ApoB in de lipidenkliniek, waarom en wanneer meten?
Ann Mertens, Roman Vangoitsenhoven, Bart Van der Schueren Dienst Endocrinologie, UZ Leuven
Introductie
Er is een duidelijk verband tussen de concentraties van plasma LDL (low-density lipoproteïne)- cholesterol en hart- en vaatziekten. Zowel in epidemiologische studies, als in interventiestudies met cholesterolverlagende therapieën in primaire en secundaire preventie, als in Mendeliaanse randomisatiestudies komt telkens terug dat LDL-cholesterol en apoB (apolipoproteine B)- bevattende lipoproteïnen een causale rol hebben bij het vormen van atherosclerotische plaques en de daaropvolgende cardiovasculaire events. Nieuwe placebogecontroleerde klinische studies waarbij ezetimibe of PCSK9 (anti-proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) monoclonale antistoffen werden gebruikt naast hoge dosis statine wijzen op een verdere daling van het aantal cardiovasculaire events en deze daling is gecorreleerd met de absolute daling in LDL- cholesterol. Het bereiken van zeer lage LDL-cholesterolwaarden (tot zelfs < 25 mg/dl) blijkt bovendien veilig te zijn, zodat er geen echte ondergrens meer bestaat voor LDL-cholesterol. Op basis van deze nieuwe bevindingen werden de ESC/EAS richtlijnen voor de behandeling van dyslipidemie in september 2019 geüpdatet. Bij patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico (> 10% risico op overlijden als gevolg van een hart- en vaataandoening over een periode van 10 jaar) wordt aanbevolen de initiële LDL-cholesterolwaarde te verlagen met 50% én tot een streefwaarde < 55 mg/dl. Voor patiënten met een hoog cardiovasculair risico (5-10% risico op overlijden als gevolg van een hart- en vaataandoening over een periode van 10 jaar) wordt aanbevolen de initiële LDL-cholesterolwaarde te verlagen met 50% én tot een streefwaarde <
70 mg/dl (1). Ook hoge triglyceridenconcentraties zijn geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Nochtans staan de aanbevelingen in de ESC/EAS-richtlijnen omtrent triglyceridenverlaging minder op de voorgrond, omdat er met de gerandomiseerde interventiestudies geen consistente evidentie is dat het verlagen van triglyceriden ook gepaard gaat met een verlaging van het cardiovasculair risico.
LDL-cholesterol
LDL-cholesterol is een maat voor de cholesterolmassa die aanwezig is in LDL-partikels. LDL- partikels hebben een densiteit tussen 1.006 en 1.063 g/ml en omvatten zowel de IDL (intermediate density lipoproteïnen) als de klassieke LDL-partikels. Bij gebruik van de Friedewald formule (LDL-cholesterol = totaal cholesterol – HDL-cholesterol – triglyceriden /5) berekent men op een indirecte manier het LDL-cholesterol dat aanwezig in de apoB- partikels met een densiteit tussen 1.006 en 1.063 g/ml (2). De Friedewald formule mag niet gebruikt worden bij triglyceridenconcentraties > 400 mg/dl. Ook bij gebruik van commerciële kits wordt het LDL-cholesterol gemeten dat aanwezig is in de IDL en LDL-partikels.
Apolipoproteïne B en non-HDL-cholesterol
Het apoB-gen codeert voor twee polypeptiden: apoB48 en apoB100. Het apoB48 wordt uitsluitend aangemaakt in de (dundarm) en is het voornaamste lipoproteïne van chylomicronen en chylomicron remnants, die cholesterol uit de voeding en de novo gesynthetiseerde vetten transporteren vanuit de darm naar de lever. Het apoB100 wordt aangemaakt in de hepatocyt en er is slechts één apoB100 molecule aanwezig per VLDL, IDL, LDL en lipoproteïne(a) partikel.
Bij meting van het apoB gaat het voornamelijk om apoB100, omdat dit in veel hogere concentraties aanwezig is dan het apoB48. Zelfs in niet-nuchtere omstandigheden vormen de apoB48-bevattende chylomicronen slechts <1% van de totale concentratie van circulerende apoB-bevattende lipoproteïnen (3).
Het zijn de atherogene, cholesterolrijke apoB-partikels die de vaatwand binnendringen en atherosclerose veroorzaken. Met LDL-cholesterol meet men alleen het cholesterolgehalte in deze LDL-partikels, maar het is het aantal partikels dat het risico op hart- en vaatziekten bepaalt. Het aantal partikels wordt gemeten door middel van apoB. De hoeveelheid cholesterol die aanwezig is per apoB-partikel kan dus aanzienlijk verschillen. Cholesterolrijke LDL- partikels zijn groter en minder dens dan normale LDL-partikels, terwijl cholesterolarme LDL- partikels kleiner en denser zijn dan normale LDL-partikels. Bij eenzelfde waarde van LDL- cholesterol zal bij aanwezigheid van veel kleine en dense LDL-partikels het apoB hoog zijn (>
1.2 g/L), terwijl bij aanwezigheid van grote en minder dense LDL partikels het apoB lager zal zijn (< 0.9 g/L)(figuur 1)(4). Met apoB meet men bovendien niet alleen de IDL en LDL- partikels, maar ook de atherogene VLDL-partikels en lipoproteïne(a). De triglyceridenrijke apoB-partikels (figuur 2) zijn vooral verhoogd bij patiënten met diabetes, metabool syndroom, chronische nierinsufficiëntie en gemengde dyslipidemie.
Vandaar is ook het idee gekomen om het non-HDL-cholesterol te meten: non-HDL-cholesterol
= totaal cholesterol – HDL-cholesterol. Hiermee berekent men dus het cholesterolgehalte in zowel VLDL als LDL-partikels en lipoproteïne(a)(4). Bij patiënten met normale triglyceridenconcentraties en een normaal aantal LDL-partikels, is het non-HDL-cholesterol ongeveer 30 mg/dl hoger dan het LDL-cholesterol. Bij hoge triglyceriden en/of aanwezigheid van talrijke kleine, dense LDL-partikels is het non-HDL-cholesterol meer dan 30 mg/dl hoger dan het LDL-cholesterol. Non-HDL-cholesterol is bovendien niet afhankelijk van postprandiale variaties in triglyceriden en kan dan ook perfect in niet-nuchtere toestand berekend worden (5).
Wanneer apoB meten?
Over het algemeen is er een goede correlatie tussen LDL-cholesterol, non-HDL-cholesterol en apoB concentraties en geven ze zeer gelijkaardige informatie over het cardiovasculair risico van een patiënt. In bepaalde omstandigheden, zoals bij verhoogde triglyceridenwaarden, diabetes, obesitas of zeer lage LDL-cholesterol waarden, zal de berekende of gemeten LDL- cholesterol waarde een onderschatting zijn van de totale concentratie van apoB-bevattende lipoproteïnen en dus ook een onderschatting zijn van het cardiovasculair risico. In deze gevallen wordt het berekenen van non-HDL-cholesterol of het meten van apoB aanbevolen, want op die manier krijgt men een accurater beeld van alle aanwezige atherogene apoB-partikels.
Verschillende studies suggereren dan ook dat triglyceridenrijke VLDL-partikels en remnant partikels een bijdragende causale risicofactor zijn door het feit dat het apoB-bevattende partikels zijn. Het klinisch voordeel van triglyceridenverlaging en/of LDL-cholesterolverlaging
is vermoedelijk proportioneel tot de absolute daling in apoB-bevattende lipoproteïnen en staat los van de absolute daling in triglyceriden en/of LDL-cholesterol zelf (6).
Nederlandse collega’s ontwikkelden een algoritme voor de diagnose van apoB dyslipoproteïnemie (7). Door gebruik te maken van 3 parameters (totaal cholesterol, triglyceriden en apoB), zoeken ze naar een alternatief voor de destijds gebruikte Fredrickson classificatie (8). Met apoB heeft men immers een betere methode om het aantal apoB-partikels te meten. Het algoritme (apoB app) kan gratis gedownload worden via de Google Play en Apple store. Naast een diagnostische tool voor apoB dyslipoproteïnemie vergemakkelijkt het ook de therapeutische keuze.
De bepaling van apoB is relatief eenvoudig, goedkoop (5 euro terugbetaald, valt binnen de RIZIV-nomenclatuur) en de laatste jaren goed gestandaardiseerd.
Implicaties voor therapie
Voor patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico in primaire preventie en zeker in secundaire preventie blijft behandeling met een statine de meest aangewezen therapie. De recent geüpdatete ESC/EAS-richtlijnen geven duidelijke behandelingsdoelen en streefwaarden voor LDL-cholesterol en de andere lipidenparameters voor alle risicocategorieën (zie Tabel 1).
Bij een patiënt met een goed gecontroleerd LDL-cholesterol maar met een verhoogde apoB- waarde (of verhoogd non-HDL-cholesterol), is er sprake van klein en dens LDL, vaak in combinatie met een verhoogde hepatische VLDL-productie. Zoals eerder vermeld ziet men deze afwijkingen vooral bij patiënten met metabool syndroom, type 2 diabetes of familiaal gemengde dyslipidemie (9). De therapie bestaat dan enerzijds uit het controleren van het LDL- cholesterol, anderzijds ligt de focus ook op het verminderen van de hepatische VLDL- overproductie. Levensstijlmaatregelen zoals 5-10 % gewichtsreductie en opdrijven van de fysieke activiteit staan op de voorgrond en naast het gebruik van een statine kan een fibraat geassocieerd worden. Ingeval van type 2 diabetes is een adequate glycemiecontrole essentieel.
Na effectieve triglyceridenverlaging door middel van lifestyle en fibraten kan een paradoxale stijging van LDL-cholesterol gezien worden als gevolg van de verbeterde hydrolyse van VLDL- partikels. Bij gecombineerd gebruik van een statine en een fibraat is er extra aandacht nodig voor klachten van myopathie en rhabdomyolysis.
Een nieuwe therapie die specifiek gericht is op het behandelen van verhoogde apoB-waarden is mipomersen (10). Mipomersen is een antisense oligonucleotide dat bindt op het mRNA bij de synthese van apoB100 en op die manier wordt de productie van apoB100 geïnhibeerd. Het is een wekelijkse subcutane injectie en leidt tot 25-37% daling in LDL-cholesterol. Sinds 2013 is mipomersen beschikbaar in de Verenigde Staten voor de behandeling van homozygote familiale hypercholesterolemie. De voornaamste nevenwerkingen zijn reacties ter hoogte van de injectieplaatsen, een griepaal beeld en er is vooral bezorgdheid omwille van stijging van de transaminasen en ontstaan van leversteatose. EMA gaf nog geen goedkeuring voor gebruik van dit product op de Europese markt.
Besluit
1. In de klinische praktijk bestaat het lipidenprofiel uit het meten van totaal cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden. Het LDL-cholesterol wordt ofwel berekend met de Friedewald formule ofwel gemeten met een commerciële kit.
2. Het toevoegen van een apoB meting aan het klassieke lipidenprofiel geeft een nog betere inschatting van het cardiovasculair risico, vooral bij patiënten met een atherogene apoB dyslipoproteïnemie.
3. Het vaststellen van een verhoogd apoB wordt vooral gezien bij patiënten met kleine, dense LDL-partikels en/of verhoogde VLDL-partikels, zoals bij type 2 diabetes, obesitas, metabool syndroom en familiaal gecombineerde dyslipidemie.
4. Statines blijven de belangrijkste behandeling bij apoB dyslipoproteïnemie, maar meer doorgedreven levensstijlmaatregelen alsook toevoegen van een fibraat kunnen noodzakelijk zijn.
Referenties
1. Mach F, Baigent C, Catapano A, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk.
doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
2. Friedewald WT, Levy RI, Frederickson DS. Estimation of the concentration of low- density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge.
Clin Chem. 1972;18:499-502.
3. Stalenhoef AF, Malloy MJ, Kane JP, et al. Metabolism of apolipoproteins B-48 and B- 100 of triglyceride-rich lipoproteins in normal and lipoprotein lipase-deficient humans.
Proc Natl Acad Sci 1984;81:1839-1843.
4. de Nijs T, Sniderman A, de Graaf J. ApoB verus non-HDL-cholesterol: diagnosis and cardiovascular risk management. Crit Rev Clin Lab Sci. 2013;50(6):163-171.
5. Nordestgaard BG. A test in context: lipid profile, fasting versus nonfasting. JACC.
2017;70:1637-1646.
6. Ference B, Kastelein J, Ray K, et al. Association of triglyceride-lowering LPLvariants and LDL-C–lowering LDLR variants with risk of coronary heart disease. JAMA.
2019;321(4):364-373
7. de Graaf J, Couture P, Sniderman A. A diagnostic algorithm for the atherogenic apolipoprotein B dyslipoproteinemias. Nat Clin Pract Endocrinol Matab. 2008;4:608- 618.
8. Sniderman A, Couture P, de Graaf J. Diagnosis and treatment of apolipoprotein B dyslipoproteinemias. Nat Rev Endocrinol. 2010;6:335-346.
9. Castro Cabezas M, Burggraaf B, Klop B. Dyslipidemias in clinical practice. Clin Chim Acta 2018;487:117-125.
10. Nordestgaard BG, Nicholls SJ, Langsted A, et al. Advances in lipid-lowering therapy through gene-silencing technologies. Nature Rev. 2018;15:261-272
Tabel 1: behandelingsdoelen en streefwaarden in kader van
cardiovasculaire preventie
Zeer hoog risico
(SCORE >10 %)
Hoog risico
(SCORE 5-10%)
Matig verhoogd risico
(SCORE 1-5%)
Noodzaak nuchtere bepaling LDL-cholesterol < 55 mg/dL EN ≥
50 % LDL-daling vanaf baseline
< 70 mg/dL EN
≥ 50 % LDL- daling vanaf baseline
< 100 mg/dL (berekend) neen, tenzij bij fors verhoogde triglyceriden non-
HDL-cholesterol
< 85 mg/dL < 100 mg/dL < 130 mg/dL neen
apoB < 0.65 g/L 0.80 g/L 1.0 g/L neen
Triglyceriden Geen targetwaarde, maar wel < 150 mg/dL ja
Diabetes HbA1c < 7 % /
Figuur 1: Is een LDL-cholesterol van 115 mg/dl een risicofactor? De patiënt in het linkse gedeelte heeft talrijke, kleine, dense LDL-partikels en een hoog apoB. Bij eenzelfde waarde van LDL-cholesterol heeft de patiënt in het rechtse gedeelte relatief grote, maar minder dense LDL-partikels en een normaal apoB. (figuur werd overgenomen en aangepast uit referentie 4).
Figuur 2: VLDL en LDL-partikels. Ieder partikel bevat één apoB100-molecule. Drie verschillende afmetingen van VLDL-partikels, één VLDL remnant partikel, en drie LDL- partikels en het verschil in samenstelling worden geïllustreerd. Afkortingen: apoB, apolipoproteïne B; Ce, cholesterol ester; Tg, triglyceriden. (figuur werd overgenomen uit referentie 8).
