Farmacologie, farmacotherapie Docent: B. Drukarch
Er zijn vier families receptoren:
• Type 1 à de ligand-gestuurde ion kanalen, bijvoorbeeld een nicotine receptor.
• Type 2 à G-proteïne gekoppelde receptoren. Ze activeren en koppelen aan G-proteïnen in de cel. Second messengers kunnen dan worden gestimuleerd of geïnhibeerd. Een voorbeeld is een muscarine receptor.
• Type 3 à Kinase gekoppelde receptoren. Kinases zijn onderdeel van de receptor. Een voorbeeld is insuline.
• Type 4 à nucleaire receptoren. Zitten vaak in het cytoplasma, maar ook in de nucleus.
Bij activatie door een agonist interacteren ze in het genoom met het DNA. Ze zorgen dan voor stimulatie of remming van de productie van mRNA. Nucleaire receptoren zijn dus transcriptiefactoren.
Type 1: Activatie van ion kanaal à hyperpolarisatie of depolarisatie van de cel. Gebeurt in milliseconden.
Type 2: Activatie à G-proteïne aangekoppeld à meerdere processen in de cel. Gebeurt in seconden.
Type 3: Duurt een paar uur voordat er effecten te meten zijn.
Type 4: Via modulatie van gentranscriptie. Kan uren of dagen duren.
Als een agonist bindt aan de receptor kun je een respons meten. De effecten van een stof hebben een maximum. Een antagonist werkt competitief. De antagonist gaat strijden met de agonist voor binding aan de receptor. Allebei de stoffen passen perfect op de receptor.
Allosterische remmers binden aan een andere plek op de receptor. Ze zijn niet competitief. Het effect van de agonist wordt wel verlaagd. Een allosterische activator geeft een versterkt effect van de agonist à synarchisme.
De dosis-respons curve
Bij het meer geven van een agonist neemt de respons toe. Er wordt een bij meer toediening een maximum bereikt. Semi-logaritmisch papier wordt gebruikt om een curve uit te zetten.
Om te bepalen welke concentratie je nodig hebt van de agonist om alle receptoren te bezetten wordt gekeken naar de Kd en de Bmax. De Bmax is de concentratie van de agonist waarbij alle receptoren bezet zijn.
Niet alle receptoren hoeven te worden bezet voor een maximaal effect. Er zijn meer receptoren beschikbaar, de reserve receptoren. Het voordeel hier van is dat bij het toedienen van een teveel van een stof er geen toxisch effect optreed.
Definities
• Affiniteit = de neiging van een farmacon om te binden aan receptoren. Voor verschillende receptoren kan een stof een verschillende affiniteit hebben.
• Effectiviteit = beschrijft de relatie tussen receptor bezetting en de mogelijkheid voor het systeem om een respons te initiëren.
• Intrinsieke activiteit = het maximale effect wat je kunt meten bij een receptor.
Hoe sterk een stof bindt wordt bepaald door de affiniteit. Hoe sterk de respons zal zijn wordt bepaalt door de effectiviteit van de reactie tussen de agonist en de receptor. Als er geen respons is, is er geen effectiviteit en is de intrinsieke activiteit nul.
Kadotip: Voordelige Lonely Planets en andere backpackers producten in de JoHo centers. Met je JoHo lidmaatschap tot 20%
korting!
Bij het vergelijken van twee farmaca met elkaar wordt een logaritmische schaal gebruikt, zodat je de EC50 waarde makkelijker kunt meten. De EC50 waarde is de concentratie van de stof die nodig is voor het behalen van 50% van de maximale respons.
Bij een grotere potency is er minder stof nodig om het maximale effect te bereiken. Bij een lager maximum noemen we de stof minder effectief (lagere efficacy).
Verschillende intrinsieke activiteit:
• Een antagonist heeft een intrinsieke activiteit 0, want er is geen effect op moleculair of cellulair niveau.
• Bij een volle agonist is de intrinsieke activiteit 1.
• Een partiële agonist heeft een intrinsieke activiteit tussen de 0 en 1. Een partiële agonist is een agonist met een lagere effectiviteit.
• Een inverse agonist bindt aan de receptor en remt de receptor. Het niveau van activatie wordt verlaagd. Een antagonist doet dit niet. De intrinsieke activiteit is -1.
• Bij een partiële inverse agonist is ligt de intrinsieke activiteit tussen de 0 en -1.
Farmacologie en farmacotherapie
Docenten: Dr. Benjamin Drukarch & Drs. Jelle Tichelaar
Farmacologie
Farmacologie is de wetenschap die zich bezighoud met de verklaring van de werking van farmaca in het lichaam van de mens of dier. Farmaca zijn biologisch actieve verbindingen, toxines worden hier ook toe gerekent.
Farmacologie is onderverdeeld in farmacodynamiek en farmacokinetiek:
• Farmacodynamiek = wat doet het farmacon met het lichaam? à belangrijk om te weten bij de toepassing bij ziektes.
• Farmacokinetiek = wat doet het lichaam met het farmacon? à het farmacon is niet een lichaamseigen stof, het lichaam wil van de stof af.
Farmacotherapie
Farmacotherapie is het toepassen van kennis en kunde uit de farmacologie voor het op een verantwoorde, effectieve en veilige wijze behandelen van de mens of dier. De kennis uit de farmacologie wordt toegepast bij farmacotherapie.
Bij het toedienen van farmaca moet binnen het therapeutisch raam worden gebleven. Dit houdt in dat de stof niet boven een bepaalde waarde mag komen, dan wordt de stof toxisch, maar ook niet onder een bepaalde waarde. De stof is dan niet effectief.
Recept voorschrijven Mevrouw Havik, 51 jaar
Astma in de voorgeschiedenis. Ze gebruikt salbutamol en beclomethason. Ze heeft ook een hoge bloeddruk. Recept schrijven voor metroprolol. Bij het starten van een medicijn begin je met twee weken. Je geeft dan 14 stuks mee.
Kadotip: Voordelige Lonely Planets en andere backpackers producten in de JoHo centers. Met je JoHo lidmaatschap tot 20%
korting!
Farmacodynamiek Docent: B. Drukarch
De geschiedenis van farmacologie
Rond 1600 ontstonden apotheken. Er was nog weinig kennis. Rond 1800 begon het praten over hoe de verschillende middelen allemaal werken.
Farmacologie
• De wetenschap die bestudeert wat farmaca doen en hoe ze dit doen.
• Farmaca worden over het algemeen gebruikt bij het behandelen van ziektes.
• Farmaca is niet hetzelfde als geneesmiddelen, want giftige stoffen die ziekte kunnen veroorzaken worden ook gerekend tot farmaca.
• Farmaca moet selectief zijn voor interactie met 1 moleculair aangrijpingspunt, als dit niet gebeurt zullen er bijwerkingen optreden.
• Kennis van de farmacologie is essentieel voor het voorschrijven van medicatie voor patiënten.
De uitgang - lol bij een farmacon in de naam initieert meestal dat het een beta blokker is.
Farmacologie geeft een verklaring van de werking van biologisch actieve verbindingen. We kunnen farmacologie indelen in farmacodynamiek en farmacokinetiek. Farmacodynamiek houdt in wat het farmacon met het lichaam doet. De farmacokinetiek houdt in wat het lichaam met het farmacon doet.
Fasen in de farmacotherapie
1. Farmacie: farmaceutische vormgeving van een geneesmiddel.
2. Farmacokinetiek: absorptie, verdeling, biotransformatie en uitscheiding.
3. Farmacodynamiek: geneesmiddel-receptor interactie.
Het getal vier is een heilig getal in de farmacologie.
Er zijn vier verschillende niveaus waar op een geneesmiddel werkt:
• Op systeem niveau à bijvoorbeeld bij een ziekte van de longen of van het zenuwstelsel.
De patiënt beschrijft op systeem niveau welk effect de farmacotherapie heeft gehad.
Bijvoorbeeld verbetering van de klachten, zoals makkelijker ademhalen.
• Op weefsel niveau à bijvoorbeeld een ritme stoornis van het hart. Een anti-aritmicum gegeven. Vertraagd het hart en beïnvloed de contractie van het hart. Er is sprake van een effect op weefsel niveau.
• Op cel niveau à bijvoorbeeld het effect bekijken van adrenaline op de hartslag. Er is stimulatie van beta-1 receptoren. Er wordt bekeken hoe dit proces werkt en op celniveau wordt verklaart wat adrenaline doet bij bijvoorbeeld shock.
• Op moleculair niveau à Beschrijving van interactie van farmaca met het moleculair aangrijpingspunt. Er wordt bekeken waar een stof op aan grijpt. Bij adrenaline is dit de beta-1 receptor.
In de geneeskunde houdt de dokter zich vooral bezig met wat een geneesmiddel doet op cel- en moleculair niveau. Een patiënt is geïnteresseerd in de effecten op systeem- en weefsel niveau.
Er zijn vier verschillende hoofdgroepen moleculaire aangrijpingspunten:
• Receptoren
• Enzymen
• Carrier moleculen (transporter eiwitten)
• Ion kanalen
Deze aangrijpingspunten hebben gemeenschappelijk dat het allemaal eiwitten zijn.
Idiosyncratisch targets zoals metaal ionen en nucleïnezuren zijn ook moleculaire aangrijpingspunten.
Receptoren:
Een stof geven die de receptor bindt en activeert, of die bindt en blokkeert. Een stof die activeert is een agonist. Een antagonist blokkeert de receptor en heeft dus geen effect op moleculair niveau. Bij het tegelijk toedienen van een agonist en een antagonist blokkeert de antagonist de agonist.
Ion kanalen:
Blockers oftewel ion kanaal remmers blokkeren de ion kanalen. Modulators moduleren de ion kanalen. Ze zorgen voor het meer of minder openen van het kanaal. Een voorbeeld van een modulator is benzodiazepines.
Enzymen:
Een inhibitor kan binden aan een enzym en deze zorgt er voor dat de normale werking van het enzym wordt verminderd. Een vals substraat zorgt er voor dat interactie met het normale substraat niet meer mogelijk is. Het enzym wordt geremd. Een pro-drug kan er voor zorgen dat er een actieve drug wordt geproduceerd bij het orgaan waar dit nodig is. Zelf doet een pro-drug niets. Een voorbeeld van een pro-drug is levodopa.
Transporters:
Vervoeren iets over het celmembraan. De stof bindt en wordt vervoerd. Het substraat kan worden geblokt door een remmer. Dan kan het normale substraat niet meer worden vervoert. Er kan ook een vals substraat worden gebruikt.
Kadotip: Voordelige Lonely Planets en andere backpackers producten in de JoHo centers. Met je JoHo lidmaatschap tot 20%
korting!
Klinisch redeneren Docent: H. de Vries
Patiënt met hoesten en koorts
Meneer K., 68 jaar. Fulltime hoogleraar.
4 december kwam hij bij de huisarts met de volgende klachten: de verkoudheid ging niet over, kon geen college geven door het hoesten. Zelf de indruk dat hij geen koorts had. ’s Nachts werd hij wel voortdurend wakker door natte lakens. Overdag had hij een normale temperatuur.
• Hij is in Oostenrijk en België geweest, geen verre reizen.
• Hij is niet afgevallen.
• Ruim 35 jaar geleden gestopt met roken. Langer dan 15 jaar gestopt à geen risico meer.
• Gaf weinig sputum op, als hij wel sputum op gaf had het sputum een gele kleur.
Mogelijke diagnoses: pneumonie, bronchitis, hoge luchtweginfecties (bijholteontsteking).
Bij lichamelijk onderzoek zijn de volgende afwijkingen door de huisarts geconstateerd:
Grauwe kleur van de huid, klamme huid, volle neus, rechts voor op de borst een opgeheven ademgeruis en een demping.
Huisarts constateerde een longontsteking. De behandeling is uitgevoerd met amoxicilline.
Na een week had hij een vervolgconsult. Meneer K. had een week goed rust gehouden. Hij had geen demping en ronchi meer bij het opnieuw luisteren naar de longen.
Verlaagde weerstand kan een oorzaak zijn van een pneumonie. Meneer K. heeft regelmatig last van ziek zijn. Hij heeft een kwetsbaarheid voor longontstekingen, maar hij heeft geen atopisch syndroom. Boven de 50 – 60 jaar is longontsteking verdacht voor longkanker. Daarom is er een controle foto gemaakt na een maand van de thorax. Hier was niks op te zien.
Voor meneer K. zou het lonend zijn om te werken aan zijn lichamelijke conditie en voldoende te ontspannen. Hij zou ook een griepvaccinatie moeten krijgen.
Algemene informatie Atypische pneumonie:
1. Pneumonie met typische verwekker en typische presentatie. Onder een typische presentatie verstaan we koorts, een productieve hoest, ziek-zijn en algemene verschijnselen van een infectie zoals hoofdpijn, vermoeidheid en spierpijn.
2. Pneumonie met typische verwekker en atypische presentatie, bijvoorbeeld het onderbreken van de bovengenoemde symptomen.
3. Pneumonie met atypische verwekker, vaak met weinig verschijnselen.
In de meeste gevallen wordt koorts veroorzaakt door een infectie. Alarmsymptomen voor ernstige oorzaken bij koorts:
• Pijn in de flank of rug. Dit kan bij koorts wijzen op een nierbekken ontsteking
• Sufheid in combinatie met koorts kan een aanwijzing zijn voor meningitis.
• Koorts en eenzijdige hoofdpijn kan wijzen op een ontsteking van de a. temporalis.
Koorts kan ook op andere processen wijzen naast een infectie, bijvoorbeeld auto-
immuunziekten, weefselafbraak bij tromo-embolie, maligniteiten of een allergie voor medicatie.
Receptoren en stoffen Docent: Dr. D.P. Veerman
Receptoren
Geneesmiddelen grijpen aan op receptoren. Parasympathisch zenuwstelsel bevat muscarine receptoren. Sympathisch zenuwstelsel bevat nicotine receptoren en adrenerge receptoren. De nicotine receptor komt ook voor op de motorische eindplaat.
Achetylcholine receptoren:
• Nicotine
bevinden zich op de motorische eindplaat & van pre- naar postganglionair.
• Muscarine
bevindt zich bij het eindorgaan bij het parasympathische zenuwstelsel (postganglionair).
Adrenerge receptoren:
Alfa receptoren zijn over het algemeen prikkelend. Een uitzondering is het maag-darm stelsel, hier zullen de alfa receptoren juist zorgen voor relaxatie van het gladde spierweefsel.
Beta receptoren zijn over het algemeen remmend. Een uitzondering is het hart. De beta-1 receptor zit op het hart. De beta-2 receptor zit in interne organen, vaten en bronchiën.
Effecten op receptoren Noradrenaline:
Is een alfa-1 en beta-1 agonist. Noradrenaline zorgt voor een toename van de hartfrequentie en contractiliteit. Noradrenaline is een sterke stimulator van de alfa-1 receptor. Dit leidt tot
vasoconstrictie. Om deze reden wordt noradrenaline gebruikt bij septische shock.
Adrenaline:
Is een beta-1 en beta-2 agonist. Zorgt voor de toename van hartfrequentie en contractiliteit.
Zorgt voor vasodilatie. Adrenaline wordt gebruikt bij reanimatie.
Salbutamol:
is een beta-2 agonist. Goede behandeling voor een ziekte als astma. Als de beta-2 receptor wordt gestimuleert zorgt dit voor verwijding van de bronchiën.
Atenolol:
Is een beta-1 antagonist en heeft geen effect op de beta-2 receptor. Atenolol is een veilig middel voor patiënten met astmatische bronchitis, want dit middel heeft geen effect op de bronchiën.
Atenolol zorgt voor een lagere hartfrequentie en minder contractiliteit. Atenolol heeft ook effect op de nieren. Het zorgt voor verminderde uitscheiding van renine.
Clonidine:
Is een alfa-2 agonist. Clonidine remt de afgifte van noradrenaline door het postganglionair neuron. Door de remming van noradrenaline krijg je minder stimulatie van de alfa-1 receptor en dit leidt tot bloeddrukverlaging.
Atropine (remt de parasympathicus):
Is een muscarine receptor antagonist. Het effect van de vagus wordt geblokkeerd. Dit leidt tot tachycardie, minder speeksel en pupilverwijding. Atropine blokkeert niet de nicotine receptor en heeft dus geen effect op de motoriek.
Curare:
Is een nicotine receptor antagonist. Curare heeft weinig effect op het hart, de
Kadotip: Voordelige Lonely Planets en andere backpackers producten in de JoHo centers. Met je JoHo lidmaatschap tot 20%
korting!
speekseluitscheiding en de pupil (de muscarine receptor). Zorgt voor een verlamming van dwarsgestreepte spieren. Door deze verlamming kun je niet meer ademhalen.
Neostigmine:
Remt het achetylcholine-esterase. Zorgt er voor dat er meer achetylcholine in de synapsspleet aanwezig is. Curare wordt dan van de receptor ‘afgeduwd’. Het antagoneert het effect van curare. Neostigmine geeft ook een teveel aan achetylcholine bij het hart. De parasympathische activiteit neemt toe. Atopine wordt om deze reden ook gegeven bij toediening van neostigmine om de parasympathische activiteit te minderen.
Shock is een vermindering van de effectieve circulatie. Er zijn vier verschillende oorzaken voor circulatoir falen:
• pompfalen van het hart
• verlies aan circulerend volume
• vasomotor dysfunctie: septische shock of allergische reactie
• obstructief
Verlies aan circulerend volume kan komen door bloeding, dehydratie of derde ruimte sequestratie bij bijvoorbeeld een fractuur.
Oorzaken voor obstructief falen:
• vena cava obstructie, bijvoorbeeld door een tumor.
• pericard tamponade: vocht in het hartzakje buiten het hart zelf, dit blokkeert het vullen van het hart.
• long embolie.
Sympathicomimetica wordt gebruikt om de circulatie te sturen bij septische shock. Er kan worden aangegrepen op de volgende receptoren:
• alfa-1 receptor zorgt voor vasoconstrictie
• beta-1 receptor agonist geven om hart beter te laten kloppen
• beta-2 receptor agonist gebruiken voor vasodilatie of een alfa-1 antagonist
Signaaltransductie Docent: R. Beelen.
Celsignalering
Er zijn verschillende typen van signalering:
1. Endocriene signalering: hormonen worden afgegeven in de bloedbaan en hebben ergens anders hun effect.
2. Paracriene signalering: vindt vrij lokaal plaats. Bijvoorbeeld het oproepen van neutrofielen bij een infectie.
3. Neuronaal: neuronen die met elkaar communiceren. Kan plaatsvinden over lange afstanden via een axon.
4. Contact-dependent: cellen interacteren direct met elkaar via een membraangebonden signaalmolecuul. Bijvoorbeeld bij tumoren.
Een stof kan op twee verschillende celtypen een verschillend effect hebben. Achetylcholine zorgt bij een hartspiercel voor relaxatie en bij een speekselkliercel voor secretie.
Een cel kan verschillende signalen ontvangen die kunnen leiden tot overleven, deling, differentiëren of apoptose.
Receptor eiwitten
Een receptor eiwit geeft intracellulair molecuul reacties. Dit leidt tot verandering in het
metabolisme, verandering in gen-expressie of verandering op het cytoskelet, wat weer leidt tot een andere vorm of een andere beweging.
Er zijn drie soorten receptor eiwitten:
1. Ion gekoppelde receptoren
3. G-eiwit gekoppelde receptoren à veel neurotransmitters grijpen op deze manier aan.
3. Enzym gekoppelde receptoren
Een signaal moet worden aangezet, de cel gaat delen, en vervolgens weer afgezet zodat de deling stopt. Een signaal molecuul activeert een receptor. Dit kan zorgen voor verandering van eiwitten of verandering op gen-expressieniveau.
Het Ras eiwit heeft effect op de eiwitten en op de deling. Bij een mutatie in dit eiwit staat het Ras eiwit continu aan. De cel blijft dan delen, waardoor er een tumor ontstaat. Het Ras eiwit is een tumor antigeen.
Hormonen
Insuline wordt gemaakt in de beta cellen van de pancreas en glucagon in de alfa cellen van de pancreas. Er zijn drie verschillende typen hormonen: aminerge hormonen, peptiderge hormonen en steroïd hormonen.
Peptiderge en aminerge hormonen zijn hydrofiel. Ze komen vrij circulerend voor in het bloed en kunnen niet door het celmembraan heen diffunderen. Deze hormonen grijpen aan op een receptor op het celmembraan. Steroïd en thyroïd hormonen zijn hydrofoob. Ze hebben een eiwitcarrier nodig om in het bloed te kunnen circuleren en ze kunnen door de celmembraan heen diffunderen. Ze grijpen aan op een receptor in de cel en niet op een receptor op het
celmembraan. De intracellulaire receptoren kunnen zich dus zowel in het cytosol als in de nucleus bevinden. Een voorbeeld van een steroïd hormoon is cortisol. Cortisol diffundeert door het membraan heen en grijpt in het cytoplasma aan op een receptor.
Kadotip: Voordelige Lonely Planets en andere backpackers producten in de JoHo centers. Met je JoHo lidmaatschap tot 20%
korting!
De schildklierhormonen
T4 wordt omgezet in T3 in het doelorgaan. T3 heeft een effect op het metabolisme, groei en ontwikkeling (met name van het centraal zenuwstelsel) en op de beta adrenerge receptoren.
Als er teveel schildklierhormoon is, is er sprake van een verhoogde hartslag en hyperactiviteit.
Het sympathisch autonome zenuwstelsel is dan extra geactiveerd. Dit kan ontstaan bij een jodium tekort of bij de ziekte van Hashimoto.
Cortisol wordt geproduceerd in de zona fasciculata van de bijnierschors. Het heeft een effect op de lever, skeletspieren en vetweefsel. Een belangrijke klinische toepassing van corticosteroïden is het verlagen van het immuunsysteem. De corticosteroïden hebben een immunosuppressief effect. Corticosteroïden leiden tot een verminderde productie van inflammatoire mediatoren. Bij een teveel aan corticosteroïden is er sprake van de ziekte van Cushing. De ziekte van Cushing is gekoppeld aan een hypofyse tumor. Alle overige situaties met een teveel aan cortisol is het syndroom van Cushing. De klinische kenmerken zijn hetzelfde, er is alleen een andere oorzaak.
Bij een toename van glucose wordt insuline gemaakt in de pancreas. Op het moment dat er te weinig glucose in het bloed is wordt glucagon afgegeven. Als er een teveel aan glucose in het bloed aanwezig is kan diabetes ontstaan. De type I vorm van diabetes komt steeds vaker voor.
Bij type I diabetes gaat de pancreas ten gronde en wordt er niet of onvoldoende insuline gemaakt. Bij type II diabetes reageren de cellen niet op insuline (resistentie).
