; University of Groningen, University Medical Center Groningen, Genomics Coordination Center, Groningen, the Netherlands
Juha M. Karjalainen, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Wilhelmina S. Kerstjens-Frederikse, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Ronald R. de Krijger, Department of Pathology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Ingrid M.B.H. van de Laar, Department of Clinical Genetics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Neal K. Lakdawala, Department of Medicine (Genetics), Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA
Irene M. van Langen, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Paul J. Lockhart, Bruce Lefroy Centre for Genetic Health Research, Murdoch Children’s Research Institute, Victoria, Australia; Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, The University of Melbourne, Victoria, Australia
Ivan Macciocca, Victorian Clinical Genetics Services, Murdoch Children’s Research Institute, Victoria, Australia
Gideon J. du Marchie Sarvaas, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Division of Paediatric Cardiology, Beatrix Children’s Hospital, Groningen, the Netherlands
Martine T. Meems-Veldhuis, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
368 Appendix
Michelle Michels, Department of Cardiology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Jens Mogensen, University of Southern Denmark, Department of Cardiology, Odense, Denmark
Klary E. Niezen-Koning, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Laboratory of Metabolic Diseases, Department of Laboratory Medicine, Groningen, the Netherlands
Peter G.J. Nikkels, Department of Pathology, University Medical Center Utrecht, the Netherlands
Dean G. Phelan, Bruce Lefroy Centre for Genetic Health Research, Murdoch Children’s Research Institute, Victoria, Australia; Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, The University of Melbourne, Victoria, Australia
Frederik A. du Plessis, Department of Paediatric Cardiology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Mary Ella Pierpont, Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA
Anna Posafalvi, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Jan G. Post, Department of Genetics, University Medical Center Utrecht, the Netherlands
Anita E. Qualls, Division of Newborn Medicine, Division of Genetics and Genomics, and The Manton Center for Orphan Disease Research, Boston Children’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Conny M.A. van Ravenswaaij-Arts, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Wouter P. te Rijdt, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands; Netherlands Heart Institute, Utrecht, the Netherlands
List of authors and affiliations
369
A
Richard J. Rodenburg, Radboud Center for Mitochondrial Medicine, Department of Paediatrics, Translational Metabolic Laboratory, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
Jeffrey E. Saffitz, Department of Pathology, Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA
Mirthe H. Schoots, Department of Pathology, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, the Netherlands
Christine E. Seidman, Department of Genetics, Harvard Medical School Boston, MA, USA; Department of Medicine (Genetics), Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA; Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA
Jonathan Seidman, Department of Genetics, Harvard Medical School Boston, MA, USA
Birgit Sikkema-Raddatz, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Richard J. Sinke, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Marjon A. van Slegtenhorst, Department of Clinical Genetics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Jasper J. van der Smagt, Department of Medical Genetics, University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands
Karin Y. van Spaendonck-Zwarts, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands; Department of Clinical Genetics, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands
Margriet van Stuijvenberg, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Division of Neonatology, Beatrix Children’s Hospital, Groningen, the Netherlands
Chloe Stutterd, Department of Genetic Medicine, Royal Melbourne Hospital, Victoria, Australia
Morris A. Swertz, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands; University of Groningen, University Medical Center Groningen, Genomics Coordination Center, Groningen, the Netherlands
370 Appendix
Bert Timmer, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Pathology and Medical Biology, Groningen, the Netherlands
J. Peter van Tintelen, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands; Department of Clinical Genetics, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands; Durrer Center for Cardiogenetic Research, Utrecht, the Netherlands; Department of Genetics, University Medical Center Utrecht, the Netherlands
Ingrid H. van Veen-Hof, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Laboratory of Metabolic Diseases, Department of Laboratory Medicine, Groningen, the Netherlands
K. Joeri van der Velde, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands; University of Groningen, University Medical Center Groningen, Genomics Coordination Center, Groningen, the Netherlands
Rob M. Verdijk, Department of Pathology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Judith M.A. Verhagen, Department of Clinical Genetics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Yvonne J. Vos, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Marja W. Wessels, Department of Clinical Genetics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Arthur van den Wijngaard, Maastricht University Medical Center, Department of Clinical Genetics, Maastricht, the Netherlands
Peter H.G.M. Willems, Radboud Center for Mitochondrial Medicine, Department of Biochemistry, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
Liesbeth T. Wintjes, Radboud Center for Mitochondrial Medicine, Department of Paediatrics, Translational Metabolic Laboratory, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
Raquel Yotti, Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Maranón, and CIBERCV, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, Spain
Evelien Zonneveld-Huijssoon, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
Paul A. van der Zwaag, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, the Netherlands
List of authors and affiliations
371
Appendix
Curriculum Vitae
Curriculum vitae
375
C
Curriculum Vitae
Johanna Cornelia (Anne) Herkert werd geboren op 27 februari 1981 in Vaassen (gemeente Epe). Zij deed in 1999 eindexamen VWO aan de Koninklijke Scholengemeenschap te Apeldoorn. In 2000 behaalde zij haar propedeuse Biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen (RuG), alvorens zij met haar studie Geneeskunde aan dezelfde universiteit begon. Haar wetenschappelijke stage deed zij bij de afdeling Kinderoncologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) onder begeleiding van prof. dr. Evelien de Bont naar de rol van Vascular Endothelial Growth Factor A in acute myeloide leukemie. Vervolgens deed zij haar coschappen in het UMCG. Haar keuze-coschap deed zij bij de afdelingen Obstetrie & Gynaecologie en Kindergeneeskunde in Lindi, Tanzania onder begeleiding van Heleen van Beekhuizen. Na het behalen van haar artsexamen in 2007 begon zij als arts-assistent bij de afdeling Klinische Genetica van het UMCG. Tegelijkertijd rondde zij haar master Moleculaire Biologie aan de RuG cum laude af. Haar wetenschappelijke stage deed zij bij de afdeling Genetica onder begeleiding van prof. dr. Rolf Sijmons en prof. dr. Robert Hofstra naar de genetica van familiare Wilms tumoren. In 2008 werkte zij korte tijd aan de International Agency for Research on Cancer (IARC) in Lyon onder begeleiding van prof. dr. Sean Tavtigian. In december 2008 startte zij met haar opleiding tot klinisch geneticus (toenmalige opleiders dr. Jan Oosterwijk en prof. dr. Irene van Langen). Tijdens de multidisciplinaire spreekuren van de afdelingen Klinische Genetica (dr. Peter van Tintelen) en Cardiologie (prof. dr. Maarten van den Berg) werd haar interesse in erfelijke hartziekten al snel gewekt. In 2012 kreeg zij een First Contact Initiative Grant van de European Society of Cardiology en vertrok zij voor haar verdiepingsstage naar het Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School in Boston. Zij deed daar onderzoek naar inflammatoire eiwitten in het bloed van patiënten met aritmogene cardiomyopathie onder begeleiding van dr. Angeliki Asimaki en prof. dr. Jeff Saffitz. Na terugkomst rondde zij haar opleiding af en sindsdien is zij werkzaam als klinisch geneticus aan de afdeling Genetica van het UMCG. Tegelijkertijd startte zij haar promotieonderzoek onder begeleiding van prof. dr. Irene van Langen, prof. dr. Maarten van den Berg, en dr. Jan Jongbloed. Dit proefschrift is het resultaat daarvan.
Appendix
List of publications
List of publications
379
P
List of publications
First author publications
Almomani R*, Herkert JC*, Posafalvi A, Post JG, Boven LG, van der Zwaag PA, Willems PHGM, van Veen-Hof IH, Verhagen JMA, Wessels MW, Nikkels PGJ, Wintjes LT, van den Berg MP, Sinke RJ, Rodenburg RJ, Niezen-Koning KE, van Tintelen JP, Jongbloed JDH. Homozygous damaging SOD2 variant causes lethal neonatal dilated cardiomyopathy. J Med Genet 2019 doi: 10.1136/ jmedgenet-2019-106330.
Herkert JC, Abbott KM, Birnie E, Meems-Veldhuis MT, Boven LG, Benjamins M, du Marchie
Sarvaas GJ, Barge-Schaapveld DQCM, van Tintelen JP, van der Zwaag PA, Vos YJ, Sinke RJ, van den Berg MP, van Langen IM, Jongbloed JDH. Toward an effective exome-based genetic testing strategy in pediatric dilated cardiomyopathy. Genet Med 2018;20(11):1374-1386.
Hempel M*, Cremer K*, Ockeloen CW*, Lichtenbelt KD*, Herkert JC*, Denecke J, Haack TB, Zink AM, Becker J, Wohlleber E, Johannsen J, Alhaddad B, Pfundt R, Fuchs S, Wieczorek D, Strom TM, van Gassen KL, Kleefstra T, Kubisch C, Engels H, Lessel D. De Novo Mutations in CHAMP1 Cause Intellectual Disability with Severe Speech Impairment. Am J Hum Genet 2015;97(3):493-500.
Wessels MW*, Herkert JC*, Frohn-Mulder IM, Dalinghaus M, van den Wijngaard A, de Krijger RR, Michels M, de Coo IF, Hoedemaekers YM, Dooijes D. Compound heterozygous or homozygous truncating MYBPC3 mutations cause lethal cardiomyopathy with features of noncompaction and septal defects. Eur J Hum Genet 2015;23(7):922-928.
Posafalvi A*, Herkert JC*, Sinke RJ, van den Berg MP, Mogensen J, Jongbloed JD, van Tintelen JP. Clinical utility gene card for: dilated cardiomyopathy (CMD). Eur J Hum Genet 2013;21(10):10.1038/ejhg.2012.276.
Herkert JC, Blaauwwiekel EE, Hoek A, Veenstra-Knol HE, Kema IP, Arlt W, Kerstens MN. A rare
cause of congenital adrenal hyperplasia: Antley-Bixler syndrome due to POR deficiency. Neth J
Med 2011;69(6):281-283.
Herkert JC, Niessen RC, Olderode-Berends MJ, Veenstra-Knol HE, Vos YJ, van der Klift HM,
Scheenstra R, Tops CM, Karrenbeld A, Peters FT, Hofstra RM, Kleibeuker JH, Sijmons RH. Paediatric intestinal cancer and polyposis due to bi-allelic PMS2 mutations: case series, review and follow-up guidelines. Eur J Cancer 2011;47(7):965-982.
380 Appendix
Second author publications
Deelen P*, van Dam S*, Herkert JC$, Karjalainen JM$, Brugge H$, Abbott KM, van Diemen
CC, van der Zwaag PA, Gerkes EH, Zonneveld-Huijssoon E, Boer-Bergsma JJ, Folkertsma P, Gillett T, van der Velde KJ, Kanninga R, van den Akker PC, Jan SZ, Hoorntje ET, Te Rijdt WP, Vos YJ, Jongbloed JDH, van Ravenswaaij-Arts CMA, Sinke R, Sikkema-Raddatz B, Kerstjens-Frederikse WS, Swertz MA, Franke L. Improving the diagnostic yield of exome- sequencing by predicting gene-phenotype associations using large-scale gene expression analysis. Nat Commun 2019;10(1):2837-019-10649-4.
Almomani R*, Verhagen JM*, Herkert JC, Brosens E, van Spaendonck-Zwarts KY, Asimaki A, van der Zwaag PA, Frohn-Mulder IM, Bertoli-Avella AM, Boven LG, van Slegtenhorst MA, van der Smagt JJ, van IJcken WF, Timmer B, van Stuijvenberg M, Verdijk RM, Saffitz JE, du Plessis FA, Michels M, Hofstra RM, Sinke RJ, van Tintelen JP, Wessels MW, Jongbloed JD, van de Laar IM. Biallelic Truncating Mutations in ALPK3 Cause Severe Pediatric Cardiomyopathy. J Am Coll
Cardiol 2016;67(5):515-525.
Roberts JD, Herkert JC, Rutberg J, Nikkel SM, Wiesfeld AC, Dooijes D, Gow RM, van Tintelen JP, Gollob MH. Detection of genomic deletions of PKP2 in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Clin Genet 2013;83(5):452-456.
Stulp RP, Herkert JC, Karrenbeld A, Mol B, Vos YJ, Sijmons RH. Thyroid cancer in a patient with a germline MSH2 mutation. Case report and review of the Lynch syndrome expanding tumour spectrum. Hered Cancer Clin Pract 2008;6(1):15-21.
List of publications
381
P
Co-author publications
Verhagen JMA, van den Born M, van der Linde HC, Nikkels PGJ, Verdijk RM, Kivlen MH, van Unen LMA, Baas AF, ter Heide H, van Osch-Gevers L, Hoogeveen-Westerveld M, Herkert JC, Bertoli-Avella AM, van Slegtenhorst MA, Wessels MW, Verheijen FW, Hassel D, Hofstra RMW, Hegde RS, van Hasselt PM, van Ham TJ, van de Laar IMBH. Biallelic variants in ASNA1, encoding a cytosolic targeting factor of tail-anchored proteins, cause rapidly progressive pediatric cardiomyopathy. Accepted for publication. Circ Genom Precis Med 2019.
van der Sluijs PJ, Jansen S, Vergano SA, Adachi-Fukuda M, Alanay Y, AlKindy A, Baban A, Bayat A, Beck-Wodl S, Berry K, Bijlsma EK, Bok LA, Brouwer AFJ, van der Burgt I, Campeau PM, Canham N, Chrzanowska K, Chu YWY, Chung BHY, Dahan K, De Rademaeker M, Destree A, Dudding-Byth T, Earl R, Elcioglu N, Elias ER, Fagerberg C, Gardham A, Gener B, Gerkes EH, Grasshoff U, van Haeringen A, Heitink KR, Herkert JC, den Hollander NS, Horn D, Hunt D, Kant SG, Kato M, Kayserili H, Kersseboom R, Kilic E, Krajewska-Walasek M, Lammers K, Laulund LW, Lederer D, Lees M, Lopez-Gonzalez V, Maas S, Mancini GMS, Marcelis C, Martinez F, Maystadt I, McGuire M, McKee S, Mehta S, Metcalfe K, Milunsky J, Mizuno S, Moeschler JB, Netzer C, Ockeloen CW, Oehl-Jaschkowitz B, Okamoto N, Olminkhof SNM, Orellana C, Pasquier L, Pottinger C, Riehmer V, Robertson SP, Roifman M, Rooryck C, Ropers FG, Rosello M, Ruivenkamp CAL, Sagiroglu MS, Sallevelt SCEH, Sanchis Calvo A, Simsek-Kiper PO, Soares G, Solaeche L, Sonmez FM, Splitt M, Steenbeek D, Stegmann APA, Stumpel CTRM, Tanabe S, Uctepe E, Utine GE, Veenstra-Knol HE, Venkateswaran S, Vilain C, Vincent-Delorme C, Vulto-van Silfhout AT, Wheeler P, Wilson GN, Wilson LC, Wollnik B, Kosho T, Wieczorek D, Eichler E, Pfundt R, de Vries BBA, Clayton-Smith J, Santen GWE. The ARID1B spectrum in 143 patients: from nonsyndromic intellectual disability to Coffin-Siris syndrome. Genet Med 2019;21(6):1295-1307.
Qualls AE, Donkervoort S, Herkert JC, D’gama AM, Bharucha-Goebel D, Collins J, Chao KR, Foley AR, Schoots MH, Jongbloed JDH, Bonnemann CG, Agrawal PB. Novel SPEG mutations in congenital myopathies: Genotype-phenotype correlations. Muscle Nerve 2019;59(3):357-362.
van den Akker WMR, Brummelman I, Martis LM, Timmermans RN, Pfundt R, Kleefstra T, Willemsen MH, Gerkes EH, Herkert JC, van Essen AJ, Rump P, Vansenne F, Terhal PA, van Haelst MM, Cristian I, Turner CE, Cho MT, Begtrup A, Willaert R, Fassi E, van Gassen KLI, Stegmann APA, de Vries BBA, Schuurs-Hoeijmakers JHM. De novo variants in CDK13 associated with syndromic ID/DD: Molecular and clinical delineation of 15 individuals and a further review. Clin
382 Appendix
van der Linde IHM, Hiemstra YL, Bokenkamp R, van Mil AM, Breuning MH, Ruivenkamp C, Ten Broeke SW, Veldkamp RF, van Waning JI, van Slegtenhorst MA, van Spaendonck-Zwarts KY, Lekanne Deprez RH, Herkert JC, Boven L, van der Zwaag PA, Jongbloed JDH, Bootsma M, Barge-Schaapveld DQCM. A Dutch MYH7 founder mutation, p.(Asn1918Lys), is associated with early onset cardiomyopathy and congenital heart defects. Neth Heart J 2017;25(12):675-681.
Slavotinek A, Risolino M, Losa M, Cho MT, Monaghan KG, Schneidman-Duhovny D, Parisotto S,
Herkert JC, Stegmann APA, Miller K, Shur N, Chui J, Muller E, DeBrosse S, Szot JO, Chapman
G, Pachter NS, Winlaw DS, Mendelsohn BA, Dalton J, Sarafoglou K, Karachunski PI, Lewis JM, Pedro H, Dunwoodie SL, Selleri L, Shieh J. De novo, deleterious sequence variants that alter the transcriptional activity of the homeoprotein PBX1 are associated with intellectual disability and pleiotropic developmental defects. Hum Mol Genet 2017;26(24):4849-4860.
Jansen S, Geuer S, Pfundt R, Brough R, Ghongane P, Herkert JC, Marco EJ, Willemsen MH, Kleefstra T, Hannibal M, Shieh JT, Lynch SA, Flinter F, FitzPatrick DR, Gardham A, Bernhard B, Ragge N, Newbury-Ecob R, Bernier R, Kvarnung M, Magnusson EA, Wessels MW, van Slegtenhorst MA, Monaghan KG, de Vries P, Veltman JA, Deciphering Developmental Disorders Study, Lord CJ, Vissers LE, de Vries BB. De Novo Truncating Mutations in the Last and Penultimate Exons of PPM1D Cause an Intellectual Disability Syndrome. Am J Hum Genet 2017;100(4):650-658.
Maas SM, Shaw AC, Bikker H, Ludecke HJ, van der Tuin K, Badura-Stronka M, Belligni E, Biamino E, Bonati MT, Carvalho DR, Cobben J, de Man SA, Den Hollander NS, Di Donato N, Garavelli L, Gronborg S, Herkert JC, Hoogeboom AJ, Jamsheer A, Latos-Bielenska A, Maat-Kievit A, Magnani C, Marcelis C, Mathijssen IB, Nielsen M, Otten E, Ousager LB, Pilch J, Plomp A, Poke G, Poluha A, Posmyk R, Rieubland C, Silengo M, Simon M, Steichen E, Stumpel C, Szakszon K, Polonkai E, van den Ende J, van der Steen A, van Essen T, van Haeringen A, van Hagen JM, Verheij JB, Mannens MM, Hennekam RC. Phenotype and genotype in 103 patients with tricho-rhino-phalangeal syndrome. Eur J Med Genet 2015;58(5):279-292.
Terhal PA, Nievelstein RJ, Verver EJ, Topsakal V, van Dommelen P, Hoornaert K, Le Merrer M, Zankl A, Simon ME, Smithson SF, Marcelis C, Kerr B, Clayton-Smith J, Kinning E, Mansour S, Elmslie F, Goodwin L, van der Hout AH, Veenstra-Knol HE, Herkert JC, Lund AM, Hennekam RC, Megarbane A, Lees MM, Wilson LC, Male A, Hurst J, Alanay Y, Anneren G, Betz RC, Bongers EM, Cormier-Daire V, Dieux A, David A, Elting MW, van den Ende J, Green A, van Hagen JM, Hertel NT, Holder-Espinasse M, den Hollander N, Homfray T, Hove HD, Price S, Raas-Rothschild A, Rohrbach M, Schroeter B, Suri M, Thompson EM, Tobias ES, Toutain A, Vreeburg M, Wakeling E, Knoers NV, Coucke P, Mortier GR. A study of the clinical and radiological features in a cohort of 93 patients with a COL2A1 mutation causing spondyloepiphyseal dysplasia congenita or a related phenotype. Am J Med Genet A 2015;167A(3):461-475.
List of publications
383
P
de Bot ST, Burggraaff RC, Herkert JC, Schelhaas HJ, Post B, Diekstra A, van Vliet RO, van der Knaap MS, Kamsteeg EJ, Scheffer H, van de Warrenburg BP, Verschuuren-Bemelmans CC, Kremer HP. Rapidly deteriorating course in Dutch hereditary spastic paraplegia type 11 patients. Eur J Hum Genet 2013;21(11):1312-1315.
Thompson BA, Greenblatt MS, Vallee MP, Herkert JC, Tessereau C, Young EL, Adzhubey IA, Li B, Bell R, Feng B, Mooney SD, Radivojac P, Sunyaev SR, Frebourg T, Hofstra RM, Sijmons RH, Boucher K, Thomas A, Goldgar DE, Spurdle AB, Tavtigian SV. Calibration of multiple in silico tools for predicting pathogenicity of mismatch repair gene missense substitutions. Hum Mutat 2013;34(1):255-265.
Hanemaaijer NM, Sikkema-Raddatz B, van der Vries G, Dijkhuizen T, Hordijk R, van Essen AJ, Veenstra-Knol HE, Kerstjens-Frederikse WS, Herkert JC, Gerkes EH, Leegte LK, Kok K, Sinke RJ, van Ravenswaaij-Arts CM. Practical guidelines for interpreting copy number gains detected by high-resolution array in routine diagnostics. Eur J Hum Genet 2012;20(2):161-165.
Paulussen AD, Schrander-Stumpel CT, Tserpelis DC, Spee MK, Stegmann AP, Mancini GM, Brooks AS, Collee M, Maat-Kievit A, Simon ME, van Bever Y, Stolte-Dijkstra I, Kerstjens-Frederikse WS,
Herkert JC, van Essen AJ, Lichtenbelt KD, van Haeringen A, Kwee ML, Lachmeijer AM,
Tan-Sindhunata GM, van Maarle MC, Arens YH, Smeets EE, de Die-Smulders CE, Engelen JJ, Smeets HJ, Herbergs J. The unfolding clinical spectrum of holoprosencephaly due to mutations in SHH, ZIC2, SIX3 and TGIF genes. Eur J Hum Genet 2010;18(9):999-1005.
Sijmons RH, Vos YJ, Herkert JC, Bos KK, Lutke Holzik MF, Hoekstra-Weebers JE, Hofstra RM, Hoekstra HJ. Screening for germline DND1 mutations in testicular cancer patients. Fam Cancer 2010;9(3):439-442.
Appendix
Dankwoord
Dankwoord
387
D
Dankwoord
Ik heb het schijven van mijn proefschrift ervaren als een groot creatief proces. Ik vond het altijd spannend wanneer ik een manuscript voor commentaar opstuurde. Toch heeft de constructieve feedback van mijn promotoren, van alle coauteurs en van de reviewers absoluut bijgedragen aan de kwaliteit van dit proefschrift.
Een aantal personen wil ik persoonlijk bedanken. Niet in de laatste plaats, dank ik alle kinderen die de basis vormden voor dit proefschrift. Ik draag dit proefschrift dan ook aan hen op: ‘Jullie hebben mij geleerd dat er ondanks tegenslag zoveel is om van te genieten. De gesprekken die ik met jullie of jullie ouders had, zijn voor mij altijd een bron van inspiratie en motivatie geweest om dit proefschrift te voltooien.’
Mijn promotoren: prof. dr. Irene Van Langen en prof. dr. Maarten van den Berg. Irene, bedankt voor het vertrouwen dat jij mij gaf. Ondanks jouw sterke mening, hou je oog voor de mening van de ander. Jij hebt mij vaak nieuwe inzichten gegeven en dankzij jou heb ik geleerd om meer voor mijzelf op te komen. Ook liet jij mij zien dat ook jij soms onzeker bent. Maarten, jouw steun, hulp en adviezen de afgelopen jaren zijn zeer waardevol geweest.
Mijn copromotor: Jan Jongbloed. Mijn eerste herinneringen aan jou gaan terug naar het ‘BC’, waar jij als postdoc de practica van eerste- en tweedejaars biologiestudenten begeleidde. Jij was mijn steun en toeverlaat als het om de inhoudelijke zaken ging. Ik heb ongelofelijk veel geleerd van jou. Ook tijdens jouw ziekte, bleef je altijd betrokken. Ik hoop dat wij in de toekomst zullen blijven samenwerken aan vele mooie onderzoeksprojecten.
De leden van de beoordelingscommissie, prof. dr. Nine Knoers, prof. dr. Marcel Mannens en prof. dr. Nico Blom, dank ik voor hun deskundige beoordeling van mijn proefschrift. Nine, ik ben blij dat jij de stap naar het hoge Noorden hebt durven zetten. Met jou als hoofd van onze afdeling, zet je Groningen nog beter op de kaart!
All 101 co-authors: thank you for your collaboration and your valuable comments and input. Angeliki, thank you for the unforgettable experience in Boston. It was a pleasure to get to know you. In het bijzonder ook dank aan mijn Rotterdamse collega’s. Judith, dank voor de zeer plezierige samenwerking en de gezelligheid in Chicago! Jouw proefschrift en de verdediging daarvan mochten er absoluut wezen!
Mijn paranimfen: Mieke Kerstjens en Cyrille Herkert. Mieke, wij leerden elkaar kennen in 2007. De BBQ in jullie tuin, na precies één werkdag bij de afdeling Genetica, zal ik mij blijvend herinneren. Pas toen Peter van Tintelen naar het AMC vertrok, leerden wij elkaar
388 Appendix
als ‘cardiogeneten’ beter kennen. We bleken een goed team samen! Dank voor je al hulp en praktische tips door de jaren heen. Ik hoop dat we, na jouw Australië avontuur, nog een aantal jaren mogen samenwerken. Cyrille, lieve Li, mijn kleine zusje, wij schelen 9 jaar, maar klein ben je al lang niet meer. Inmiddels ben jij ook promovendus bij de Cardiologie. Ik hoop dat de kruisbestuiving tussen onze disciplines nog veel mooie ideeën en inzichten mag opleveren!
Mijn collega’s van de sectie Klinische Genetica en de sectie Genoomdiagnostiek: bedankt voor de getoonde interesse en de fijne samenwerking. De arts-assistenten, de genetisch consulenten, en sinds kort ook de PA/VSsen, Jo en Eva, casemanagers en medewerkers van het secretariaat: jullie zijn onmisbare schakels; bedankt voor jullie hulp en gezelligheid. Lieve Marthine, jij staat altijd voor mij klaar, zowel in de praktische patiëntenzorg als met een vrolijke noot.
Ton, ik denk nog vaak aan je. Als coassistent kwam ik twee weken ‘proeven’ van het vak Genetica. Met jou als sectiehoofd, was het onmogelijk on NIET enthousiast te worden over de Genetica. Je had altijd een rotsvast vertrouwen in mij. Ik dank jou ook voor de waardevolle, en soms ontroerende gesprekken die wij hadden over de dingen die er echt toe doen in het leven.
Kate McIntyre en Jacky Senior: dank dat jullie mijn Engelstalige ‘verhaspelingen’ hebben gecorrigeerd en dit proefschrift naar een hoger niveau hebben getild!
Mijn schoonouders: Annemarie, bedankt dat je altijd voor ons en de kinderen klaarstaat. Zo kan ik op de woensdagen altijd onbezorgd naar mijn werk. Johan, dank voor je steun en luisterend oor. Jij wilde graag in de promotiecommissie, maar daar word ik nog zenuwachtiger van; dus je mag vandaag gewoon mijn schoonvader zijn!
Lieve papa en mama: jullie hebben ons altijd gestimuleerd om het beste uit onszelf te halen, maar vooral ook te doen waar ons hart ligt. Dank voor jullie onvoorwaardelijke steun en liefde. Lieve Ellen, tegenslag maakt een mens groot. Ik bewonder je veerkracht en optimisme! Ik ben zo blij dat je er vandaag bij kan zijn!
Lieve Daan, wat lijk jij op mij. Als ik naar jou kijk, zie ik mijn onzekere ik, mijn perfectionistische ik en mijn ongeduldige ik. Ik was verliefd vanaf het eerste ogenblik. Ik kijk er enorm naar uit om straks samen paard te rijden. Tijn, jij maakt mij altijd aan het lachen, zelfs als er een donderwolk boven mijn hoofd hangt. Jij houdt nooit op met praten, jouw bekers blijven nooit óp tafel staan, maar jouw kusjes zijn de lekkerste van allemaal. Mats, mijn lieve, lieve jochie, ik had je graag nog zo klein...
