University of Groningen Exploring new molecular imaging concepts of prostate cancer Wondergem, Maurits

(1)

University of Groningen

Exploring new molecular imaging concepts of prostate cancer

Wondergem, Maurits

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from

it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date:

2017

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Wondergem, M. (2017). Exploring new molecular imaging concepts of prostate cancer. University of

Groningen.

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

514137-L-bw-Wondergem 514137-L-bw-Wondergem 514137-L-bw-Wondergem 514137-L-bw-Wondergem Processed on: 27-9-2017 Processed on: 27-9-2017 Processed on: 27-9-2017

Processed on: 27-9-2017 PDF page: 189PDF page: 189PDF page: 189PDF page: 189

(3)

(4)

Addenda

Dutch summary – Nederlandse Samenvatting

List of abbreviations

List of publications

Acknowledgements – Dankwoord

Curriculum vitae

(5)

192

NEDERLANDSE SAMENVATTING

Hoofdstuk 1 omvat een algemene inleiding van het onderwerp van dit proefschrift.

Prostaatkanker vormt een groot gezondheidsprobleem. De ziekte wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer 10.000 patiënten gediagnosticeerd en per jaar overlijden circa 2500 patiënten aan de ziekte. Prostaat kanker is een heterogene ziekte, waardoor het voor arts en patiënt moeilijk is op het juiste moment de optimale behandeling te kiezen. Onder andere beeldvormende technieken spelen een sleutelrol in de stadiëring van de ziekte en dragen bij een juiste keuze te maken tussen de beschikbare behandelopties. Nucleair Geneeskundige technieken worden in het bijzonder gebruikt voor het detecteren van metastasen waarvan lymfekliermetastasen en skeletmetastasen bij prostaatkanker het meest voorkomen. Deze technieken omvatten planaire scintigrafie, Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), Positron Emission Tomography (PET) en hybride technieken waarbij de informatie over biologische processen verkregen met SPECT of PET wordt gecombineerd met anatomische informatie meestal verkregen met Computed Tomography (CT) en minder frequent met Magnetic Resonance Imaging (MRI). Afhankelijk van het beloop van de ziekte en het geschatte risico op aanwezigheid van lymfeklier- of skeletmetastasen kunnen verschillende radiofarmaca en Nucleair Geneeskundige technieken worden gebruikt. Sommige van deze radiofarmaca tonen alleen het secundaire proces van toegenomen botombouw als gevolg van uitzaaiingen van prostaatkanker in het skelet, terwijl anderen de lokalisatie van de tumorcellen tonen en derhalve ook de primaire tumor en uitzaaiingen in weke delen kunnen aantonen. Sinds decennia wordt met name skeletscintigrafie met 99m_{Tc-MDP of}99m_{Tc-HDP (BS)}

gebruikt voor het afbeelden van verhoogde botombouw. Tegenwoordig is er echter hernieuwde belangstelling voor 18_{F-natriumfluoride (NaF), wat reeds werd gebruikt als}

tracer van verhoogde botombouw voordat 99m_{Tc-difosfonaten beschikbaar kwamen.}

Tevens zijn de laatste decennia een verscheidenheid aan moleculen gesynthetiseerd die, eenmaal met een radioactief isotoop gelabeld, gebruikt kunnen worden voor het lokaliseren van tumorcellen. De meeste van deze nieuwe radiofarmaca hebben op dit moment geen of beperkte klinische toepassing en vallen derhalve buiten het onderwerp van dit proefschrift. Radiofarmaca met bewezen potentie voor het aantonen van prostaatkankercellen die in dit proefschrift zijn onderzocht betreffen: 99m_Tc-MDP, 99m_{Tc-HDP, NaF,}11_C-choline,18_{F-fluorocholine en}18_{F-DCFPyL. Eenmaal beschikbaar voor}

gebruik in patiënten, zijn inzichten in klinische aspecten, waaronder diagnostische nauwkeurigheid, optimale patiënt voorbereiding en optimale acquisitie parameters nodig voordat deze tracers optimaal gebruikt kunnen worden in de standaard klinische zorg.

Voor BS wordt in de literatuur een grote verscheidenheid in gevonden sensitiviteit en specificiteit beschreven, voor beide varieert dit van minder dan 50% tot 100%. Over het algemeen wordt gesteld dat BS een redelijke gevoeligheid heeft met een lage specificiteit. Aan de hand van een systematisch literatuuronderzoek is in hoofdstuk 2 de

(6)

a

193 diagnostische nauwkeurigheid van NaF PET(/CT), 11_{C-choline PET(/CT) en}18_{F-fluorochline}

PET(/CT) voor het aantonen van skeletmetastasen bestudeerd. Deze technieken hebben mogelijk een hogere diagnostische waarde dan BS. Het gebruik van PET in plaats van planaire scintigrafie of SPECT, resulteert in een betere beeldkwaliteit. De gunstigere farmacokinetiek van in het bijzonder NaF ten opzichte 99m_{Tc-HDP leidt tot een drie keer}

hogere target-to-background ratio en met op choline-gebaseerde radiofarmaca kunnen tumorcellen zelf in beeld gebracht worden, waardoor mogelijk skeletmetastasen gedetecteerd kunnen worden die de omliggende botmatrix nog niet beïnvloeden. In totaal werden 13 studies geïncludeerd. Op laesie niveau werd een gewogen gepoolde sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 84% en 98% gevonden voor PET/CT met op choline-gebaseerde radiofarmaca en 89% en 91% voor NaF PET/CT. Op patiënt niveau betrof de gevonden sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 85% en 97% voor op choline-gebaseerde radiofarmaca en 87% en 80% voor NaF.

De geïncludeerde studies in het literatuuronderzoek zijn in veel opzichten heterogeen en er zijn relatief kleine patiënt aantallen bestudeerd, daarom is in hoofdstuk 3 de diagnostische waarde van BS en NaF PET/CT bestudeerd in twee grote retrospectieve cohorten bestaande uit patiënten die gestadiëerd werden in het kader van recent gediagnosticeerd prostaatkanker met een hoog risico op skeletmetastasen. Het BS cohort en NaF PET/CT cohort omvat respectievelijk 122 en 104 patiënten. De gevonden sensitiviteit van BS ligt tussen de 84 en 95% en van NaF PET/CT tussen de 97 en 100% met daarbij een specificiteit van respectievelijk 72-100% en 98-100%. Met BS kon in 23% van de patiënten geen duidelijke uitspraak over aan- of afwezigheid van skeletmetastasen gedaan worden, terwijl dit bij NaF PET/CT in 3% van de patiënten het geval is. De gevonden betere diagnostische karakteristieken voor NaF PET/CT in vergelijking met BS zijn in lijn met de bevindingen in het literatuuroverzicht in hoofdstuk 2.

Vanaf hoofdstuk 4 richt dit proefschrift zich op 18_{F-fluorocholine PET/CT. Er is een}

aanzienlijke variatie in de in de literatuur gerapporteerde sensitiviteit en specificiteit voor het detecteren van prostaatkankermetastasen met 18_{F-fluorocholine PET/CT.}

Een van de redenen is het gebrek aan standaardisatie van acquisitie protocollen. Enkele studies met kleine patiëntaantallen tonen een verschillend opname patroon van choline in zowel niet-maligne als maligne weefsels. Op basis hiervan worden in de literatuur verschillende aanbevelingen gedaan met betrekking tot het tijdstip van beeldacquisitie. Er worden protocollen voorgesteld met beeldacquisitie op een, twee of drie verschillende tijdstippen na toediening van choline. Om een beter inzicht te krijgen in de kinetiek van choline in verschillende weefsels in de loop van de tijd, is de kinetiek van 18_{F-fluorocholine opname onderzocht in maligne laesies (lymfekliermetastasen}

en skeletmetastasen) en niet-maligne weefsels die met de detectie van lymfklieren skeletmetastasen zouden kunnen interfereren. In 100 opeenvolgende patiënten met prostaatkanker waarbij een 18_{F-fluorocholine PET/CT werd verricht, werden dynamische}

opnamen gemaakt gedurende de eerste 10 minuten na injectie van het radiofarmacon. Tevens werden opnamen gemaakt circa 45 tot 60 minuten na toediening. Aan de

(7)

194

hand van de maximale Sandardized Uptake Value (SUVmax) werden voor lymfeklieren

skeletmetastasen, niet-maligne lymfeklieren, niet-maligne skeletweefsel, vetweefsel, spierweefsel, darm en bloedpool tijd-activiteitscurven (TAC) vervaardigd gedurende de eerste 10 minuten. Tevens werd de 18_{F-fluorocholine opname op het latere tijdstip na}

injectie bepaald.

De TAC’s vertoonden een snelle opname van 18_{F-fluorocholine in zowel maligne als}

niet-maligne weefsels. Vanaf ongeveer de 2e_{minuut na injectie werd een nagenoeg}

constante activiteit gezien. Echter in sommige gevallen werd er toch nog een statistisch significante toe- of afname van activiteit gezien op het latere scantijdstip. Zo werd bij niet-maligne lymfeklieren en in de bloedpool een statistisch significant lagere SUV_max gevonden op het latere tijdstip, terwijl spierweefsel, niet-maligne skeletweefsel en skeletmetastasen een statistisch significante toename van de SUV_max in de loop van de tijd toonden. Een ROC analyse toonde dat voor lymfeklieren de SUVmax op het late

tijdstip de beste voorspeller is voor maligniteit met een afkapwaarde van 1,9 tot 2,0, daarbij kan het opnamepatroon van 18_{F-fluorocholine helpen om maligne lymfklieren}

te onderscheiden van niet-maligne lymfeklieren. Een afkapwaarde van de SUV_max op het late tijdstip min de SUVmax op het vroege tijdstip van ≥ 0,0 is zeer specifiek voor maligne

lymfklieren (positief voorspellende waarde 100%), met een bescheiden sensitiviteit van 62%. Voor skeletmetastasen zijn de SUVmax op het vroege tijdstip en de SUVmax op

het late tijdstip een even goede voorspeller voor maligniteit met een afkapwaarde van respectievelijk 2,5 en 2,9. Vroege opnamen leiden daarbij echter tot een betere detectie van het aantal skeletmetastasen.

Al met al werd er geconcludeerd dat een acquisitie protocol met opnamen op zowel een vroeg als een laat tijdstip voordelen heeft ten opzichte van een acquisitie protocol met opnamen op slechts 1 tijdstip. Op late opnamen kunnen niet-maligne en maligne lymfklieren het beste van elkaar onderscheiden worden, terwijl de toevoeging van vroege opnamen helpt om het onderscheid tussen lymfklieren nog beter te kunnen maken. Tevens geven vroege opnamen een verbeterde detectie van het aantal skeletmetastasen.

Detectie van lymfekliermetastasen kan worden belemmerd door hoge fysiologische choline opname in het maagdarmkanaal, dat over het algemeen frequent gezien wordt bij 11_{C-choline of}18_{F-fluorocholine PET/CT. In acquisitie protocollen in de literatuur wordt}

vasten gedurende 4 tot 6 uur voor toediening van het radiofarmacon vaak toegepast en tevens wordt 4 uur vasten voor 11_{C-choline PET/CT geadviseerd in een document van de}

Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. Echter, in de literatuur is er geen bewijs dat vasten voor 11_{C-choline of}18_{F-flurocholine PET/CT ondersteunt. In hoofdstuk 5 is}

de invloed van vasten gedurende tenminste 6 uur voor toediening van het radiofarmacon, op 18_{F-fluorocholine opname in het maagdarmkanaal bestudeerd. Er zijn twee cohorten}

van 40 patiënten onderzocht. In het eerste cohort werden patiënten die normaal hadden gegeten en gedronken voor 18_{F-flurocholine PET/CT geïncludeerd, terwijl de patiënten in}

(8)

a

195 De mate van 18_{F-fluorocholine opname werd gemeten middels SUV}

max en SUVpeak op

verschillende plaatsen in het maagdarmkanaal. Dynamische gegevens lieten voor beide cohorten een vergelijkbaar opnamepatroon in de darm zien, gedurende de eerste 10 minuten na toediening van het radiofarmacon. Late data verkregen ongeveer 45 minuten na toediening van 18_{F-fluorocholine toonde geen verschil in}18_{F-fluorocholine opname in}

de lever, milt, maag, pancreas en darm tussen de twee cohorten. Activiteit in de darm werd gemeten in vijf verschillende gebieden, op 1 cm of minder in de nabijheid van de: aorta, a. Iliaca communis sinsitra en dextra en a. Iliaca externa sinsitra en dextra. In alle patiënten werd er op tenminste een van deze lokalisaties hoge activiteit in de darm gevonden welke zou kunnen interfereren met de detectie van lymfklier metastasen. De gevonden activiteit in de darm was qua intensiteit vergelijkbaar met de activiteit in lymfklier metastasen.

Er werd geconcludeerd dat vasten geen invloed heeft op de choline stapeling in het maagdarmkanaal, waardoor vasten voor choline PET/CT niet zinnig lijkt.

11_{C-choline of}18_{F-fluorocholine worden voornamelijk gebruikt voor het detecteren van}

metastasen van prostaatkanker. Er is echter literatuur die aantoont dat deze tracers ook in staat zijn om een tumor recidief, na behandeling, in de prostaat zelf te detecteren. In de literatuur is beschreven dat de timing van de PET/CT opnamen van grote invloed kan zijn op de detectie kans van een dergelijk recidief. In een studie waarbij onder andere dynamische opnamen van de prostaatregio werden vervaardigd direct na toediening van 18_{F-fluorocholine bij patiënten met een biochemisch recidief na prostatectomie}

werd een vermeend ziekte recidief gevonden op 76% van de scans (111/146 scans). Op 99 van de 111 positieve scans werd verhoogde activiteit in de prostaatregio gezien, waarbij op 80/99 scans (84%) de verhoogde 18_{F-fluorocholine opname alleen zichtbaar is op de}

vroege dynamische opnamen.

Ondanks dat ons standaard acquisitie protocol voor 18_{F-fluorocholine PET/CT een opname}

van de prostaatregio direct na toediening van de tracer bevat, bestond er de indruk dat een lokaal recidief in de prostaat niet zo vaak werd gedetecteerd als in de literatuur beschreven. Daarom zijn in hoofdstuk 6 twee cohorten retrospectief onderzocht, het eerste cohort bevatte 40 patiënten met een biochemisch recidief na prostatectomie en het tweede cohort bevatte 25 patiënten die een 18_{F-fluorocholine PET/CT kregen in het}

kader van primaire stadiering. Het doel was om de incidentie van focale stapeling van choline in de prostaat regio, zichtbaar op enkel de vroege opnamen, vast te stellen en te bepalen of dit fenomeen duidt op aanwezigheid van prostaatkankercellen.

In het eerste cohort werd focaal verhoogde 18_{F-fluorocholine opname in het}

prostaatgebied, enkel zichtbaar op de vroege opnamen, gezien bij 28/40 patiënten (70%) en in het tweede cohort bij 11/25 patiënten (44%). Bij fusie van PET- en CT-afbeeldingen bleek dat in alle gevallen de activiteit gelokaliseerd was in de bulbus van de penis. De TAC’s van de laesies in de bulbus toonden een vergelijkbaar beloop in beide cohorten, terwijl de TAC’s over het bewezen prostaatkankerweefsel in het onbehandelde cohort

(9)

196

een geheel ander patroon vertoonden. De TAC’s over de bulbus toonden een gelijkenis met TAC’s over de bloedpool. Deze gelijkenis wordt mogelijk verklaard door het feit dat de bulbus een zeer goed geperfundeerde structuur is.

Er werd geconcludeerd dat focaal verhoogde 18_{F-fluorocholine activiteit in het}

prostaatgebied enkel zichtbaar op vroege opnamen in een groot aantal patiënten wordt gezien, maar dat het onwaarschijnlijk is dat deze bevinding het gevolg is van de aanwezigheid van prostaatkankercellen ter plaatse. Meest waarschijnlijk betreft het fysiologische activiteit. Incorrecte interpretatie van dit fenomeen dient vermeden te worden, aangezien het in specifieke gevallen zou kunnen lijden tot het afzien van in opzet curatieve behandelingen.

In meerdere studies is aangetoond dat radiofarmaca gericht op PSMA, een transmembraaneiwit dat een hoge expressie vertoont op prostaatkankercellen, een hogere gevoeligheid hebben voor het aantonen van metastasen van prostaatkanker dan 18_{F-fluorocholine. Bovendien verhoogt de specifieke binding aan PSMA de}

specificiteit van deze radiofarmaca voor het aantonen van prostaatkanker, wat leidt tot een hogere positief voorspellende waarde. Literatuur over PSMA-tracer kinetiek laat zien dat de tracer in de loop van de tijd accumuleert in prostaatkankercellen, terwijl de achtergrondactiviteit afneemt. Voor 68_{Ga-PSMA tracers is het beschreven}

dat bij beeldvorming circa 180 minuten post-injectie (p.i.), in plaats van 45-60 min p.i, de detectie van het aantal prostaatkanker metastasen toeneemt. Een recente studie bij 9 patiënten toonde dat 18_{F-DCFPyL, een PSMA tracer met veel potentie, een hogere}

opname van het radiofarmacon en een hogere tumor-to-background ratio toont op PET/CT beelden 120 minuten p.i in vergelijking met beelden 60 minuten p.i.. Om verder voort te bouwen op deze bevindingen met 18_{F-DCFPyL is in hoofdstuk 7 het effect van}

scannen 120 minuten p.i. ten opzichte van 60 minuten p.i. onderzocht in een cohort van 66 patiënten.

Bij visuele analyse werden bij 25/65 patiënten (38,5%) meer laesies verdacht voor prostaatkanker gezien op de beelden 120 minuten p.i. ten opzichte van 60 minuten p.i.. Alle laesies zichtbaar na 60 minuten waren ook zichtbaar 120 minuten p.i.. Indien de ziekte gestadiëerd werd volgens de huidige TNM-classificatie (zevende editie) dan hadden 6 patiënten (9,2%) een hoger ziektestadium op de beelden 120 minuten p.i. ten opzichte van 60 minuten p.i. Bij 1 patiënt ging het stadium van N0M0 naar N1M1a, bij 2 patiënten van N0M0 naar N1M0, bij 2 patiënten van N1M0 naar N1M1a en bij 1 patiënt van N0M0 naar N0M1b. Kwantitatieve analyse werd verricht van 30 maligne laesies in de prostaat, 6 in de vesicula seminalis, 125 maligne lymfeklieren (81 locoregionale lymfeklieren en 44 lymfeklieren op afstand) en 42 maligne skelet laesies. Er werd een statistisch significante toename van 18_{F-DCFPyL opname in de tijd gezien in de 203}

laesies. De mediane SUVmax nam toe van 10,8 tot 12,9 (p <0,001, Wilcoxon ranktest). Ook

voor iedere anatomische lokalisatie apart (prostaat, vesicula seminalis, locoregionale lymfeklieren, lymfeklieren op afstand en skeletlaesies), werd een significante toename

(10)

a

197 van 18_{F-DCFPYyl opname in de tijd gevonden. De beeldkwaliteit, zoals gemeten op basis}

van de SNR, toonde op individuele patiëntbasis een variabel beloop in de tijd. Echter, statistische analyse toonde over het algemeen een significant betere gemiddelde SNR van de beelden 120 minuten p.i. (p <0,001, paired T-test, SNR 60 min p.i. 11,15 en SNR 120 min p.i. 11,93).

Er werd geconcludeerd dat 18_{F-DCFPyL PET/CT 120 minuten p.i. superieur is ten opzichte}

van 60 minuten p.i. ten aanzien van de detectie van prostaatkanker laesies zonder dat daarbij verslechtering van de beeldkwaliteit optreedt.

(11)

198

LIST OF ABBREVIATIONS

18_{F-DCFPyL 2-(3-(1-carboxy-5-[(6-[}18_{F]fluoro-pyridine-3-carbonyl)-amino]-}

pentyl)-ureido)-pentanedioic acid

18_{F-FACBC anti-1-amino-3-}18_{F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid}

18_{F-FDHT 16β-}18_{F-fluoro-5α-dihydrotestosterone}

18_F-FLT 18_{F-3’-deoxy-3’-fluorothymidine}

18_F-FMAU 18_{F-20-fluoro-5-methyl-1-b-D-arabinofuranosyluracil} 68_{Ga-PSMA-HBED-CC Glu-NH-CO-NH-Lys-(Ahx)-[}68_Ga(HBED-CC)]

99m_Tc-HDP 99m_{Tc-hydroxymethylene diphosphonate}

99m_Tc-MDP 99m_{Tc-methylene diphosphonate}

ANOVA-test Analysis of Variance test

BMI Body Mass Index

BS Bone Scintigraphy

CRPC Castrate Resistant Prostate Cancer

CT Computed Tomography

FDG 2-deoxy-2-(18_{F)fluoro-D-glucose}

FOV Field of View

HU Hounsfield Unit

IV Intravenous

mAbs Monoclonal Antibodies

MRI Magnetic Resonance Imaging

DW-MRI Diffusion Weighted Magnetic Resonance Imaging

N Number

NaF 18_{F-sodiumfluoride}

NPV Negative Predictive Value

OSEM Ordered Subset Expectation Maximisation

PAP Prostatic Acid Phosphatase

PET Positron Emission Tomography

p.i. Post injection

PPV Positive Predictive Value

PSA Prostate Specific Antigen

PSMA Prostate Specific Membrane Antigen

ROC Receiver Operating Characteristic

RS Reference Standard

SNR Signal to Noise Ratio

STARD Standards for Reporting Diagnostic Accuracy

SPECT Single Photon Emission Computed Tomography

SUV Standardised Uptake Value

TAC Time-Activity Curve

TNT-ratio Target-to-non-Target Ratio

VOI Volume of Interest

(12)

a

(13)

200

LIST OF PUBLICATIONS

Peper JGK, Srbljin S, van der Zant FM, Knol RJJ, Wondergem M. High 18_{Fluor-DCFPYL uptake}

in adrenal adenomas. Clin Nucl Med. 2017 Aug 19 [ahead of print].

Wondergem M, van der Zant FM, Knol RJJ, Lazarenko S, Pruim J, de Jong IJ. 18_F-DCFPyL

PET/CT in the detection of prostate cancer at 60 and 120 minutes ; detection rate, image quality, activity kinetics and biodistribution. J Nucl Med. 2017 Apr 27 [ahead of print]. Kan H, van der Zant FM, Wondergem M, Knol RJJ. Incidental extra-cardiac findings on

13_{N-ammonia myocardial perfusion PET/CT. J Nucl Cardiol. 2017 Apr 7 [ahead of print].}

Kol SQ, Knol RJJ, Wondergem M, van der Zant. PET/CT of a rare pulmonary malignancy: pulmonary mucinous cystadenoma. Tijdschr Nucl Geneeskund. 2016;38:1593-1595

Wondergem M, van der Zant FM, Knol RJ, Pruim J, de Jong IJ. Impact of fasting on

18_{F-fluorocholine gastrointestinal uptake and detection of lymph node metastases in}

patients with prostate cancer. EJNMMI Res. 2016;6:2.

Kan H, Knol RJ, Lazarenko SV, Wondergem M, van der Zant FM. Occurrence of typical perfusion defects attributed to jailed or occluded side branch after ramus descendens anterior stenting in a patient cohort referred for 13_NH

3 myocardial PET/CT. Nucl Med

Commun. 2016;37:480-486.

Knol RJ, Wondergem M, van der Zant FM. Authors’ response to vadvala, et al. J Womens

Health (Larchmt). 2015;24:1051.

van der Zant FM, Wondergem M, Lazarenko SV, Geenen RWF, Umans VA, Cornel JH, Knol RJJ. Ruling out coronary artery disease in women with atypical chest pain: Results of calcium score combined with coronary computed tomography angiography and associated radiation exposure. J Womens Health (Larchmt). 2015;24:550-556.

Lam MGEH, Wondergem M, Elschot M, Smits MLJ. Reply: A clinical dosimetric perspective uncovers new evidence and offers new insight in favor of 99m_{Tc-macroaggregated}

albumin for predictive dosimetry in 90_{Y resin microsphere radioembolization. J Nucl Med.}

2013;54:2192-2193.

Wondergem M, van der Zant FM, van der Ploeg T, Knol RJJ. A literature review of 18_F-fluoride

PET/CT and 18_{F-choline or}11_{C-choline PET/CT for detection of bone metastases in patients}

with prostate cancer. Nucl Med Commun. 2013;34:935-945.

Wondergem M, Smits MLJ, Elschot M, de Jong HWAM, Verkooijen HM, van den Bosch

MAAJ, Nijsen JFW, Lam MGEH. 99m_{Tc-macroaggregated albumin poorly predicts the}

intrahepatic distribution of 90_{Y resin microspheres in hepatic radioembolization. J Nucl}

(14)

a

201 Gerritsen A, Furnee EJB, Gooszen HG, Wondergem M, Hazebroek EJ. Evaluation of gestrectomy in patients with delayed gastric emptying after antireflux surgery or large hiatal hernia repair. Worl J Surg. 2103;5:1065-1071.

Wondergem M, Hobbelink MGG, Witkamp AJ, van Hillegersberg R, de Keizer B. Breast

cancer sentinel node scintigraphy: Differences between imaging results 1 and 2 h after injection. Nucl Med Commun. 2012;33:1138-1143.

Vente MAD, Wondergem M, van der Tweel I, van den Bosch MAAJ, Zonnenberg BA, Lam MEGH, van het Schip AD, Nijsen JFW. Yttrium-90 microsphere radioembolization for the treatment of liver malignancies: A structured meta-analysis. Eur Radiol. 2009;19:951-959.

(15)

202

ACKNOWLEDGEMENTS - DANKWOORD

Hoewel een promotietraject vele momenten kent waarop je alleen lijkt rond te dwalen in een wirwar van wetenschappelijke artikelen, hersenspinsels, kattenbelletjes, statische berekeningen en ga zo maar door, zijn er minstens evenzoveel momenten waarop je door anderen geholpen, begeleid en ondersteund wordt. Het is vrijwel onmogelijk iedereen in dit dankwoord bij naam te noemen. Een poging daartoe zou leiden tot een tweede boekwerk en dan nog zou ik personen vergeten.

Allereerst wil ik mijn patiënten bedanken voor hun vertrouwen en de toestemming voor het gebruik van hun medische gegevens voor wetenschap, onderwijs en kwaliteitsbevordering.

Professor dr. I.J. de Jong, mijn promotor. Beste Igle Jan, ik denk dat ik mij gelukkig mag prijzen dat jij gevoel hebt voor wat promoveren in de “periferie” naast de dagelijkse werkzaamheden betekent. Vanaf het eerste moment was je enthousiast en ik kreeg de indruk veel vrijheid te genieten, mits het leidde tot een goed en zinnig resultaat. Ik was zelf nog wel eens kritisch over de progressie, maar je bleef altijd positief en gaf aan dat de vaart er wel aardig inzat. Dank voor je positieve manier van begeleiding, die instelling werkt bij mij altijd motiverend.

Professor dr. J. Pruim, mijn promotor. Jan, de eerste keer dat wij elkaar spraken was in Wenen tijdens een door jou gegeven cursus van de EANM. We spraken toen over het doen van onderzoek en je nodigde mij uit om eens in Groningen te komen praten. Ik stond niet direct de week daarna bij jullie op de stoep, maar had wel direct besloten op de uitnodiging in te gaan. Ook jij gunde me veel vrijheid in de manier waarop ik het traject aflegde, maar gaf me op momenten ook een duidelijke sturing, waardoor ik onder andere mijn statistische vaardigheden behoorlijk heb opgevijzeld. Dank voor de prettige samenwerking en inspiratie.

Dr. F.M. van der Zant (Dokter de la Sable), co-promotor. Friso, ongeveer de eerste vraag die je mij stelde tijdens mijn sollicitatie was: “Wanneer ga je promoveren?” Ik antwoordde: “Als ik nu begin …, over een jaar of 3 a 4.” Helaas heb ik je teleur moeten stellen, het is me niet gelukt. Ik hoor je al zeggen: “Je suis désolé!” Gelukkig is dit alles met een knipoog en heb je mij, soms gevraagd en soms ongevraagd, voorzien van adviezen en wijsheden. Je hebt deuren geopend, obstakels uit de weg geruimd en was altijd beschikbaar voor een brainstormsessie. Dank daarvoor.

Dr. R.J.J. Knol (Dokter Horse). Remco, zoals je weet is dit geintje met het vertalen van namen een overblijfsel na een verschil van mening over het wel of niet vertalen van de naam van ons ziekhuishuis in publicaties. Dit toont het oog voor detail waarmee je mijn manuscripten hebt gelezen en van verbeteringen en commentaar hebt voorzien. Alsof het de normaalste zaak van de wereld is kreeg ik deze suggesties, zoals jij dat noemt, vaak rond middernacht in mijn mailbox. Veel dank voor je inspanningen om van dit boekje een mooier werk te maken.

(16)

a

203 I am grateful to the members of the doctoral thesis committee, prof. dr. R.A.J.O. Dierckx, prof. dr. A. Chiti, prof. dr. R.J.A. van Moorselaar for the time and efforts spent in judging this thesis.

Dank aan alle co-auteurs voor hun inzet, meedenken en suggesties.

Tjeerd dank voor de hulp bij het opvijzelen van mijn statistische vaardigheden en de hulp bij de statistische uitwerking van de data.

Dank aan mijn collega’s Nucleair Geneeskundigen, Henna, Marina, Annemarie, Reiny, Stefan en Wouter voor het meehelpen met het verzamelen van data, meedenken en het mij met enige regelmaat vrijstellen van klinische werkzaamheden, waardoor ik tijd aan wetenschap heb kunnen besteden.

Geert, dank voor de mogelijkheid aan dit traject te kunnen beginnen.

Uiteraard ben ik ook veel dank verschuldigd aan alle collegae van de afdeling Nucleaire Geneeskunde, de klinisch fysici, collegae van het cyclotron en de radiofarmacie apotheek, laboranten en secretariaat. Voor de hulp bij het verzamelen van data voor mijn proefschrift en databases voor andere onderwerpen. Dank voor het telkens weer aanpassen van de protocollen als er weer eens iets gefinetuned moest worden en dank voor de praatjes, over ditjes en datjes, en het kunnen stoom afblazen, zo tussen de bedrijven door.

Dank aan de leden van het MDO Uro-oncologie voor de prettige sfeer en toch erg constructieve gang van zaken tijdens het MDO. Ik heb een hoop geleerd wat niet in de boeken is terug te vinden, waardoor ik de rol van beeldvorming bij prostaatkanker beter heb leren plaatsen.

Dank aan de verwijzend Nucleair Geneeskundigen en Urologen uit het Westfriesgasthuis, Zaans Medisch Centrum, Waterlandziekenhuis en het Rode Kruis Ziekenhuis.

Dank aan de Radiologen uit het NWZ (Martin, ik ben je niet vergeten J) voor de samenwerking en gezamenlijke beoordeling van scans.

Uiteraard ook veel dank aan mijn goede vrienden (Heuvel, Goose, Høhle, Peute alias de zak, VanLario, Fedde, Ali B, Mark, Pierre alias de zak, Timme, Stonie, Aad, Chimpies) niet zozeer voor de inhoudelijke bijdrage aan dit boekje, maar wel voor het scheppen van de even zo belangrijke randvoorwaarden en afleiding.

Wim Jaap (Wimpie!), dank voor je bijzondere visie op …, tsja waar had jij eigenlijk geen verstand van. Jouw onuitputtelijke optimisme blijft een stimulans. Hopelijk gaat het je goed!

(17)

204

Aan mijn broers Michiel en Roderick en aan Marlien, Marjolijn en Joep en Fleur. Het was een bewogen jaar, dank voor alle support.

Veel dank aan Jaimy, mijn lieve vrouw.

De meeste dank ben ik verschuldigd aan mijn ouders, voor de support tijdens dit promotietraject maar ook voor alle goede zorgen de jaren daarvoor, de geboden kansen en wat jullie verder betekend hebben. Hoewel we onlangs helaas afscheid hebben moeten nemen van mijn moeder, is ze mij blijven motiveren.

(18)

a

(19)

206

CURRICULUM VITAE

Maurits Wondergem werd geboren in Grijpskerke in de provincie Zeeland op 8 oktober 1982. Na het behalen van het VWO examen aan ’t Zwin college in Oostburg in de vakken Scheikunde, Natuurkunde, Biologie, Wiskunde B, Wiskunde A, Engels en Nederlands, werd in 2000 begonnen aan de studie Scheikunde aan de Universiteit Utrecht. Op 31 augustus 2001 werd het propedeutisch examen Scheikunde behaald en in het zelfde jaar werd begonnen aan de studie Geneeskunde, eveneens aan de Universiteit Utrecht. Op 28 januari 2008 werd het artsexamen behaald.

Vanaf februari 2008 werd gestart met de opleiding tot Nucleair Geneeskundige in het Universitair Medisch Centrum Utrecht

onder leiding van Dr. H van Isselt en later Drs. M.G.G. Hobbelink. Tijdens de opleiding werd een aantal maanden stage gelopen op de afdeling Nucleaire Geneeskunde en de afdeling Radiologie in het Meander Medisch Centrum Amersfoort en een korte stage op de afdeling Nucleaire Geneeskunde in het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis in Amsterdam. In februari 2012 werd de opleiding tot Nucleair Geneeskundige afgerond. Vervolgens bleef hij nog 3 maanden werkzaam als fellow op de afdeling Nucleaire Geneeskunde in het Universitair Medisch Centrum Utrecht om daarna, eerst als waarnemend Nucleair Geneeskundige en later als staflid, werkzaam te zijn op de afdeling Nucleaire Geneeskunde van de Noordwest Ziekenhuis groep locatie Alkmaar. Specifieke aandachtsgebieden betreffen beeldvorming en therapie bij prostaatcarcinoom en beeldvorming bij cardiovasculaire ziekten.

De wetenschappelijke interesse werd gewekt tijdens de wetenschappelijke stage in het 6e_{jaar van de studie Geneeskunde op de afdeling Nucleaire Geneeskunde in het}

Universitair Medische Centrum Utrecht. Dit resulteerde in meerdere artikelen met name gericht op radioembolisatie van levertumoren. Na de overstap naar de Noordwest Ziekenhuisgroep in 2012 kwam de aandacht van de publicaties meer te liggen op beeldvorming van prostaatcarcinoom en cardiovasculaire ziekten. Eind 2014 werd begonnen aan een promotietraject onder de leiding van Prof. dr. I.J. de Jong en Prof. dr. J. Pruim aan de Rijksuniversiteit Groningen op de afdeling Urologie en de afdeling Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming.

(20)

a

(21)