University of Groningen
Pediatric differentiated thyroid carcinoma
Klein Hesselink, Mariëlle
DOI:
10.33612/diss.145073752
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Klein Hesselink, M. (2020). Pediatric differentiated thyroid carcinoma: Diagnosis, outcome and late effects
of treatment. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.145073752
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
EIGHT
Nederlandse samenvatting (Dutch summary)
Gedifferentieerd schildkliercarcinoom bij kinderen
Diagnose, ziektestatus en late effecten van behandeling
Nederlandse samenvatting (Dutch summary)
161
8
Nederlandse samenvatting
Papillair en folliculair schildkliercarcinoom (respectievelijk papillary en follicular thyroid cancer, PTC en FTC) ontstaan vanuit de folliculaire schildkliercellen en worden beide gerekend tot het gedifferentieerd schildkliercarcinoom (differentiated thyroid cancer, DTC). Op de kinderleeftijd is DTC een zeldzame ziekte, maar de incidentie neemt geleidelijk toe. In Nederland worden jaarlijks ongeveer 10 kinderen (≤18 jaar) gediagnosticeerd met DTC, tegenover meer dan 700 volwassenen (1–5). Vanwege de lage incidentie zijn er bij kinderen met DTC tot op heden geen gerandomiseerde studies uitgevoerd (6). Bij de meeste kinderen met DTC kunnen geen specifieke risicofactoren worden aangewezen, maar bij een aantal patiënten wordt verondersteld dat stralingsblootstelling een rol heeft gespeeld in het ontstaan van de ziekte (6). Het optreden van DTC bij kinderen is soms geassocieerd met genetische syndromen en wordt ook gezien bij kinderen uit families waarin familiair niet-medullair schildkliercarcinoom voorkomt (7).
Vergeleken met volwassenen presenteren kinderen zich vaker met een verder gevorderd tumor stadium en hebben zij meer recidieven van het schildkliercarcinoom (8,9). Desondanks is de prognose van DTC op de kinderleeftijd goed met een 15-jaarsoverleving hoger dan 95% (2). Dit is gunstiger dan bij volwassen patiënten met DTC (10).
De initiële behandeling van kinderen met DTC bestaat uit een (bijna-)totale thyreoïdectomie met of zonder aanvullende halsklierdissectie. Na de chirurgische behandeling ondergaan de meeste patiënten ablatietherapie met radioactief jodium (131-I). In het verleden werd het TSH gedurende de follow-up gesupprimeerd om het risico op een recidief van de ziekte te verlagen (11,12). Echter, de afgelopen jaren is er in toenemende mate discussie over de vraag in hoeverre de voordelen van behandeling met 131-I en TSH suppressie opwegen tegen de mogelijke nadelen. Tegenwoordig hangt de (dosis van de) behandeling met 131-I daarom vaak af van de risicostratificatie, evenals de duur en mate van de TSH suppressie. Bij patiënten zonder aantoonbare ziekteactiviteit wordt gestreefd naar een laag-normale TSH waarde (13,14). Deze aanbevelingen zijn voor een groot deel gebaseerd op bevindingen bij volwassen patiënten, omdat gegevens bij kinderen met DTC over (langetermijn)effecten van 131-I behandeling, langdurige TSH suppressie en kwaliteit van leven beperkt zijn.
Studies naar de genetische achtergrond van sporadisch DTC bij kinderen hebben veranderingen aangetoond die leiden tot ontregeling van de ‘mitogen-activated protein kinase’ (MAPK) signaalroute (15,16). Bij kinderen met sporadisch PTC worden vooral genfusies gezien, met name herrangschikkingen van het RET gen (RET-PTC herrangschikkingen) (16).
MicroRNA’s (miRNA’s) zijn kleine (18-24 nucleotiden) endogene niet-coderende RNA-moleculen die post-transcriptioneel de genexpressie reguleren. Ontregeling van miRNA’s is gerelateerd aan de ontwikkeling van kanker bij verschillende tumortypen, waaronder schildkliercarcinoom (17). Daarom zou miRNA analyse een geschikte methode kunnen zijn om de diagnose bij patiënten met schildkliercarcinoom te bevestigen en om te kunnen
chapter EIGHT
162
differentiëren tussen DTC subtypen. Tot op heden is miRNA expressie bij kinderen met DTC niet onderzocht.
In dit proefschrift beschrijven we het optreden van chirurgische complicaties en langetermijneffecten van behandeling met 131-I en TSH suppressie, evenals kwaliteit van leven, overleving en ziektestatus bij patiënten die op de kinderleeftijd DTC hebben gehad en daarvoor in Nederland zijn behandeld. Daarnaast brengen we genetische veranderingen en miRNA expressie in het schildklierweefsel van kinderen met DTC in kaart in relatie tot klinische presentatie en de ziektestatus op lange termijn. Inzicht in de ziektestatus en behandelingsgerelateerde schade op lange termijn is nodig om de behandeling en follow-up van kinderen met DTC te verbeteren. Meer kennis over de betekenis van genetische veranderingen in schildkliertumoren kan bijdragen aan een behandeling op maat voor deze patiëntengroep.
Hoofdstuk 1 bestaat uit een algemene introductie en de doelstellingen van dit proefschrift. In hoofdstuk 2 beschrijven we de presentatie, chirurgische complicaties, overleving en ziektestatus op lange termijn van kinderen met DTC. Ook hebben we bij deze patiënten geëvalueerd of er een tweede primaire tumor optrad, en zo ja, welk type dit was. In een studie uit de Verenigde Staten werden bij kinderen meer complicaties na schildklierchirurgie beschreven dan bij volwassenen (18). Het resultaat van de operatie was beter wanneer de operatie werd uitgevoerd door chirurgen die de operatie frequent uitvoeren. Gegevens over de ontwikkeling van een tweede primaire tumor na 131-I behandeling bij kinderen zijn beperkt (19,20). Bij volwassen patiënten beschrijven sommige studies een stijging van de incidentie van een tweede primaire tumor na 131-I behandeling voor schildkliercarcinoom (21–23). Deze bevinding wordt echter in andere studies niet bevestigd (10,24). In een landelijke studie hebben wij 170 patiënten geïdentificeerd die op de kinderleeftijd DTC hebben gehad en daarvoor tussen 1970 en 2013 in Nederland zijn behandeld. De algehele overleving was 99,4% na een mediane follow-up van 13,5 jaar (range 0,3-44,7 jaar); één patiënt met familiaire adenomateuze polyposis en een PTC met longmetastasen overleed op 20-jarige leeftijd aan complicaties van zijn coloncarcinoom. Van 105 patiënten (83,3% vrouw) waren uitgebreide follow-up gegevens beschikbaar. De mediane leeftijd bij diagnose was 15,6 jaar (range 5,8-18,9 jaar). Bij 81,0% van de patiënten werd een PTC gediagnosticeerd en bij 19,0% een FTC. Bij initiële diagnose had 43,8% van de patiënten halskliermetastasen en 13,3% had afstandsmetastasen, voornamelijk in de longen. Alle patiënten ondergingen een totale thyreoïdectomie en 97.1% werd behandeld met 131-I, met een mediane cumulatieve activiteit van 5,66 GBq (range 0,74-35,15 GBq). De patiënten werden behandeld in 39 verschillende ziekenhuizen. Levenslange chirurgische complicaties (permanente hypoparathyreoïdie en/of nervus recurrens-letsel) traden op bij bijna een derde van de patiënten. Bij de laatste bekende controle had 8,6% van de patiënten persisterende ziekte en had 7,6% een recidief van het schildkliercarcinoom doorgemaakt. Deze recidieven waren niet geassocieerd met de hoogte van de TSH waarde. Een tweede primaire tumor na DTC op de kinderleeftijd trad op bij drie patiënten; bij twee van hen was dit borstkanker.
Nederlandse samenvatting (Dutch summary)
163
8
Data over de speekselklierfunctie na 131-I behandeling bij patiënten die op de kinderleeftijd DTC hebben gehad zijn zeer beperkt. In hoofdstuk 3 hebben we de langetermijneffecten van behandeling met 131-I op de functie van de speekselklieren onderzocht bij volwassenen die op de kinderleeftijd DTC hebben gehad. Daarnaast hebben we bij deze groep de prevalentie van speekselklierdisfunctie in relatie tot patiëntkarakteristieken en details van de 131-I behandeling in kaart gebracht. Ook hebben we gekeken of klachten van xerostomie (gevoel van een droge mond) correleren met de secretiesnelheid van het speeksel. Bij volwassenen is eerder aangetoond dat behandeling met 131-I de functie van de speekselklieren kan verminderen (25). Het lijkt het meest aannemelijk dat de opname van 131-I door de natrium-jodide transporter (NIS) in de speekselklieren hier verantwoordelijk voor is (26). We hebben de functie van de speekselklieren onderzocht middels sialometrie, chemische analyse van het speeksel en een vragenlijst over klachten van xerostomie (‘Xerostomia Inventory’) bij 65 patiënten die op de kinderleeftijd DTC hebben gehad. Speekselklierdisfunctie, gedefinieerd als een ongestimuleerde secretiesnelheid van het totaalspeeksel van <0,2 ml/min of een gestimuleerde secretiesnelheid van het totaalspeeksel van <0,7 ml/min, was aanwezig bij 47,6% van deze groep. Een verminderde gestimuleerde speekselsecretie was geassocieerd met een hogere toegediende cumulatieve 131-I activiteit. Eén op drie patiënten rapporteerde matige tot ernstige klachten van xerostomie. De hoogte van de score van de xerostomie vragenlijst was geassocieerd met een hogere toegediende cumulatieve 131-I activiteit.
TSH suppressie leidt tot subklinische hyperthyreoïdie. Mogelijke nadelige effecten van langdurige subklinische hyperthyreoïdie op de cardiale functie worden in toenemende mate herkend (27,28). In hoofdstuk 4 hebben we de prevalentie van cardiale disfunctie in kaart gebracht bij volwassenen die op de kinderleeftijd DTC hebben gehad in relatie tot behandelkarakteristieken, waaronder de TSH waarde gedurende follow-up. Ook hebben we de associatie tussen cardiale disfunctie en biomarkers in het plasma onderzocht, evenals het voorkomen van atriumfibrilleren bij deze groep. In totaal hebben 66 patiënten deelgenomen aan de cardiale evaluatie, bestaande uit een echocardiografie, het bepalen van biomarkers in het plasma (‘N-terminal pro-brain natriuretic peptide’ (NT-proBNP), hoogsensitief troponine T, galectine-3) en een 24-uurs electrocardiogram (Holter registratie). De data uit de aanbevelingen van de American Society of Echocardiography zijn gebruikt als referentiedata voor de echocardiografie (29-31). Daarnaast zijn de metingen van de echocardiografie vergeleken met data van 66 niet-aangedane Nederlandse controles, gematcht voor leeftijd en geslacht. De mediane follow-up was 17 jaar. Wat betreft de systolische functie van de linkerventrikel (LV), vonden we bij één patiënt een LV ejectiefractie <50%. De mediane globale longitudinale strain was vrijwel normaal. Diastolische disfunctie, gedefinieerd volgens strenge criteria op basis van referentiedata uit de literatuur, was aanwezig bij 14 asymptomatische patiënten (21,2%) (29). Over het geheel genomen was de diastolische functie van de volwassenen die op de kinderleeftijd DTC hebben gehad lager dan die van de controlegroep (‘e’mean’ (maat voor diastolische
chapter EIGHT
164
functie) 14,5 versus 15,8 cm/s, P = 0.006). Een hogere leeftijd en grotere buikomtrek bij evaluatie waren geassocieerd met een verminderde diastolische functie. Dit gold niet voor de TSH waarde gedurende follow-up en de cumulatieve toegediende 131-I activiteit. Bij deze patiëntengroep waren de biomarkers niet geassocieerd met diastolische disfunctie. Atriumfibrilleren werd niet gezien.
In hoofdstuk 5 hebben we de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (GKvL), vermoeidheid, angst en depressie van volwassenen die op de kinderleeftijd DTC hebben gehad geëvalueerd en vergeleken met een voor leeftijd- en geslacht gematchte controlegroep. Ook hebben we de schildklierkanker-specifieke GKvL onderzocht bij de groep patiënten. In de studie werd gebruik gemaakt van de Nederlandse vertalingen van de volgende vragenlijsten: de Short Form 36 (SF-36), de Multidimensional Fatigue Inventory 20 (MFI-20), de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) en de Thyroid Cancer-Specific Health Related Quality of Life Questionnaire (THYCA-QoL, deze laatste vragenlijst is alleen ingevuld door patiënten). In totaal hebben 67 patiënten en 56 controlepersonen vragenlijsten ingevuld. De mediane follow-up was 17,8 jaar. Over het geheel genomen vonden we een normale GKvL en geen toename van vermoeidheid, angst en depressie in de groep patiënten vergeleken met de controlegroep. Echter, de patiënten rapporteerden meer fysieke problemen, rolbeperkingen als gevolg van de fysieke problemen en mentale vermoeidheid. Schildklierkanker-specifieke klachten, gemeten met de THYCA-QoL, werden gerapporteerd door enkele patiënten, maar het merendeel gaf aan weinig of geen klachten te hebben. Patiënten met een intensievere behandeling (hogere cumulatieve toegediende 131-I activiteit, sterkere TSH suppressie, recidiverende of persisterende ziekte) en werkloosheid waren geassocieerd met een lagere kwaliteit van leven.
In hoofdstuk 6 beschrijven we de analyse van het schildklierweefsel van 85 kinderen met DTC. We hebben dit schildklierweefsel onderzocht op de aanwezigheid van somatische
BRAF mutaties en RET/PTC herrangschikkingen. Daarnaast hebben we bij kinderen met
PTC gekeken of deze genetische veranderingen gerelateerd zijn aan klinische presentatie en de ziektestatus op lange termijn. Tenslotte hebben we in de hele groep de expressie van miRNA-146b, -221 en -222 geanalyseerd. RET/PTC herrangschikkingen en de klassieke
BRAFV600E mutaties waren aanwezig bij respectievelijk 21,7% en 5,8% van de kinderen
met een histologische bevestigd PTC. Deze genetische veranderingen waren noch geassocieerd met het initiële tumorstadium (TNM classificatie), noch met de ziektestatus op lange termijn. Wel hebben we een significantie associatie gevonden tussen verhoogde expressie van miRNA-146b, -221 en -222 en de diagnose van een PTC. De analyse van miRNA expressie zou daarom van toegevoegde waarde kunnen zijn bij het stellen van de diagnose van een PTC bij kinderen.
Nederlandse samenvatting (Dutch summary)
165
8
Referenties
1. Netherlands Comprehensive Cancer Organisation (IKNL), Netherlands Cancer Registry, 2019.
2. Hogan AR, Zhuge Y, Perez EA, Koniaris LG, Lew JI, Sola JE. Pediatric thyroid carcinoma: incidence and outcomes in 1753 patients. J
Surg Res 2009;156:167-172.
3. Siegel DA, King J, Tai E, Buchanan N, Ajani UA, Li J. Cancer incidence rates and trends among children and adolescents in the United States, 2001-2009.
Pediatrics 2014;134:e945-955.
4. Vergamini LB, Frazier AL, Abrantes FL, Ribeiro KB, Rodriguez-Galindo C. Increase in the incidence of differentiated thyroid carcinoma in children, adolescents, and young adults: a population-based study. J
Pediatr 2014;164:1481-1485.
5. Pole JD, Zuk AM, Wasserman JD. Diagnostic and treatment patterns among children, adolescents, and young adults with thyroid cancer in Ontario: 1992–2010.
Thyroid 2017;27:1025-1033.
6. Rivkees SA, Mazzaferri EL, Verburg FA, et al. The treatment of differentiated thyroid cancer in children: emphasis on surgical approach and radioactive iodine therapy.
Endocr Rev 2011;32:798-826.
7. Peiling Yang S, Ngeow J. Familial non-medullary thyroid cancer: unraveling the genetic maze. Endocr Relat
Cancer 2016;23:R577-R595.
8. Hay ID, Gonzalez-Losada T, Reinalda MS, Honetschlager JA, Richards ML, Thompson GB. Long-term outcome in 215 children and adolescents with papillary thyroid cancer treated during 1940 through 2008.
World J Surg 2010;34:1192-1202.
9. Jarzab B, Handkiewicz-Junak D, Wloch J. Juvenile differentiated thyroid carcinoma and the role of radioiodine in its treatment: a qualitative review. Endocr Relat
Cancer 2005;12:773-803.
10. Links TP, van Tol KM, Jager PL, et al. Life expectancy in differentiated thyroid cancer:
a novel approach to survival analysis.
Endocr Relat Cancer 2005;12:273-280.
11. Pujol P, Daures JP, Nsakala N, Baldet L, Bringer J, Jaffiol C. Degree of thyrotropin suppression as a prognostic determinant in differentiated thyroid cancer. J Clin
Endocrinol Metab 1996;81:4318-4323.
12. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, Wiersinga W. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J
Endocrinol 2006;154:787-803.
13. Francis GL, Waguespack SG, Bauer AJ, et al. Management guidelines for children with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2015;25:716-759. 14. Perros P, Boelaert K, Colley S, et al.
Guidelines for the management of thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;81 (Suppl 1):1-122.
15. Vu-Phan D, Koenig RJ. Genetics and epigenetics of sporadic thyroid cancer. Mol
Cell Endocrinol 2014;386:55-66.
16. Cordioli MI, Moraes L, Bastos AU, et al. Fusion oncogenes are the main genetic events found in sporadic papillary thyroid carcinomas from children.
Thyroid 2017;27:182-188.
17. Croce CM. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer. Nat Rev
Genet 2009;10:704-714.
18. Sosa JA, Tuggle CT, Wang TS, et al. Clinical and economic outcomes of thyroid and parathyroid surgery in children. J Clin
Endocrinol Metab 2008;93:3058-3065.
19. Dottorini ME, Vignati A, Mazzucchelli L, Lomuscio G, Colombo L. Differentiated thyroid carcinoma in children and adolescents: a 37-year experience in 85 patients. J Nucl Med 1997;38:669-675. 20. van Santen HM, Aronson DC, Vulsma T, et
al. Frequent adverse events after treatment for childhood-onset differentiated thyroid carcinoma: a single institute experience.
chapter EIGHT
166
21. Rubino C, de Vathaire F, Dottorini ME, et al. Second primary malignancies in thyroid cancer patients. Br J Cancer 2003:89:1638-1644. 22. Brown AP, Chen J, Hitchcock YJ, Szabo A,
Shrieve DC, Tward JD. The risk of second primary malignancies up to three decades after the treatment of differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol
Metab 2008:93:504-515.
23. Silva-Vieira M, Carrilho Vaz S, Esteves S, et al. Second primary cancer in patients with differentiated thyroid cancer: does radioiodine play a role? Thyroid 2017;27:1068-1076. 24. Berthe E, Henry-Amar M, Michels JJ, et al.
Risk of second primary cancer following differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl
Med Mol Imaging 2004;31:685-691.
25. Klein Hesselink EN, Brouwers AH, de Jong JR, et al. Effects of radioiodine treatment on salivary gland function in patients with differentiated thyroid carcinoma: a prospective study. J Nucl
Med 2016;57:1685-1691.
26. La Perle KM, Kim DC, Hall NC, et al. Modulation of sodium/iodide symporter expression in the salivary gland.
Thyroid 2013;23:1029-1036.
27. Klein Hesselink EN, Klein Hesselink MS, de Bock GH, et al. Long-term cardiovascular
mortality in patients with differentiated thyroid carcinoma: an observational study.
J Clin Oncol 2013;31:4046-4053.
28. Klein Hesselink EN, Links TP. Radioiodine treatment and thyroid hormone suppression therapy for differentiated thyroid carcinoma: adverse effects support the trend toward less aggressive treatment for low-risk patients. Eur
Thyroid J 2015;4:82-92.
29. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J Am Soc
Echocardiogr 2009;22:107-133.
30. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J
Am Soc Echocardiogr 2015;28:1-39.
31. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J
