University of Groningen Improving long-term morbidity and treatment outcomes in patients with rare malignancies Stelwagen, Johannes

(1)

Improving long-term morbidity and treatment outcomes in patients with rare malignancies

Stelwagen, Johannes

DOI:

10.33612/diss.170823907

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from

it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date:

2021

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Stelwagen, J. (2021). Improving long-term morbidity and treatment outcomes in patients with rare

malignancies. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.170823907

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

557728-L-bw-Stelwagen 557728-L-bw-Stelwagen 557728-L-bw-Stelwagen 557728-L-bw-Stelwagen Processed on: 14-4-2021 Processed on: 14-4-2021 Processed on: 14-4-2021

Processed on: 14-4-2021 PDF page: 171PDF page: 171PDF page: 171PDF page: 171

A

Appendices

Nederlandse samenvatting

Dankwoord

(3)

172

NEDERLANDSE SAMENVATTING

Er zijn meer dan 100 verschillende zeldzame tumortypen waarbij elk deel van het lichaam betrokken kan zijn.1_{Deze maligniteiten hebben een breed scala aan}

ziektebeloop, behandelingsopties en prognose. Patiënten met sommige van deze maligniteiten - zoals zaadbalkanker en neuro-endocriene tumoren (NET) - vereisen langdurige zorg en follow-up door een oncoloog.

Voor patiënten met uitgezaaide zaadbalkanker zijn de 10-jaarsoverlevings-percentages na cisplatine combinatiechemotherapie en chirurgie ongeveer 80% ondanks de agressieve aard van de tumor.2_{Bij de met succes behandelde patiënten}

concentreert de langdurige follow-up zich op detectie van het terugkeren van de ziekte. Ook is deze gericht op het voorkomen of behandelen van nadelige late behandelingseffecten, zoals tweede primaire maligniteiten, cardiovasculaire aandoeningen, nier- en longtoxiciteit, waardoor de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven wordt beïnvloed.3

Voor patiënten met NET zijn de lange termijn curatiepercentages als ze met metastasen worden gediagnosticeerd veel lager dan voor patiënten met testiskankers. In tegenstelling tot testiskankers worden deze tumoren gekenmerkt door een indolent karakter met een mediane totale overleving van 54 maanden voor patiënten met een uitgezaaide NET.4_{Ook bij gemetastaseerde ziekte kunnen deze}

patiënten vrij van symptomen blijven, terwijl andere patiënten symptomen ervaren met een grote verscheidenheid aan klachten. Maagdarmklachten, zoals diarree, buikpijn en krampen, komen het meest voor.5_{Deze symptomen kunnen worden}

veroorzaakt door overmatige secretie van hormonen door de tumor, bijwerkingen van systemische of lokale behandelingen, buikoperaties of de mechanische effecten van de tumor. Gezien de vaak trage groei van NET kunnen deze klachten jaren aanhouden en het kan de kwaliteit van leven ernstig beïnvloeden.6

Samenvattend, veel patiënten - met zaadbalkanker of een NET – hebben langdurige oncologische nazorg nodig. Tijdens deze nazorg wordt naast de mogelijke ontwikkeling van een recidief van de tumor aandacht besteed aan chronische ziekte of behandeling gerelateerde symptomen. Deze patiënten worden, gezien de zeldzaamheid van hun ziekten, vaak behandeld in expertisecentra. Naast specifieke kennis op het gebied van deze zeldzame kankers faciliteert dit ook het uitvoeren

(4)

173

van onderzoek om de resultaten op korte en lange termijn voor deze patiënten te verbeteren. Dit onderzoek kan zich richten op verschillende aspecten, zoals cardiovasculaire morbiditeit en gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven. Aan de andere kant van het prognostische spectrum bevinden zich patiënten met neuro-endocriene carcinomen (NEC). Deze tumoren kunnen ontstaan als primaire tumor of als gevolg van neuro-endocriene transdifferentiatie na behandeling van adenocarcinomen. Hoewel ze net zo zeldzaam zijn als zaadbalkanker en NET, vertonen NEC een drastisch ander klinisch verloop. Het zijn agressieve tumoren die bijna overal in het lichaam kunnen ontstaan.7_{Ongeacht de locatie van de primaire}

tumor is de prognose van een patiënt over het algemeen slecht met een mediane totale overleving van 34 maanden voor gelokaliseerde ziekte en overleving van vijf maanden bij gemetastaseerde ziekte.8_{Gezien de sombere prognose van deze}

patiënten, richt het onderzoek zich op het verbeteren van behandelingen. Daarom worden stappen genomen om mogelijke behandelingen uit te breiden buiten de momenteel gebruikte chemotherapie-schema’s.

DOEL VAN DIT PROEFSCHRIFT

Het onderzoek dat in dit proefschrift wordt beschreven, heeft als doel - bij de drie beschreven patiëntpopulaties met zeldzame maligniteiten - opties te onderzoeken om behandelingsresultaten te verbeteren, langdurige nadelige behandelingseffecten te verminderen en de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven te verbeteren.

SAMENVATTING VAN DE HOOFDSTUKKEN

Late effecten van op cisplatine gebaseerde chemotherapie bij overlevenden van zaadbalkanker omvatten cardiovasculaire morbiditeit, maar er zijn weinig gegevens beschikbaar 20 jaar na de behandeling. In hoofdstuk 2 hebben we cardiovasculaire

morbiditeit bestudeerd bij mensen die langer dan 20 jaar geleden behandeld waren met cisplatine-gebaseerde chemotherapie voor zaadbalkanker. Overlevenden van zaadbalkanker en gezonde controles van dezelfde leeftijd werden uitgenodigd voor een studiebezoek. De beoordeling bestond uit de meting van vasculaire stijfheid met echografische meting van halsslagader-femorale polsgolfsnelheid (cf-PWV). We includeerden 127 overlevenden van zaadbalkanker, bestaande uit

(5)

174

een chemotherapiegroep (70 patiënten) en een groep met patiënten die alleen een operatie bestaande uit een orchidectomie ondergingen (57 patiënten) en 70 controles. De cf-PWV (m/s) was hoger bij overlevenden van zaadbalkanker dan bij controles (geometrisch gemiddelde 8,05 (SD 1,23) versus 7,60 (SD 1,21), p = 0,04), en was het hoogst in de chemotherapiegroep (8,39 m/s). In de chemotherapiegroep nam de cf-PWV sneller toe als functie van leeftijd in vergelijking met de controlegroep (regressiecoëfficiënt b 7,59 x 10-3 versus 4,04 x 10-3; p = 0,03). Dit betekent dat overlevenden van testiskanker die werden behandeld met op cisplatine gebaseerde chemotherapie, op zeer lange termijn meer tekenen van vasculaire schade vertonen. Dit is verenigbaar met “versnelde vasculaire veroudering”, en het feit dat deze langdurig overlevenden nog steeds een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit hebben. Deze bevindingen ondersteunen een levenslang intensief cardiovasculair risicomanagement voor overlevers van zaadbalkanker.

Net als cardiovasculaire morbiditeit kan een verminderde cognitieve functie een laat en essentieel effect zijn van cisplatine gebaseerde chemotherapie of radiotherapie, die het dagelijkse leven van zaadbalkanker overlevenden negatief beïnvloedt. Daarom werd in hoofdstuk 3 een verdere analyse van dezelfde observationele cross-sectionele studie gedaan, om neurocognitieve stoornissen als een mogelijk laat behandelingseffect te onderzoeken. Deze beoordeling en analyse omvatte cognitieve tests van overlevenden van zaadbalkanker die werden behandeld met orchidectomie en chemotherapie (n = 66), orchidectomie en daaropvolgende radiotherapie (n = 53) of alleen orchidectomie (n = 65) en op leeftijd afgestemde gezonde controles (n = 70). Cognitieve tests omvatten een auditieve verbale leertest, letter- en categorie-vloeiendheidstesten en de Trail Making Test. Het zelf ervaren cognitief functioneren werd beoordeeld met de ‘Cognitive Failure Questionnaire’. Zestien procent van de overlevenden van zaadbalkanker had een cognitieve stoornis en 10% van de controles (p = 0,56). De cumulatieve Z-scores per individu waren lager bij overlevenden van zaadbalkanker - resulterend in een negatieve gemiddelde som van Z-scores (gemiddelde -0,85; 95% BI -1,39 tot -0,33) - vergeleken met de controles met een positieve som van Z -scores (gemiddeld 0,67; 95% BI -0,21 tot 1,57, p <0,01). In univariate analyse werden de aanwezigheid van hypogonadisme (β -1.50, p <0.01), hoge c-PWV (β -0.35, p = 0.09) en hoog geavanceerde glycatie-eindproducten (β -1.27, p = 0.02) geassocieerd met lagere cognitieve scores. Geavanceerde glycatie-eindproducten [AGE’s] (β -1,17, p = 0,03) bleven een significante voorspeller in multivariate analyse (Model

(6)

175

R2 0,31, p <0,01). Dit suggereert een versneld cognitief verouderingsproces bij overlevenden van zaadbalkanker, versterkt door neurologische en/of vasculaire schade. We concludeerden dat langdurige overlevenden van zaadbalkanker slechter presteerden op cognitieve tests in vergelijking met controles. Optimaal cardiovasculair risicomanagement tijdens follow-up en behandeling van hypogonadisme met testosteronsuppletie kan deze cognitieve achteruitgang op de lange termijn mogelijk verbeteren. Of AGE’s zouden kunnen dienen als een biomarker voor cognitieve achteruitgang op de lange termijn, moet nog prospectief worden onderzocht.

Net als patiënten met zaadbalkanker, kunnen patiënten met NET langdurige morbiditeit ervaren. Patiënten met NET lopen risico op vitaminetekorten en een slechte voedingsstatus als gevolg van overmatige serotonineproductie, diarree, gastro-intestinale chirurgie en/of behandeling met somatostatine-analogen. We hebben een haalbaarheidsstudie beschreven in hoofdstuk 4a waarin wordt

onderzocht of suppletie van vitaminetekorten en persoonlijk voedingsadvies kunnen worden uitgevoerd. We includeerden 15 patiënten met NET - een participatiegraad van 75% - behandeld met somatostatine-analogen gedurende ten minste 6 maanden. Negen patiënten hadden een of meer vitamine A-, D-, E-, K-, B12- of B3-deficiënties en kregen suppletie van deficiënte vitamines en voedingsadvies gedurende de volledige studieperiode van 18 weken. Het uitvalpercentage was 17% en er traden geen interventie gerelateerde bijwerkingen op. Vervolgens hebben we een studie uitgevoerd bij 53 patiënten met NET en de effectiviteit van voedingsadvies en vitaminesuppletie onderzocht (hoofdstuk 4b). Het primaire

eindpunt van dit onderzoek was de verandering in het aantal patiënten met normale vitaminewaarden aan het einde van de onderzoeksperiode. Voedingstoestand, kwaliteit van leven en niveaus van angst waren secundaire eindpunten. Bij aanvang had 72% van de patiënten één (34%) of meer (38%) vitaminetekorten. Na 18 weken daalde dit percentage tot 29% (p = 0,004). Tekorten aan in vet oplosbare vitamines - voornamelijk vitamine D en K - kwamen bij 66% van de patiënten het meest voor bij aanvang. Vitamine B12-deficiëntie trad op bij vijf patiënten bij aanvang en vitamine B3-deficiëntie bij 11 patiënten. De mediane kanker specifieke kwaliteit van leven was hoog en veranderde niet (bij aanvang 75 (bereik 50-100) aan het einde van studie 75, bereik 42-100). We concludeerden dat patiënten met NET vaak vet oplosbare, B3- en B12-vitaminetekorten hebben die met succes kunnen worden aangevuld. Langdurige vet oplosbare vitamines en vitamine B12- en B3-tekorten

(7)

176

kunnen ernstige symptomen veroorzaken. Daarom wordt herhaalde evaluatie van de vitamine A-, D-, E-, K-, B3- en B12-status en het aanvullen van tekorten aanbevolen bij patiënten met NET.

Adequate informatie tijdens het diagnostische, behandelings- en follow-upproces van een patiënt is een essentieel aspect van ondersteunende zorg. Adequate informatievoorziening wordt in verband gebracht met een betere gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven en minder ongerief bij kankerpatiënten. Daarom was ons doel in hoofdstuk 5 om de effectiviteit te beoordelen van een online

systeem dat bestaat uit zelfscreening van problemen en zorgbehoeften bij patiënten met NET. Patiënten werden gerandomiseerd tussen de standaardzorg (n = 49) of aanvullende toegang tot het online systeem (n = 53) gedurende een onderzoeksperiode van 12 weken. Deelnemers vulden vragenlijsten in over de mate van angst, perceptie en tevredenheid van ontvangen informatie, kwaliteit van leven en empowerment. Van de 91 patiënten die het onderzoek voltooiden, werden 46 (12 nieuw gediagnosticeerde) patiënten ingedeeld in de interventiegroep. De mediane stressniveaus en de globale scores op waargenomen informatie en tevredenheid in de interventie- en controlegroep veranderden niet. Van alle nieuw gediagnosticeerde deelnemers gaven 56% van de patiënten aan meer informatie over NET te willen ontvangen. Opmerkelijk is dat dit percentage aan het einde van de onderzoeksperiode daalde tot 15% voor patiënten in de controlegroep en steeg tot 64% in de patiëntengroep die toegang had tot het online informatiesysteem. Hieruit concluderen we dat er bij patiënten mogelijk meer behoefte is aan interpretatie van de informatie aangereikt via het online systeem.

Gezien de sombere prognose moeten de behandelresultaten voor patiënten met extrapulmonale neuro-endocriene carcinomen (EPNEC) verbeteren. Hoofdstuk 6 geeft een literatuuroverzicht waarin we nieuwe behandelingsmodaliteiten

voor EPNEC en een beter begrip van de tumor pathogenese en moleculaire veranderingen beschrijven. Daartoe hebben we een literatuuronderzoek uitgevoerd naar behandelingsresultaten voor EPNEC met de huidige modaliteiten van chirurgie, radiotherapie en op platina gebaseerde chemotherapie, en nieuwe modaliteiten, waaronder immuuncheckpointremmers. Onze zoektocht omvatte literatuur over de transdifferentiatie van bepaalde adenocarcinomen naar NEC en de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van EPNEC. EPNEC in verschillende organen hebben veel overeenkomsten in

(8)

177

tumorbiologie. Hetzelfde geldt voor EPNEC die afkomstig zijn van verschillende epitheelkankers door middel van neuro-endocriene differentiatie. Daarom raden we aan om patiënten met EPNEC met verschillende primaire tumorlocaties in klinische studies te includeren. Anekdotisch bewijs wijst op de werkzaamheid van sommige mogelijke behandelingsmodaliteiten, ongeacht de locatie van de primaire tumor (bijvoorbeeld B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF) -remmers). Uitgebreidere locatie specifieke gegevens zijn ook beschikbaar voor nieuwe modaliteiten voor prostaat-NEC’s. Het samenvoegen van EPNEC’s, onafhankelijk van de primaire tumorplaats, heeft bijgedragen tot het aantonen van de werkzaamheid van immuuncheckpointremmers, en deze benadering zou ook kunnen helpen bij het definiëren van de rol van andere nieuwe geneesmiddelen.

(9)

178

REFERENTIES

1. Gatta G, Van Der Zwan JM, Casali PG, Siesling S, Dei Tos AP, Kunkler I, et al. Rare cancers are not so rare: The rare cancer burden in Europe. Eur J Cancer. 2011;47:2493–511. 2. Hanna N, Einhorn LH. Testicular cancer: A reflection on 50 years of discovery. J Clin

Oncol. 2014;32:3085–93.

3. Kerns SL, Fung C, Monahan PO, Ardeshir-Rouhani-Fard S, Abu Zaid MI, Williams ALM, et al. Cumulative burden of morbidity among testicular cancer survivors after standard cisplatin-based chemotherapy: A multi-institutional study. J Clin Oncol. 2018;36:1505–12. 4. Mocellin S, Nitti D. Gastrointestinal carcinoid: Epidemiological and survival evidence

from a large population-based study (n = 25 531). Ann Oncol. 2013;24:3040–4. 5. Wolin EM, Leyden J, Goldstein G, Kolarova T, Hollander R, Warner RRP. Patient-reported

experience of diagnosis, management, and burden of neuroendocrine tumors: Results from a large patient survey in the United States. Pancreas. 2017;46:639–47.

6. Strosberg J, Wolin E, Chasen B, Kulke M, Bushnell D, Caplin M, et al. Health-related quality of life in patients with progressive midgut neuroendocrine tumors treated with 177Lu-dotatate in the phase III NETTER-1 trial. J Clin Oncol. 2018;36:2578–84. 7. Kim JY, Hong S, Ro JY. Annals of diagnostic pathology recent updates on grading and

classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6.

8. Sorbye H, Baudin E, Raymond E, Wiedenmann B, Niederle B, Sedlackova E, et al. ENETS consensus guidelines for high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2016;103:186–94.

(10)

179

(11)

180

DANKWOORD

Met plezier heb ik de afgelopen jaren gewerkt aan dit proefschrift en ik ben erg tevreden met het eindresultaat. Veel mensen hebben bijgedragen aan het tot stand komen ervan en daarvan wil ik een aantal niet onbenoemd laten. Ten eerste, ik ben alle patiënten en participanten van de studies dankbaar voor hun medewerking, zonder hun was dit proefschrift niet tot stand gekomen. Mijn team van promotores, prof. dr. J.A. Gietema, dr. A.M.E. Walenkamp en

prof. dr. E.G.E. de Vries, bedankt voor jullie begeleiding van dit proefschrift.

Beste Jourik, wij leerden elkaar kennen in de masterfase van mijn opleiding

in het kader van mijn stage wetenschap naar lange-termijn morbiditeit bij overlevenden van het testiscarcinoom. Het grenzeloze enthousiasme dat jij gedurende onze wekelijkse maandag-meetings overbracht was aanstekelijk, waardoor ik zowel de stage wetenschap, de semi-arts stage, als een deel van dit proefschrift met plezier onder jouw begeleiding heb gewerkt. Door dat enthousiasme had ik altijd het gevoel dat alles mogelijk was en geen idee te gek. Dankjewel.

Beste Annemiek, toen het eind van mijn opleiding tot arts in zicht kwam

enthousiasmeerde jij en Liesbeth me voor een veelzijdig en deels klinische onderzoekersrol als promovendus op het gebied van NET. Als hoofd van het NET-expertise centrum barstte je van de ideeën voor een proefschrift en zodoende begon ik – onder jouw hoede – als arts-onderzoeker aan NET te werken. Ik kan wel zeggen dat jij de motor van een voorspoedige voortgang was door me bij tijd en wijle achter de broek aan te zitten, iets wat ik goed kon gebruiken. Daarnaast voelde ik me gesterkt door je vertrouwen in mij wanneer ik mocht fungeren als jouw vervanger voor je poli-patiënten of voorzitter van het NET MDO. Ik wil je ook bedanken voor je flexibiliteit en actieve medewerking toen ik mijn proefschrift aan het afronden was terwijl ik al in Zwolle werkte, ook in een periode toen je zelf een moeilijk tijd doormaakte. Dankjewel.

Beste Liesbeth, met ontzag voor je klinische en wetenschappelijke ervaring

(12)

181

leerde ik je kennen als een zeer benaderbare supervisor. De voorbespreking van, en de poli op vrijdag was heilig en een prettige afwisseling van het onderzoek. Poli onder jouw supervisie begon om 7:30 op jouw spreekkamer eerst met een bak koffie en een goed verhaal waarna een ontspannen sfeer gezet was. Mijn overtuiging internist te willen worden is door jou alleen maar gesterkt en ik ben je dankbaar voor je kritische, maar benaderbare poli-supervisie. Die kritische blik was net zo uitgesproken in de feedback van manuscripten, die niet alleen snel maar vaak ook roder dan zwart terugkwamen, en daardoor vlot in kwaliteit verbeterden. Dankjewel.

Zonder de leden van het team ‘survivorship-care’ was dit proefschrift niet tot

stand gekomen. Dank Coby Meijer, Joop Lefrandt, Sjoukje Lubberts, Ellen Volders en Gabriela van der Schoot voor jullie kritische feedback op de data

bij de maandag-meetings. Gerrie Steursma en Kim Angerman, jullie zijn de

logistieke motor van veel van onze studies. Ik heb hiervoor in belangrijke mate op jullie kunnen leunen, dankjewel! Andrea Meuleman, het was erg prettig

samen te werken en heel makkelijk om veel aan je over te laten, je pakte het allemaal ontzettend snel op en heeft dan ook tot een prachtig verslag geleid.

Arie van Roon, Saskia van de Zande en Anne van Gessel, dank voor de hulp bij

het verkrijgen en interpreteren van alle vaatdata in de STANDBY-studie. Rients Huitema en Sandra Rakers, dank voor alle hulp bij de interpretatie van de

cognitieve testen van de STANDBY-studie.

Ook wil ik de prettige samenwerking met het NKI benoemen. Prof. dr. S.B. Schagen en dr. J.A. Agelink van Rentergem Zandvliet, beste Sanne en Joost,

dank voor de goede tips en statistische handvaten waardoor we hoofdstuk 3 tot een hoger niveau konden tillen.

Prof. dr. I. Kema, dr. H.J.R. van Faassen, beste Ido en Martijn, dank voor alle

overleggen over de biochemie van NETs. Jullie gaven de handvaten om van de uitgebreide ‘INDOL’ database te starten met een interessante analyse. Het is nog work-in-progress, maar ik heb er alle vertrouwen in dat het mede dankzij jullie een prachtig stuk wordt! Lotte, dankjewel voor het wegwijs maken in de

wereld van de NET en de zorgvuldige overdracht van al je projecten. Ik wens je veel succes in je carrière als internist-oncoloog. Henny, ontzettend bedankt voor

(13)

182

je hulp bij de NET studies, de poli en de stroopwafels. Uiteraard ook gefeliciteerd met je 40-jarig jubileum bij het UMCG.

Daarnaast wil ik alle leden van het expertpanel NET bedanken. De prettige sfeer

en klinische overwegingen tijdens het vrijdagmiddag MDO hebben me enorm geholpen bij het begrijpen en tastbaar maken van de NET-zorg in de praktijk. Deze afwisseling van het onderzoek was van grote toegevoegde waarde, dank jullie wel!

Uiteraard ook dank aan al mijn collega-onderzoekers. Bart, dank dat je mijn

paranimf wilde zijn. Ook dank aan de andere kamergenootjes en collega’s van ‘Y3’, ‘U4’ en ‘pantry’, Daan, Jahlisa, Laura, Bertha, Gabriela, Harm, Annemarie, Iris, Sara, Jasper, Esmee, Jorianne, Ellen en Pim. Door onze vriendschap was

het niet alleen een fijne werkomgeving, ook buiten de muren van het ziekenhuis hebben we een goede tijd gehad met BBQ’s en weekendjes weg. Lord Nelson zal ons nog lang heugen!

Ook aan alle pre-clinici, het ‘mol-lab’, bedankt voor alle extra-curriculaire

activiteiten, zoals onze wintersport-reisjes, en constructieve commentaar op mijn studies tijdens de Monday-meeting, dit gaf een welkome andere blik op de data. Ik ben blij dat ik er fijne vriendschappen aan over heb gehouden. Uiteraard ook bedankt voor het oprichten van een feestcommissie, ik heb er veel aan gehad!

Daarnaast wil ik een aantal mensen voor alle steun buiten de muren van het ziekenhuis bedanken.

Team ‘recovery’, Bram, Carlotte, Eva op links en Eva op rechts, bedankt voor

alle pub quiz avondjes, eens zullen we bovenaan staan!

Johan, bedankt dat je mijn paranimf wilde zijn. Maar ook Martijn en Niek, wij

vieren kennen elkaar al langer dan dat we nog onbekenden waren, dus veel woorden zijn niet nodig. In het afgelopen jaar zijn de online whisky-avondjes en het pseudo-intellectuele gewauwel een heerlijke afleiding geweest.

(14)

183

Ook mijn familie wil ik bedanken voor hun steun de afgelopen jaren. Dennis en Lucy (word je eindelijk eens eerst genoemd!), Jos en Reina, bedankt voor hoe

warm ik – nog aan het begin van dit traject – al in de familie ben opgenomen. En natuurlijk bedankt ‘Bastard’.

Eddy, ontzettend bedankt dat ik een schilderij van jou mocht gebruiken voor de

omslag van dit proefschrift, het is een eer.

Piter en Yvonne, wat heb ik genoten van alle avondjes die we samen hebben

doorgebracht de afgelopen jaren. Privé of werk, ik heb altijd gevoeld dat ik veilig mijn hart bij jullie kan luchten. Hopelijk zien we elkaar nog iets vaker.

Henk en Ingrid, we zien elkaar zeker te weinig, maar dat doet niet af aan hoeveel

jullie voor me betekenen. Vous me manquez, j’espère que nous nous reverrons bientôt. Bisous.

Heit & mem, Jan en Sjouk, bedankt voor jullie onvoorwaardelijk liefde en steun,

als het goed gaat én als het moeilijk is.

Lieve Francien, toen we elkaar leerden kennen wist ik nog niet hoeveel je voor

me zou gaan betekenen. Je hebt me de afgelopen jaren door en door leren kennen en me in alles gesteund. Je hebt het geduld gehad mijn lange anekdotes en uitéénzettingen aan te horen. Je hebt het schrijven van dit proefschrift gedurende de lockdown gezellig gemaakt, zelfs gedurende je eigen schrijf-stress. Ik hou van je.