MEDISCHE MICROBIOLOGIE

(1)

29e jaargang | Maart 2021 | Nummer1

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR

MEDISCHE MICROBIOLOGIE

Thema: Hiv

Hiv: niet meetbaar = niet overdraagbaar Hiv: Pre Expositie Profylaxe (PrEP) Nieuwe rubriek:

In Retrospect: geschiedenis van de

medische microbiologie

(2)

Ned Tijdschr Med Microbiot 2021; 29: nr 1

Hiv: niet meetbaar== niet overdraagbaar

Renee Finkenflügel, Bertus Tempert

Hiv Pre-expositie profylaxe (PricP)

Ârjen Stam, Elske Hoorenborg

Een‘nieuwe rubriek:

in Retrospect: geschiedenis van de medische microbiologie

Gro Vlaspafder

gern „eb 4 eer kad

"€ 2 re

Zh "2 6eer.

Van variolatie rnaar het cuftuurvaccin volgens Frenkel - Een tocht door de ontwikkelingsgeschiedenis van een vaccin Gro Vlaspoider

Overgevoelige reacties op coronavaccinatie

Ger Rijkers, Kirsten van Lomwel, Frans van Overveld

2020: alie wild poliovirus uit Afrika verdwenen; hoe nu verder?

Pauf Gostvogel

Modernisering van richtlijnen

Maarten Heuvelmans

ER 5 ES we

KE EE RER 5 & ER ES

Pramattes À oraties Promoties

18 Ei

(3)

Geachte lezers,

Op 30 november jj, aan de vooravond van de Wereldaidsdag, verscheen een verontrustend artikel in Trouwgetiteld ‘Door het coronavirus komt de bestrijding van aids in gevaar. We zien nu al de babysterfte toenemen’. Wereldwijd zijn 38 miljoen mensen met hiv besmet. Van hen houden 26 mifjoen mensen met medicinen het virus onder controls. Het is van groot betang dat deze medicatie dagelijks wordt gebruikt. In zuidelijk Afrika woont twee derde deel van de mensen met hiv, waar de gezondheidszorg kwetsbaar is.

De SARS-CoV-2-panderníe houdt de hete wereld in zijn greep en leidt tot grote economische en maatschappelijke ontwrichting, waardoor de bestrijding van hiv in gevaar komt, met name in gebieden waar de gezondheidszorg kwetsbaar ís, zoals in zuidelijk Afrika. Door de COVID-18-erisis loopt de productie van hiv-mediciinen vertraging op. Daarnaast kunnen mensen door lockdowns hun medicatie niet ophalen. Of ze durven niet uit angst met SARS-CoV-2 besmet te raken. Maar het grootste probleem zit in het testen, veel testiocaties zijn gesloten omdat medewerkers geveld zijn door COVID-19 of omdat ze zijn omgebouwd tot testiocaties voor SARS-CoV-2. Dit alles heeft grote gevolgen.

Mensen ontdekken pas later dat ze hiv-besmet zijn, waardoor de kans groter is dat ze aan aids overlijden.

Daarnaast krijgt het virus veel meer kans om zich te verspreiden waardoor het aantal besmettingen oploopt, met name bij baby's.

Bertus Tempert en Renee Finkenflügel onderschrijven het belang van toegang tof medicatie en de mogelijkheid tot het meten van de virale load, wat cruciale voorwaarden zijn binnen de ‘niet meetbaar = niet overdraagbaar’ (n=n}-campagne dis aan mensen laat zien dat als hiv onderdrukt wordt door medicijnen, hiv niet overdraagbaar is via seks.

Hiv-medicijnen worden niet alleen gebruikt voor het onderdrukken van hiv, maar ook voor het voorkomen van een hiv-infectie, wat we pre-expositie profylaxe (PrEP) noemen. Arjen Stam en Elske Hoornenborg schetsen in hun artikel de stand van zaken van de toepassing van PrEP en beschrijven de nieuwste ontwikkelingen op dit gebied.

Gro Vlaspolder neemt ons mee in de geschiedenis van de medische microbiologie en beschrijft de geschiedenis van de ontwikkeling van een vaccin Van variolatie naar het cultuurvaccin volgens Frenkel, Het lukte Frenkel om het MKZ-vaccin in weefselkweek te bereiden, waardoor het mogelijk werd om het vaccin op industriële schaal te produceren. Deze ontwikkelingen in de vaccinwetenschap door Frenkel hebben er mede voor gezorgd dat we staan waar we nu staan en grootschalig SARS-CoV-2vaccins kunnen produceren.

Deze vaccins bieden ons bescherming tegen een SARS-CoV-2-infectie en maken het mogelijk de COVID-td-pandemie te bestrijden en onder controle te krijgen. Hiervoor is het van belang dat zoveel magelijk mensen zich laten vaccineren. Maar sommige mensen zijn bang dat vaccinaties schadelijk zijn. Met name online wordt deze angst tegen bijwerkingen gevoed, maar veel van die verhalen kloppen niet. Ger Rijkers, Kirsten van Lomwel en Frans van Overveld beschrijven de imrnunologische aspecten van mRNA-vaccinatie tegen COVID-19 en caormigeren misvattingen over bijwerkingen en gevaren van deze vacoins.

Het belang van vaccinatie in de bestrijding van infectieziekten wordt nog eens duidelijk in het artikel van Paul Oostvogel, waarin staat beschreven dat wetenschap en solidariteit hebben geleid tot een van de grootste successen in de gezondheidszorg ooit, namelijk dat de WHO op 25 augustus 2020 Afrika officieel vrij heeft verklaard van alle drie types wild poliovirus.

Naast de net beschreven artikelen passeert in dit nummer van het NTMM een zeer interessant onderwerp de revue: ‘Modernisering van richtlijnen’

door Maarten Heuvelmans. Vanaf deze eerste editie van de 29e jaargang verschijnt het NTMM weer op papier. Aan alle leden wordt de mogelijkheid gegeven te kiezen om het papieren tijdschrift te bijven ontvangen. U zuit daarover een e-mail ontvangen.

Mij rest dan ook niet anders dan u veel leesplezier toe te wensen, digitaal of vanaf papier!

Esther Heikens

Naschrift «Wegens drukke werkzaamheden heb ik moeten besluiten om terug te treden uit de hoofdredactie van het NTMM.

Wel blijf ik fid van de ‘gewone’ redactie, omdat ik nag alfijd veel plezier beleef aan het betrokken zijn bij het NTMM!

Groei, Esther Heikens

Ned Tijdschr Med Microbial 2021; 295 nr f 3

(4)

Renee Finkenflügel, Bertus Tempert

Met antiretrovirale therapie (ART) kan het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) onderdrukt worden.

Wanneer hiv onderdrukt is, is het niet overdraagbaar

via seks. Onderzoek onder meer dan achtduizend

mensen heeft dit aangetoond. Deze informatie wordt in Nederland verspreid via de campagne ‘niet mestbaar = niet overdraagbaar (n=n}.

Zorgprofessionats hebben een belangrijke rot in het

goed uitleggen van nen, omdat dit bijdraagt aan

zelfvertrouwen bij mensen met hiv.

Voorwaarden voor nen zijn toegang tot ART en de mogelijkheid van het meten van de virale lading.

Onderdrukking van hiv is primair afhankelijk van

therapietrouw en een onderdrukt virus is zowel

individueel als maatschappelijk van belang.

Toegang tot ART en goede zorg is daarom voor alle mensen met hiv van belang, en kwetsbare groepen

mogen hierin niet worden vergeten.

Human immunodeficiency virus (HIV) can be suppressed by antiretroviral therapy (ART). When HIV is suppressed, it cannot be transmitted via sex.

This finding is supported by research using over

eight thousand participants. Public awareness of this finding is increased by the ‘Ondetectabie = Uninfectious (U=U) campaign. Healthcare

providers have the responsibility to carry out the

Ú=ll message, because this contributes to self.

esteem of deopte with HIV.

Prerequisites for Uz=lj are access to ART and viraf load measurement. Suppression of HIV is primarily dependent on compliance to therapy and a suppressed virus ís of individual and public

importance. Access to ART and optimal care for alf

people with HIV is therefore an important target, and

Á Ned Tijdschr Med Microbiot 2021; 29: nr 1

vulnerabte groups of people should not be forgotten.

Sinds de ontdekking van het humaan

immuundeficiëntievirus (hiv) in de jaren 80 van de vorige eeuw ís er veel vooruitgang geboekt in

preventie en behandeling. Wanneer goede zorg en antiretrovirale therapie (ART) beschikbaar is kan hiv

volledig worden onderdrukt en kan het worden

beschouwd als een goed behandelbare chronische

ziekle. Bij de meeste mensen met hiv in Nederland

is sprake van een onderdrukt virus.

inmiddels is duidelijk aangetoond dat er geen overdracht van hiv via seks kan plaatsvinden wanneer er sprake ís van een onderdrukt virus.

Naast grote individuele voordelen van bovengenoemde bevinding is er aak een voordeel op populatieniveau omdat een hoge prevalentie van een onderdrukt virus bij mensen met hiv nieuwe

infecties voorkomt {treatment as prevention’: TasP).

in dit artikel bespreken we de fteratuur, de

campagnes, de voorwaarden en het patiëntperspectief

van de onmogelijkheid van transmissie via seks

wanneer er sprake is van een onderdrukt virus, in Nederland samengevat als: niet meetbaar = niet overdraagbaar.

(5)

Een onderdrukt hivvirus wordt gedefinieerd als een

virate lading van minder dan 206 kopieën per mi

bloed, In dit artikel wordt geen gebruikgemaakt van de term ‘onmeetbare virale lading’ omdat de

detectiegrens van viruskopieën per miäliliter verschit

tussen laboratoria en deze term voor verwarring kan zorgen. Met een onmeetbaar virus wordt meestal

sen virale lading van minder dan 50 kopieën/mi bloed bedoeld. Bij zowel een onderdrukt als een

onmeetbaar virus kan hiv niet overgedragen worden

via seks.

In 2008 bracht de Zwitserse nationale aidscommissie

het Zwitsers Standpunt uitifj Gebaseerd op een review van wetenschappelijk artikelen werd geconcludeerd dat mensen met hiv het virus niet

kunnen overdragen via seks onder de voorwaarden

dat mensen met hiv:

e herapietrouw en in zorg zijn;

e minimaat zes maanden een onderdrukt virus

hebben;

e geen seksueel overdraagbare aandoeningen

(soa) hebben.

Deze verklaring werd toentertijd niet mondiaal geaccepteerd vanwege gebrek aan weten-

schappelijke onderbouwing. {2,31 in de jaren hierna

zijn nieuwe studies verricht die bovenstaande conclusie van een solide onderbouwing hebben

voorzien. in 2013 werd het standpunt door de

Nederlandse Vereniging van Hiv Behandelaren (NVHB), Soa Aids Nederland, het Aidsfonds en de

Hiv Vereniging onderschreven. [4]

In 2016 startte Prevention Access Campaign het

‘Undetectable = Untransrmittable’ (0 = 4} initiatief[5]

De Hiv Vereniging sloot zich hierbij aan en volgde

in 2017 met de ‘niet meetbaar = niet overdraagbaar’ (nenjcampagne om deze

boodschap ook in Nederland te verspreiden. [6]

in 2011 werd in de HPTN-OS2-studie het effect van vroege of uitgestelde start met ART op

onderdrukking van hiv onder 1763 discordante koppels onderzocht. Bij sen discordant koppel heeft

een van de twee partners hiv, Van de koppels in deze studie was 98 procent heteroseksueel. Partners met

hiv in de vroege ART-groep gaven iets vaker aan

altijd condooms te gebruiken dan de partners met

hiv in de uitgestelde ART-groep (96 versus 95

procent). in de groep die vroeg met ART startte waren 96 procent minder hivinfecties dan in de groep die uitgesteld ART kreeg.f71 Na een follow-up van

vijf jaar werd geen transmissie van hiv gezien

wanneer er sprake was van een onderdrukt virus.{8) Dit was het eerste bewijs voor Tasf

in 2016 volgde de PARTNER-1-studie, waar 388

discordante koppels (548 heteroseksueel en 340 homoseksueel} werden gevolgd van wie de partner

met hiv een onderdrukt virus had. Na meer dan

58.000 keer condoomtoze seks was er geen enkele hivtransmissie tussen partners. [9]

Om de transmissiekans tussen homoseksuele

koppels te onderzoeken werd de Opposites Attract.

studie opgezet, waarvan de resultaten in 2018

gepubliceerd werden. 343 homoseksuele

discordante stellen werden gevolgd waarvan de partner met hiv een onderdrukt virus had. Na

ongeveer 16.800 keer condoormioze seks werd er

geen transmissie tussen partners gezien.f10}

in 2018 werden de resultaten van de PARTNER-2- studie gepubliceerd. In deze studie werden 182

discordante homoseksuele stellen gevolgd. Na

meer dan 77.000 keer condoomloze seks vond er geen overdracht plaats tussen partners wanneer de

partner met hiv sen onderdrukt virus had.}11|

in alle bovengenoemde studies was de ‘oss to follow-uplaag en werd er gecorrigeerd voor gebruik van postexpositieprofvlaxe (PEP) of pre-

expositieprofylaxe (PrEP}) van de partner zonder hiv,

waardoor de resuitaten van de studies als zeer

betrouwbaar mogen worden beschouwd.

(6)

samenvattend is er inmiddels voldoende weten

schappelijke onderbouwing om te concluderen dat

er geen transmissie van hiv kan plaatsvinden via seks wanneer iemand met hiv een onderdrukt virus

heeft. Hiernaast bleek dat (in tegenstelling tot wat ten tijde van de Swiss Staternent werd gedacht) het

hebben van een soa geen invloed heeft op de

transmissiekans van hiv bij een onderdrukt virus.

De kans op transmissie van moeder op kind (tijdens

de zwangerschap, de bevalling en met het geven van borstvoeding} is zeer klein wanneer de moeder

een onderdrukt virus heeft: dit wordt geschat op 0 tot 1 procent in landen met een hoog inkomen.[12}

Daarnaast wordt bĳ een onderdrukt virus

aangenomen dat er een verwaarloosbaar kleine kans is op transmissie van hiv bij een prikaccident,

De nieuwe richtlijn Prikaccidenten adviseert dan cok

geen PEP meer na een prikaccident wanneer er sprake is van een onderdrukt virus.{1 3}

ren ís alleen van toepassing wanneer men toegang heeft tot ART om hiv te kunnen onderdrukken en

testen voor virale lading worden gedaan om de

respons op therapie te kunnen monitoren.f1d}

Toegang tot en gebruik van zorg en medicatie zijn

dus essentieel voor nen. Het Amerikaanse Well.

initiatief hanteert dan cok een derde U: ‘Viniversal

access 5}

n=n heeft een positieve invloed op de psychosociale gezondheid. Het vermindert zelfstigma en mensen

met hiv kunnen weer seks hebben zonder

angstl15,16} Ook zien mensen met hiv het

onderdrukken van hiv als doel om gezond en verantwoordelijk te leven[16] nen wordt als

bevrijdend, ‘empowerend’ en bemoedigend ervaren. Mensen met hiv geven aan dat ze zich nen

Ô Ned Tijdschr Med Microbiot 2021; 29: nr 1

seksueel en sociaal vrijer voelen. Hiernaast wordt gezien als mogelijkheid om het stigma rondom hiv te doorbreken{16,1/j Met hebben van een onderdrukt virus werkt bovendien positief op de

gezondheid van mensen met hiv.118}

Het is niet alisen voor het individu maar ook voor de

volksgezondheid belangrijk dat mensen met hiv een onderdrukt virus hebben. Hoe meer mensen met hiv

een onderdrukt virus hebben, hoe minder

transmissie van hiv mogelijk is. Met alleen nen zal de hivepidemie echter geen halt toe geroepen worden: een combinatie met PrEP en andere preventiestrategieën blijven noodzakelijk.f18, 18}

Niet alie mensen met hiv zijn op de hoogte van nen, en sommigen hebben onvoldoende vertrouwen in nen. Ook beschikken mensen met hiv soms nietover

de juiste kennis over nen. Brondani et af. (2016)

beschrijven de misvatting van mensen met hiv dat

ze genezen zijn van hiv wanneer het virus

onderdrukt íisf20} Zorgprofessionals zoals huisartsen, hivverpleegkundigen en hivspecialisten

hebben een belangrijke taak adequate informatie

over nen te geven en daarmee het zelfvertrouwen van mensen met hiv te vergrolenf15,21j Het

achterhouden van informatie over nen of het

afzwakken van de boodschap is onjuist medisch handelen. {21}

Uit een studie uit de Verenigde Staten bleek dat

slechts 44 procent van de mannen met hiv die seks

hebben met mannen (MSM) en 19 procent van de

MSM zonder hiv nen gelooft [22] en uit een andere

studie in de Verenigde Staten bleek dat 38 procent

van de MSM met en zonder hiv gelooft dat hiv niet

overdraagbaar is bij een onderdrukt virus.[23} Uit

een Australische studie bleek dat 71 procent van de

mensen met hiv geloofde in de n=n-boodschap,

maar slechts 48 procent vand dit een goede manier

om hiv te voorkomen, Mensen die niet in nen

(7)

geloofden waren voornamelijk mensen meteentaag

opleidingsniveau of zij kwamen uit een cultu-rele

minderheid.[24}

Uit een Nederlandse studie van Den Daas et al.

(2020) bleek dat MSM met hiv positiever waren over

nen als manier om transmissie van hiv te voorkomen dan MSM zonder hiv. MSM met hiv vonden nen meer

plezierig, meer acceptabel en effectiever dan MSM

zonder hiv.{25l in Nederland is de n=n-boodschap

nog onvoldoende geaccepteerd door met name MSM zonder hiv.

in 2018 was naar schatting 92 procent van de mensen met hiv in Nederland gediagnosticeerd en doorverwezen naar hivbehandelcentra (21.360

personen), gebruikte de grote meerderheid van deze groep ART (93 procent, 19.813 personen) en

van de mensen die ART gebruikten had de grote meerderheid een onderdrukt virus (96 procent, 19.046 personen){26} Zoals beschreven is een onderdrukt virus een voorwaarde voor nen,

Een belangrijke risicofactor voor het niet in zorg zijn

is het hebben van een migratieachtergrond. Van alle

mensen gediagnosticeerd met hiv in Nederland

heeft Â4 procent sen migratieachtergrond.{26) Een

recente studie van Bj et al. (2019) laat zien dat

ongeveer een vijfde van mensen met hiv met een migratieachtergrond problemen heeft met toegang tot hivzorg in Nederland. {27} Redenen hiervoor zijn onzekerheid over het recht op gezondheidszorg en taalbarriëres.[27,28] Hiernaast raken mensen met hiv met een migratieachtergrond vaker uit zorg {28}

en duurt het langer voor ze een onderdrukt virus

hebben. Het is daarom belangrijk dat mensen met

een migratieachtergrond betrokken worden bij de nen-initiatieven.

Het hebben van een onderdrukt virus wanneer ART

wordt gebruikt ís sterk afhankelijk van therapietrouw

en daarmee is therapietrouw een belangrijke voorwaarde voor nen. Er zijn verschillende redenen

waarom mensen niet therapietrouw zijn: ze hebben

het gevoel dat ze het niet kunnen (lage ‘zelf.

effectiviteit), zijn bezorgd over bijwerkingen, zijn verslaafd, hebben geen vertrouwen in de

hivbehandetaar, hebben depressieve klachten, ervaren veel hivstigma af geloven niet datART nodig

is.[29} Een recente studie onder mensen met een

migratieachtergrond laat zien dat een jaag opleidingsniveau, een gebrek aan sociale

ondersteuning en een lage zelfeffectviteit

geassocieerd worden met verminderde therapietrouw. {30} Het bespreken van nen door zorgprofessionals is een motivatie om een onderdrukt virus te houden of te krijgen. Het motiveert mensen therapietrouw te zijn.{1 5}

Hiv wordt niet overgedragen via seks wanneer er

sprake is van een onderdrukt virus. Deze bevinding heeft belangrijke individuele en maatschappelijke

gevolgen en het is essentieel dat er bewustzijn is

van nen. Bewustzijn van nen maakt mensen met hiv sterker en draagt bij tot het normaliseren van hiv.

Zorgprofessionals dragen hieraan bij door ruime

aandacht aan nen te besteden in de spreekkamer.

De groep mensen die geen toegang heeft tot zorg ofom een andere reden geen onderdrukt virus heett, mag niet vergeten worden. Het is belangrijk dat er

een focus blijft op mensen met hiv die nog niet gediagnosticeerd zijn, die nog niet in zorg zijn, of die

om een andere reden geen onderdrukt virus hebben.

Ì. Vernazza P, Hirschelt B, Bernasconi E,‚ et al. Les personnes séropositives ne soutffraat d'aucune autre MST et suivant un traiternent autirétroviral efficace ne transmettentpas le VIH par voie sexuelle, Bull des Médecius Suisses. 2008:89:165-9,

2. Vernazza PL. The debate continues: Does ‘uadetectabie’ mean

‘uninfecttous’”? HIV Ther. 2009,3:113=6.

3. Wilson DP, Law MG, GrulichALE, et al, Relation between HIV viral load and infectiousness: a model-based analysis. Lancet.

2008:372:3 14-20.

4. Rümke K. Consensus over viral load en infectiostteit. Hivnieuws 2013;145:7.

(8)

5. Prevention Access Campaign. Consensus Statement.

2016.htipe:/fanaw.preventionaccess.org/consensus (accessed 16 Jut 2020).

8. Hiv Vereniging. Statement over betekenis nen. 2017https:

waan.hivvereniging.nl/n-is-n/statement (accessed 16 Jul 2020}.

7. Cohen MS, Chen YO, McCauley M, et al. Prevention of HIV-4 infection with early antiretrovirat therapy. N Engl J Med.

2011:365:483-505.

8. Cohen MS, Chen VO, McCauley M, et al. Antiretroviral therapy for the prevention of HIV-A4 transmission. N Engt J Med.

2018;375:830-9.

8. Rodger Ad, Gambiano V, Bruun T, et al. Sexual activity without condoms and risk of HIV transmission in serodifferent couples when the HiV-positive partner is using suppressive antiretroviral therapy. JAMA - 3 Am Med Assac. 2016,316:171-B1.

18. Bavinton BR, Pinto AN, Phanuphak N, et at. Viral suppression and HIV transmission in serodiscordant male couples: an international, grospective, observational, cohort study. Lancet HIV 201855.

11. Rodger AJ, Cambiano V, Philins AN, et al. Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HlV-posilive partner taking suppressive antiretrovirat therapy (PARTNERY final results of a multicentre, prospective, ohservational study. Lancet 2019:393:2428-38, 12. Wait C, Low N, Van de Perre PR et al. Does Wall for breastfeeding mothers and infants? Breastieseding by mothers on effective treatment for HIV infection in high-income settings.

Lancet HIV. 2018:5:6531-6.

13. RIVM. Landelijke Richtlijn Prikaccidenten 2019. 2018. hitps://

leh.rivm.nl/sites/defaultifiles/2020-02/Landelijke Richtlijn Prikaccidenten 2018.pdf (accessed 16 Jul 2020).

14. Bereczky 7. Vel is a blessing: But only for patients with access lo HIV treatment: An essay by Tamás Bereczky. BMJ, 2019;366.

15. Calabrese SK, Mayer KH. Providers should discuss Dell with all patients living with HIV. Lancet HIV. 2018:6:e211-3.

16. Tan RKJ, Lim JM, Chan JAW. ‘Nat a walking piece of meat with disease": meanings of becoming undetectable among HIV- positive gay, bisexual and other men who have sex with men in fhe U = era, AIDS Care - Psychol Socio-Medical Asp AIDS/IV.

2029,32:325-9.

17. Bouma G. nen geeft zelfvertrouwen. Netherlands: : Hiv Vereniging 2018. _hifps/www.hivvereniging.nl/n-is-n/video {accessed 29 Jut 2020).

18. Baral 5, Rao A, Sullivan P, et al. The disconnect between indiwidualdevel and populatiandevelt HIV prevention benefits of antiretroviral treatment. Lancet HIV. 2019:6:e832-8,

8 Ned Tijdschr Med Microbiot 2021; 29: nr 1

19. Bavinton BR, Rodger AJ. Undstectable viral load end HIV transmission dynamics on an individual and population level:

Where next in the global HIV response? Curr Opin infect Dis.

2020:33:20-7.

20. Brondani M, Donnelly 1, Postnikoff J. ‘Tm not HIV positive, 'm undetectable’: Comrnunity forum on issues of stigma. Stigma Heal. 2016;1:244-51,

21. Catabrese SK, Mayer KH, Stigma impedes HIV prevention by stifling patient-provider conmunication about ij = U. JINtAIDS Sos. 2920,23.

22. Clement ME, Zimmerman R, Grimm J,et al. 1284, Awareness of Well Among Gay and Bisexual Men Who Have Sex with Men.

Open Forum infect Dis 2019:6:5461-5481,

23. Meanley 5, Connochie D, Bonet S, et al. Awareness and Percelved Accuracy of Undetectable = Untransmittable: A Cross- Sectional Analysis with Implications for Treatment as Prevention among Young Men Who Have Sex with Men. Sex Transm Dis.

2019:46:733-6.

24. Huntingdon B, De Wit J, Duracinsky M, et al. Belief, Covariates, and Impact of the ‘undetectable = Untransrmittable' Message among People Living with HIV inAustralie. AIDS Patient Gare STDS. 2020;34:205-12,

25. den Daas C, Adam PCG, ZuiihofW, et al. A serological divide:

men who have sex with men's attitudes on HIV risk reduction strategies. AIDS Care - Psychol Socio-Medicat Asp AIDS/HIV.

2020:32:170-6,

26. van Sighem A b, Wit FWNM, Boyd A, et al. HIV Monitoring Report 2018. Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection in the Netherlands, Amsterdam: 2018. www.niv-monitoring.nl (accessed 16 Jut 2020).

27. BĲ JP, Zuure FR, Alvarez-Del Arco D, et al. Disparities in access fo and use of HlV-related health services in the Netherlands by migrant status and sexual orientation: A cross- sectionat study among people recently diagnosed with HIV infection. BMC Infect Dis. 2019:19:3-13.

28. van Andel E‚, Been SK, Rakx C, et al, Risk factors in an HÌV- infected population for refraining from specialist care. AIDS Care - Psychol Socio-Medicel Asp AIDS/HIV. 2016:28:1255-60.

23. Langebeek N, Gisolf EH, Reiss P, et al. Predictors and correlates of adherence to combination antiretroviral therapy (ART) for chronic HIV infection: A meta-analysis. BMC Med.

20441218.

30, Been SK, Van De Vijver DAMOG, Nieuwkerk PT, ef al, Risk factors for non-adherence to cART in immigrants with HIV living in the Netherlands: Results from the Rotterdam ADherence (ROAD) graiect. PloS One. 2016;11:e0182800.

(9)

Arjen Stam, Elske Hoornenborg

Pre-expositie profylaxe (PrEP) is een effectieve

manier om hivinfecties te voorkomen met behulp

van antiretrovirale medicatie. In de meeste gevallen wordt tenofovir disoproxil fumaraat (TDF) in combinatie met emtricitabine (FTC) gebruikt. Sinds 2012 is de combinatie TDE/ETG door de Amerikaanse Food and Drug Adrninistration (FDA) als preventiemiddel goedgekeurd en in 2016 door het Europees Medicijn Agentschap (EMA). Na het

verlopen van het patent op Truvada® in 2017 is PrEP

een kosteneffectieve methode die ingezet kan worden in de hivbestrijding. Sinds augustus 2018 is

PrEP in Nederland niet meer afteen beschikbaar via

onderzoeksprojecten of voor eigen kosten via een

recept van een huisarts, maar ook binnen een vijfjarige PrEP-regeling voor 6500 mensen die een

verhoogd risico lopen op een hivinfectie,

voornamelijk mannen die seks hebben met mannen

(MSM). In 2016 (update in 2019) is er een

professionele Nederlandse richtlijn over de toepassing van PrEP verschenen.f1} In dit artikel geven we een overzicht van de stand van zaken van

de toepassing van PrEB, en kijken we kort vooruit naar nieuwe ontwikkelingen.

to prevent HIV infection by using antiretroviral

medication. In most cases tenofovir disoproxil fumarate (TDF) is used in combinaton with emtricitabine (FTG) TDF/FTC has been approved by the US Food and Drug Adrmninistration (FDA) as

a preventative measure since 2012 and by the

European Medicines Agency (EMA) since 2016.

After the patent on Truvada® expired in 2017, PrEP became a cost-effective prevention method that can

be used in the fight against HIV. PrEP became more

accessible in the Netherlands as of August 2019

when a S-year PrEP pilot for 6,500 people who have

an increased risk for HIV infection, mainly men having sex with men (MSM), took off. in 2016 (update in 2019}, a professional Dutch guideline on the application of PrEP was published. In this article, we provide an overview of the current state of affairs

regarding PrEP and briefly look ahead at new developments.

in Nederland leven zo'n 22.000 mensen met hiv, van wie ruim 20000 mensen in beeld zin bij

zorgverleners. De laatste jaren is er een dalende

trend in het aantal nieuwe hivdiagnoses. {2} In 2018 zijn er 664 nieuwe diagnoses gesteld en wordt

geschat dat het aantal nieuwe infecties is gedaald

naar 320 gevalienidl Nieuwe diagnoses vinden

voornamelijk plaats bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) (66 procent van alle nieuwe

diagnoses).l2) Heteroseksusele transmissie wordt

gezien bij 22 procent en bij ongeveer 12 procent is hiv op andere of onbekende wijze opgelopen. Van

alle diagnoses vanaf 2016 was 33 procent gediagnosticeerd bij een centrum voor seksuele

gezondheid/soa-polikliniek, 29 procent bij een

ziekenhuis en 32 procent bij een huisarts. [2]

(10)

Go,ood 7 50,000 à Jooa0 |

30,000 J

No.oftests

20000 5

10,000 |

2016

210 zon 2012 2013 214 2015 27

ijn Women: % positive de Heterosexual men: % positive BE Women: no, of tests

B Heterosexual men: no. of tests

EN MEN: no. of tests MSM: % positive

In figuur 1 is te zien dat het aantal hivtesten bij MSM bij centra voor seksuele gezondheid toeneemt over

de tijd, tegen een daling in het aantal testen bij heteroseksuele mannen en vrouwen. Het percentage dat positief test, daalt onder MSM en lag in 2019 onder de 0,5 procent.[3]

Hiv naar 0

Er zijn op populatieniveau verschillende manieren

om de hivepidemie te stoppen. Preventie, testen

en behandelen vormen belangrijke pijlers voor

interventies. UNAIDS heeft voor 2020 het 90-90-90-doel geformuleerd. Dit houdt in dat 90

procent van de mensen die leven met hiv ook weten

dat ze hiv hebben, van hen wordt minstens 90 procent behandeld met antiretrovirale therapie,

van wie 90 procent een onderdrukte hiv-RNA-load heeft.[4] Nederland heeft deze doelen al in 2017

behaald en streeft nu naar 95-95-95 uiterlijk in

2030.[2] Het doel is dat zoveel mogelijk mensen een niet-detecteerbare viral load hebben, want

daarmee kunnen ze het virus niet meer

overdragen: het N = N (niet-detecteerbaaris niet- overdraagbaar)-principe.[5] Tenslotte vormt preventie, waaronder PrEP en informatie- campagnes over andere preventiemethoden zoals

condooms en het belang van testen, een belangrijk onderdeel van de strategie om transmissieketens

te doorbreken.

10 Ned Tijdschr Med Microbiol 2021; 29: nr1

2018

r 40%

& FS 5 #

25% 8 Figuur 1.

Te Z Aantal testen en vindpercentage van s nieuwe hivdiagnoses per geslacht en à 2 type seksueel contact in de periode van

2010 tot 2019 in centra voor seksuele gezondheid. Figuur met toestemming overgenomen uit hetjaarrapport soa in Nederland in 2019 van het RIVM.[3]

5 Ê

a un e

en a #

2019

Pre-expositie profylaxe

De meest gebruikte antiretrovirale middelen die worden gebruikt als PrEP zijn emtricitabine (FTC) en tenofovir-fumaraat in de disoproxil- (TDF) of de alafenamide (TAF)-variant. Emtricitabine en

tenofovir behoren beide tot de nucleoside reverse

transcriptase inhibitors (NRTI's) en remmen het

reverse transcriptase-enzym zodat enkelstrengs viraal RNA niet meer kan worden omgezet in viraal

dsDNA.[6] Op deze wijze wordt de replicatiecyclus in een vroeg stadiumonderbroken en kunnen

volgende stappen, zoals integratie in gastheercel-

DNA en virale genexpressie niet plaatsvinden (zie figuur 2).[6] Ook als NRTI's als profylaxe worden

gegeven is het noodzakelijk dat de intracellulaire

spiegels zodanig zijn dat de stap naar integratie van viraal DNA in de gastheercel niet kan plaatsvinden. Om deze effectieve remming te bereiken worden de NRTI's in dezelfde dosering (TDF 245 mg, FTC 200 mg) gebruikt als normaal

gesproken bij een hivbehandeling. Het verschil met

een hivbehandeling is dat bij PrEP twee NRTI's worden gebruikt en bij hivbehandeling wordt

doorgaans een combinatietherapie met drie middelen gebruikt om hetvirus te onderdrukken.[6]

PrEP kan zowel dagelijks (1 dd 1 ztablet) worden

gedoseerd als in een schema rondom seks (24 tot

uiterlijk twee uur voor seks twee tabletten, gevolgd

door één tablet 24 en één tablet 48 uur later).[1]

(11)

Effectiviteit

PrEP is zeer effectief en de effectiviteit is direct gecorreleerd aan therapietrouw.[7] Verschillende klinischetrials hebben een effect aangetoond, maar de mate van effectiviteit wisselt. Voor MSM is belangrijke informatie verkregen via de iPrEx-,

PROUD- en IPERGAY-studies (zie tabel 1).[8-10]

iPrExwas een placebo-gecontroleerde studie onder

MSM en transgendervrouwen, waarbij door

dagelijks TDF/FTC een risicoreductie van 44 procent werd gezien.[8] De PROUD-studie

vergeleek een groep MSM die dagelijks PrEP kreeg

met een controlegroep die counseling ontving en in een later stadium (na 12 maanden) PrEP zou krijgen. In deze studie werd door dagelijks TDF/FTC

een risicoreductie van 86 procent gezien.[9] De

IPERGAY-studie was een placebo-gecontroleerde

studie onder MSM waarbij een ander doseerschema werd toegepast, met twee pillen tussen 2 en 24 uur

vóór seks en éen pil per dag gedurende de twee

dagen na de seks.

Ook in deze studie werd een risicoreductie van 86

procent gezien.[10] De effectiviteit nam toe tot 97 procent nadat de placebogroep open-label TDF/

FTC kreeg aangeboden (in vergelijking met de placebogroep).[10]

Ook in andere groepen dan MSM is een

Nature Reerleers | Microbiolegp

beschermend effect gezien (zie tabel 1). De grote

verschillen in effectiviteit kunnen worden verklaard door verschillen in therapietrouw tussen de studies, en biologische verschillen in de spiegels die in

genitale (bij vaginale seks) of rectale weefsels (bij

anale seks) worden opgebouwd. In de studies die geen effect aantoonden (VOICE en FEM-PrEP,

beide bij vrouwen) was de therapietrouw laag met

respectievelijk 28 procent en 37 procent.[11] Uit post-hocanalyses van de iPrEx-, Partners PrEP- en

TDF-2-studies bleek dat bescherming van hiv

varieerde tussen 92 procent en 100 procent bij personen met goede plasmaspiegels van TDF/FTC.

Therapietrouw en dagelijks gebruik is bij vrouwen van groter belang omdat effectieve spiegels in

cervicovaginaal weefsel langzamer worden opgebouwd dan in colorectaal weefsel.[12] Ook

dienen vrouwen nog ten minste zeven dagen na de laatste keer seks door te gaan met PrEP voordat ze veilig kunnen stoppen.[13]

Recent is de effectiviteit van TAF/FTC (Descovy)

versus TDF/FTC in het voorkomen van hiv beschreven: de DISCOVER-studie, een gerando- miseerde dubbelblinde non-inferiority-studie voor

bijna 6000 MSM en transgender-personen.[14]

Figuur 2.

HIV-virale replicatiecyclus. Afgebeeld staat een CD4+-cel met CCR5 of CXCR4 co- receptor. Het virale gp120 (envelopeiwit) moet zowel aan CD4 als de co-receptor binden om fusie te laten plaatsvinden en de cel te kunnen infecteren. Twee kopieën van viraal RNA belanden in het cytoplasma waarbij viraal reverse transcriptase het RNA omzet in viraal dsDNA. Deze stap wordt door reversetranscriptaseremmers geblokkeerd.

Zonder remming van NRTI's zal het virale dsDNA integreren in het genoom van de gastheercel. In geactiveerde cellen kan vervolgens transcriptie en translatie plaatsvinden zodat nieuwe virusdeelfjes gevormd kunnen worden.[31]

Ned Tijdschr Med Microbiol 2021; 29: nr 1 11

(12)

12

Tabel 1. Overzicht van belangrijkste bevindingen van verschillende PrEP-studies

Onderzoek Design PrEP* Populatie Belangrijkste bevinding

en toelichting

iPrEX [8] RCT TDF+FTC versus MSM, 44% risicoreductie

placebo transgender

PROUD [9] RCT TDF+FTC versus MSM 86% risicoreductie

placebo

IPERGAY [10] RCT TDF+FTC versus MSM 86% risicoreductie

placebo (dosering:

intermitterend)

Bangkok Tenofovir RCT TDF+FTC Personen die 48,9% risicoreductie

Study [32] drugs njecteren

Partners in PrEP [33] RCT TDF+FTC of TDF Mannen en TDF+FTC: 75%

versus placebo vrouwen risicoreductie TDF: 67% risicoreductie

TDF-2 [34] RCT TDF+FTC versus Mannen en 62,2% risicoreductie

placebo vrouwen

VOICE [35] RCT TDF+FTC of TDF of Vrouwen Geen risicoreductie TFV vaginale gel

(1%)

FEM-PrEP [36] RCT TDF+FTC versus Vrouwen Geen risicoreductie placebo

DISCOVER [14] RCT TAF/FTC versus MSM, Non-inferioriteit van

TDF/FTC transgender TAF/FTC

Hivincidentie TAF/FTC:

0,16 per 100 persoonsjaren Hivincidentie TDF/FTC:

0,34 per 100 persoonsjaren AMPrEP [16] Cohort TDF+FTC (dosering: MSM, Hivincidentie: 0,30 per

(openlabel) dagelijks of transgender 100 persoonsjaren intermitterend)

IPERGAY (open label Cohort TDF+FTC (dosering: MSM Hivincidentie: 0,19 per extension) [15] (open label) intermitterend) 100 persoonsjaren

EPIC - NSW [14] Cohort TDF+FTC MSM, Hivincidentie: 0,048

(open label) transgender per 100 persoonsjaren

MSM = mannen die seks hebben met mannen. “Dosering dagelijks, tenzij anders aangegeven.

Ned Tijdschr Med Microbiol 2021; 29: nr 1

(13)

In de TAF/FTC-groep was de incidentie van hiv 0,16/

100 persoonsjaar en in de TDF/FTC-groep 0,34/100

persoonsjaar waarbij non-inferioriteit werd aangetoond. Vanwege minder nefrotoxiciteit

vergeleken met TDF lijkt TAF/FTC als PrEP vooral

een optie voor personen met een minder goede

nierfunctie. Registratie voor de indicatie als hivpreventiemiddel is bij het schrijven van dit artikel (oktober 2020) aangevraagd bij de FDA maar nog

niet verkregen.

Naast deze klinische studies zijn er verschillende

observationele studies verricht die de effectiviteit en andere effecten in de dagelijkse praktijk hebben

onderzocht. Deze studies zijn belangrijk omdat

deelnemers in deze studies weten dat ze PrEP

gebruiken en weten dat zij beschermd zijn tegen hiv.

Kennis over de hoge effectiviteit bij goede

therapietrouw kan van grote invloed zijn op gedrag en andere uitkomsten.

In tabel 1 staan drie voorbeelden van open-label

cohortonderzoeken uit Frankrijk (IPERGAY), Nederland (AMPrEP) en Australië (EPIC- NSW).[15-17] In alle gevallen was de hivincidentie laag, waarbij in Australië ook een belangrijke daling van hivdiagnoses werd gezien, van 295 in de 12

maanden voor start naar 221 na start van de studie onder MSM in New South Wales.[17] Een daling van

hiv in steden en regio's na een brede implementatie

van PrEP werd ook gerapporteerd vanuit onder

anderen het Verenigd Koninkrijk en San

Francisco.[18,19]

Dit maakt PrEP vergelijkbaar in effectiviteit tegen een hivinfectie met het condoom. Bij consequent

gebruik is de effectiviteit van het condoom bij het

reduceren van hivacquisitie rond 90 tot 95 procent, maar in de dagelijkse praktijk komt dat neer op 70 tot 90 procent[20] Belangrijk voordeel van condooms is dat deze ook beschermen tegen

andere seksueel overdraagbare aandoeningen (soa's).

Soa’s bij PrEP-gebruik

PrEP beschermt tegen hiv, maar niet tegen andere soa's (met uitzondering van hepatitis B). Een van de

grootste zorgen over PrEP betrof initieel het risico

op een stijging in de incidentie van soa's, doordat

gebruikers van PrEP minder vaak condooms zouden gebruiken. Dit fenomeen wordt ook wel

risicocompensatie genoemd. In verschillende

studies werd een hoge prevalentie of incidentie van soa's gevonden onder PrEP-gebruikers.[21] Maar

ook onder MSM die geen PrEP gebruiken komen

veel soa's voor. Dit geldt vooral voor hivpositieve MSM, maar in mindere mate ook voor hivnegatieve

MSM. Het meest recente jaarverslag van het RIVM

met data van de centra voor seksuele gezondheid

van GGD's laat zien dat MSM die PrEP gebruiken een soaprevalentie hebben die tussen hivnegatieve MSM zonder PrEP en hivpositieve MSM in ligt. Dit geldt voor infecties met Chlamydia trachomatis,

Neisseria gonorrhoeae en T. pallidum.[3] Ook wordt uit deze gegevens duidelijk dat soa's al voor de introductie van PrEP aan het stijgen waren. Dat past

bij trends van een dalend condoomgebruik zowelin

Nederland als elders.[22]

In de Amsterdam PrEP-studie onder 376 MSM en transgenderpersonen werd in de periode 2015 tot

2018 weliswaar een hoge soa-incidentie gezien,

maar deze steeg niet over de tiĳd.[16] Het condoomgebruik daalde, maar het aantal partners

en het aantal keren seks steeg niet over de tijd.

Hepatitis C komt vaker voor bij hivnegatieve PrEP- gebruikers vergeleken bij hivnegatieve MSM die

geen PrEP gebruiken. Dat effect wordt zowel gezien bij start van PrEP als tijdens gebruik.[23] Zowel

primaire infecties (1,27/100 persoonsjaar) als herinfecties (27,8/100 persoonsjaar) komen

frequent voor. Deze uitkomsten onderschrijven het

belang om PrEP-gebruikers iedere drie maanden te

testen op chlamydia en gonorroe op alle drie de anatomische locaties (faryngeaal, urogenitaal en

rectaal), op syfilis, hepatitis C en uiteraard op hiv.

(14)

MSM kunnen zich kosteloos taten vaccineren tegen

sen hepatitis B-infectie via GGD's. TDF (dagelijks

gebruik} is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B. Bij onregelmatig gebruik,

bijvoorbeeld rondom seks, bestaat het risico op

flares: een snelle stijging van het aantal virusdeeltjes in het bloed met risico op ontsteking en daardoor

schade van de lever. Daarom is het belangrijk om

voor de aanvang van PrEP de hepatitis B- vaccinatie-status uit te vragen en een actieve infectie uit te sluiten. Indien er sprake is van een actieve hepatitis B-infectie is het advies om PrEP

alleen voor te schrijven als de cliënt onder behandeling is in de tweede lijn, bij een hepatoloog of infectioloog.

PrEP is veilig en er is jarenlang ervaring opgedaan

mat TDR/FTC als onderdeel van de behandeling van

hiv. Vanwege een licht verhoogd risico op

nefrotoxiciteit, zoals daling van de nierfunctie, proximale tubulopathie en acute fubulusnecrose,

moeten PrEP-gebruikers voorafgaand en gedurende gebruik de nierfunctie laten controleren.[1} De nierfunctiestoornissen zijn in de meeste gevallen reversibel na staken van PrEP-

medicatie. Om nefrotoxiciteit verder fe beperken bestaat de mogelijkheid om voor TAF te kiezen in plaats van TDF. In de DISCOVER-triaf zijn beide vergeleken en bij gebruik van TAF/FTG werden minder renale bijwerkingen gerapporteerd dan in de TOF/FTC-groep (14 versus 26 gevallen, waarvan in

twee versus zes gevallen de medicatie moest worden gestopijjt4} De frequentie van deze oiiwerking is echter in beide groepen laag: 1 procent of lager. Een andere bijwerking van TDF is

osteopenie, maar deze bijwerking wordt doorgaans

niet klinisch significant geacht omdat geen verschit

in fracturen wordt gezien tussen PrEP en placebo.

Duale therapie (TDE/FTC) is ongeschikt als

behandeling van een hivinfectie vanwege het risico

44 Ned Tijdschr Med Microbiot 2021; 29: nr 1

op selectie van resistentie mutaties. Dit kan zowel

nadelige consequenties hebben voor de

behandelopties van het individu als voor de publieke gezondheid, vanwege het risico op transmissie van voor NRTPs resistente virusstammen.

De meest voorkomende situatie waarbij PrEP wordt gegeven terwijl er sprake is van een hivinfectie is

wanneer een acute hivinfectie bij start van PrEP niet

gediagnosticeerd wordt. In een meta-analyse van zes klinische studies is de relatie tussen acute hiv en resistentie verder onderzocht en hieruit bleek dat de groep waarbij PrEP werd gestart ten tijde van een

acute hivinfectie vaker resistentie-geassocieerde mutaties heeft dan de placebagroep (RR= 3,34, 95

procent Bi 1,1-10,06; p = 6,03} en mutaties voor emtricitabine vaker voorkomen dan voor tenofovir.{/] Het starten van PrEP ten tijde van een acute hivinfectie was echter een zeer weinig

voorkomende gebeurtenis (n = 44 in zes trials met ruim 17.000 deelnemers). Bovendien was er in

slechts zes gevallen van degenen die PrEP startten tijdens een acute hivinfectie sprake van een

emtricitabine-resistentiegerelateerds mutatis,

versus gen in de placebogroep.

Resistentie wordt ook waargenomen als hiv wordt opgelopen tijdens het gebruik van PrEP met

suboptimaie therapietrouw. |11]

Zeldzaam zijn doorbraakinfecties gedurende goede

therapietrouw, al zijn er een aantal casus bekend

waarbij dit is voorgevallen. in de meeste van deze casus zijn meervoudige resistentiemutaties aanwezig inclusief tegen NNRTFs[24,25] wijzend op blootstelling aan circulerend meervoudig resistent virus in plaats van selectie van resistentie

tijdens PrEP,

Vanwege het risico op selectie van resistentie is het

belangrijk om een eventuele hivintfectie tijdig op te sporen. Daarom dient voorafgaand aan PrEP en

tijdens het gebruik van PrEP regelmatig hivdiagnostiek uitgevoerd te worden. {11

Voor het vaststellen van een hivinfectie wordt in

(15)

Nederland doorgaans gebruikgemaakt van vierdegeneratie ELiSA-testen die zowel hivi p24

capside-antigeen afs antistoffen tegen de envelop

van hiv1 (groep Men O} en hiv2 kunnen aantonen.

Het virale capside-antigeen p2á is aantoonbaar vanaf de 14e tot 21e dag van infectie en de igG- antistoffen vanaf dag 20 tot 25.[263

Foutpositieve uitslagen kunnen voorkomen door

kruisreactiviteit en niet-specifieke immuun-

reactiviteit. Een positief signaal in de ELISA-test dient altijd geconfirmeerd te worden. Doorgaans

gebeurt dit via een immunobiot, waarmee ook het onderscheid tussen een hiv1- en hiv2- infectie gemaakt kan worden, maar bij verdenking op een

acute infectie is een RNA-test of pdd- antigeentest

meer geschikt.

Foutnegatieve uitslagen kunnen optreden kort na

infectie. De vierdegeneratie ELISAs kunnen al

vroeg infecties opsporen, 50 procent van de

personen die een hivinfectie heeft opgelopen, heeft

op dag 17,8 aleen positieve uitslag en na 44,3 dagen is dit gestegen tot 99 procent {27} maar heel recent opgelopen infecties kunnen dus worden gemist. Om dit te ondervangen kan bij verdenking op een acute infectie met klachten als recent ontstane koorts,

faryngitis, maculopapulair exantheem, diarree,

gegeneraliseerde lymfadenopathie, nachtzweten en gewichtsverlies een hiv-RNA-dest worden

gedaan, die vanaf zeven tot fien dagen na infectie

positief kan worden. De acute hivcampagne

(hebikhiv.nl} informeert doelgroepen over het belang om te festen op hiv bij dergelijke klachten,

en een recent artikel toonde aan dat een speciaal test en behandeltraject in Amsterdam ieidde iot een korter interval tussen testen en het bereiken van virate suppressie. 28} Daarnaast wordt alfijd een maand na de start van PrEP opnieuw een

vierdegeneratie ELISA-test uitgevoerd am ook een

subklinische vroege acute hivinfectie te

ondervangen als de screeningstest nog negatief

was.[1}

PrEP kan de normale dynamiek van infectieprogressie en immuunrespons vertragen,

waardoor seroconversie later plaatsvindt, hiv-RNA

vanwege de antivirale werking van PrEP niet altijd

aantoonbaar is, en het virale reservoir nog dermate

klein kan zijn dat ook hiv-DNA-testen de infectie niet

opsporen. [29] Het onderscheid tussen een échte infectie fjdens PrEP-gebruik en een mogelijk

foutpositieve testuitslag is een verschijnsel waaraan een laboratorium zorgvuldig ontwikkelingslanden,

goedgekeurd door de EMA. Twee studies hebben aangetoond dat de ring hivinfecties voorkomt.

Minder ver in ontwikkeling, maar ook veelbelovend:

tussentijdse uitkomsten over de effectiviteit van de

eerste injecteerbare PrEB, langdurig werkend cabotegravir met injecties elke acht weken, toonden

aan dat de incidentie van hiv in de interventiearm 66

procent lager aandacht dient te besteden.

Een breed palet aan nieuwe PrEP-formuleringen en

stoffen is momenteel in ontwikkeling. Dat is belangrijk, want daarmee is er een

keuzemogelijkheid, met een grotere kans op een

geschikte optie voor mensen die zich extra wilen beschermen tegen een hivinfectie. We bespreken hier twee producten.

Op 24 juli 2020 werd de dapivirine vaginale

siliconenring, te gebruiken door vrouwen in was dan in de controlearm (dagelijks TDF/FTO)I30} Andere

langdurig werkende middelen zijn in ontwikkeling, waaronder islatravir, een nieuwe nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor (NRTTI, en tenacapavir, een capsideremmer.

Onderzoek naar implanteerbare apparaten, gels en

andere rectale en vaginale inserts, en vaginale

ringen die zowel anticonceptie als bescherming tegen hiv bieden, zijn enkele producten in de pijplijn.

Ook wordt er onderzoek gedaan naar de rol van

breed neutraliserende antistoffen bij preventie van hiv.

PIEPk een effectieve en veilige methode om

hivinfecties te voorkomen en als preventiemethode

Ned Tijdschr Med Microbial 2021; 295 nr f ‚15

(16)

volop in ontwikkeling. Samen met andere interven- ties, zoals veelvuldig testen en vroeg behandelen,

biedt het ondersteuning om het aantat nieuwe hivinfecties in Nederland verder te laten dalen.

Vooraf en gedurende het gebruik van PrEP is

regelmatige diagnostiek naar hiv en soas van belang om selectie van resistentie te voorkomen en

het verspreiden van soa's te beperken. Indien er

toch een hivinfectie speelt gedurende PrEP kan er een vertraagde en onderdrukte immuunrespons

optreden waardoor atypische uitslagen mogelijk zijn.

1. HIV Pre-expositie profylaxe (PrEP}) richtijn Medertand.

Published online 2018, hitos://www.soaaids.nlffiles/2018-07/

PrEP.richtlijn-Nederland-versie-2-dd- S-april-2019.odf 2. van SighemAÂ, Gras, Smit C, Stolte |, Reiss P, HIV Monitoring Report 2019. https/fwww.hivenonitoring.nlfapplication/files/4 11 5/

7618/7682/MonitoringReport2019updatedec2019.pdf, 3. Centre for Infectious Dissase Control Nations! Institute for Pubiic Health and the Environment. Sexually Transmitted infectons in the Netherlands in 2018, doi:10.1016/

jemc.2018.07.009.

4. UNAIDS. 30-50-90 An ambitious treatment target to help end the AlDS epidemic. Published online 2014. hitps://

wwwunaids.orgfenfrescurces{fdocuments/2017/90-20-90.

5. Rodger Ad, Cambiano V, Phillips AN, et al. Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HlVpositive partner taking suppressive antiretroviral therapy (PARTNER): final results of a Multicentre, prospective, observational study. Lancet, 2019:393:2428-38.

dai:10.1018/56140-6736(19}30418-0.

8. Pau AK, George JM. Antirefroviral therapy: Current drugs.

infect Dis Clin North Am. 2014:28:371-402. dof:10.1016/

hide.2014,06.004,

7. Fonner VA, Dalglish SL, Kennedy CE, et al. Effectiveness and safety of oral HIV preexposure prophylaxis for all populations.

Aids. 2016;30:1973-83. dol: 10, 1097/RADOOODOOOGNOOGT HAS.

8. Grant RM, Lama JRAR. Preexposure Chernopraphylaxis for HIV Prevention in Men Who Have Sex with Men. N Engl J Med.

2010;2010:2087-09.

8. MeCormack S, Dunn DT, Deseì M, et al. Pre-exposure propbylaxis to prevent the acquisiion of HIV1 infection (PROUD):

effectiveness results from the pilot phase of a pragmatic open- tabel randomised trial. Lancet. 2616;:387:53-60.

19. Molina JM, Capitant CG, Spire B, et al. On-demand

16 : Ned Tijdschr Med Microbiot 2021; 29: nr 1

preexposure prophylaxis in men at high risk for HIVÁ infection. MN Engl J Med. 2015;373:2237-46. dei: 10. 16B6/NEMoa1506273.

14. Desat M, Field N, Grant R, McCormack 5, Recent advances in pre-exposure prophylaxis for HIV, BMJ. 2017:359:j5011.

dai: 10.1436/bmi501.

12. Sheth AN, Rolle CP, Gandhi M. HIV pre-exoosure prophylaxis for women. J Virus Erad. 2016:2:149-55. dot:10.1016/

S2055-GO42030458-F.

13. BHIVA/BASHH. Guidelines on the use of HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP), Published onfine 2018. hips:

wwrw.bhivaorg/fle/5b728ecd592060/2018-PrEP-Guidelines.gdf.

14. Mayer KH, Molina JM, Thomgeson MA, etal. Emtricitabine and tenofovir alafenamide vs emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for HV pre-exposure prophylaxis (DISCOVER):

primary results from a randomised, double-blind, muiticentre, active-controlied, phase 3, nan-inferority trial Lancet.

2020;396:239-04. dof: 10.1016/50140-6736(20)31065-5, 15. Moline JM, Charreau |, Spire B, et al. Efficacy, safety, and effect on sexual behaviour of on-demand pre-exposure prophylaxis for HIV in men who have sex with men: an observationat cohort study, Lancet HIV. 2017:4:e402-e410.

daf:10.1018/52352-3018(17330089-9,

16. Hoornenbaorg E, Coyer L, Achterbergh RCA, et al. Sexual behaviour and incidence of HV and sexually transmitted infections among men who have sex with men using daily and event-driven pre-exposure prophylaxis in AMPrEP: 2 yaar results from a demonstration study. Lancet HIV. 2019:6:e447-e455.

dot:10,1018/82352-3018(12)30136-5,

17. Gruiich AE, Guy R, Amin J, et af. Papufation-level effectiveness of rapid, targeted, high-coverage roll-out of HIV pre- exposure prophylaxis in men who have sex with men: the EPIC- NSW prospective cohort study. Lancet HIV. 2018;5:e528-e637.

dot:10.1016/52352-301B(18)S0215-7,

18. Brown AE, Mohammed H, Ogaz D, et al. Fall in new HIV diagnoses among men who have sex with men (MSM) at selected London sexual health clinics since early 2015: Testing or treatment or pre-exposure prophylaxis (PrEP)? Eurosurvelllance.

2017:22:1-6, dof: 10.2807/1560-7917.ES.2017.22.25,30553.

19. San Fransisco Department of Public Health. HIV Epidemiotogy - Annual Report 2019. nitps://www.sfdph.orgfdph/

filesfregorts/RptsHiVAiDS/fAnnvalRepart 2019Indigo20200908Webodf,

20. Johnson WD, G'Leary A, Flores SA. Per-partner condom effectiveness against HIV for men who have sex with men. Aids.

2048:32:1499-505. dof: 10. 1097/AD.0000000000061832 21, Werner RN, Gaskins M, Nast A, Dressler C. Incidence af sexually transmitted infsctions in men who have sex with men end who ars at substantial risk of HIV infection —À meta-analysis af data from trials and observational studies of HIV pre-exposure

(17)

prophytaxis. PloS One. dai: 19.1371/

jaurnal.pone.0208167.

22, Holt M, Lea T, Mao L, et al. Cornmunity-level changes in condom use and uptake of HIV pre-exposure prophylaxis by gay and bisexual men in Melbourne end Sydney, Australie: resuiis of repeated behavioural surveillance in 2013-17. Lancet HIV, 2018;5:04dB-e456. dof: 10.1016/52352-3018118)30072-9.

23. Hoornenborg E‚ Goyer k, Boyd A, et al. High incidence of HOV in HlVnegative men who have sex with men using pre- exposure prophylaxis. J Hepatal. 2020:72:855-64. dof: 10.1018/

jjhep.2019. 14.022,

24. Markowitz M, Grossman H, Anderson PL, Grant R, Gandhi Mi, Hormg HMH. Patient Adherent to Pre-Exposure Prophylaxis.

J Acqguir immune Defic Syndr. 2018;76:1-6. dof:106.1097/

OALOOOODGDODODOT 534Neuty.

25. Cohen SE, Sachdev D, Lee SA, et alt. Acquisition of tenofovir- susceptible, emtricitabine-resistant HIV despite high adherence to daily pre-exposure prophylaxis: a case report. Lancet HIV.

2019:6:e43-e50. dat: 10.1018/52352-301B(18N30288-T.

28. Fiebig E, Wright DJ, Rawald BD, et al. Dynamica of HIV viremia and antibody sercconversion in plasma donors:

implications for diagnosis and staging of primary HIV infection.

Aids. 2003:17:1871-8. dot:10.1097/01 aids0000076308.7547758.

27. Delaney KP, Hanson DL, Masciotra S, Ethridge SF, Wesalowski L, Owen SM. Time Until Emergence of HIV Test Reactivity Following Infection With HW: Implications for interpreting Test Results and RetestingAfter Exposure. Clin Infect Dis. 2017,64:53-8, daf: 106. 1093/cid/ciw666.

28. Dijkstra M, van Rooijen MS, Hillebregt MM, et al. Decreased Time to Viral Suppression After Implementation of Targeted Testing and immediate initiation of Treatment of Acute Human imrunodeficiency Virus Infection Among Men Who Have Sex

2018;13:1-24, With Men in Amsterdam. Clin Infect Dis. Published ontine 2020.

doi:10. 1093/cid/ciaa505.

29. Donne D, Ramos E, Celum CO, et al. The effect of oral preexposure prophylaxis on the pgrogression of HIV1 seroconversian. Aids. 2017:31:2007-16. doi:40.1097/

GAD.0060000000001577.

30. Collins S. Long-acting cabotegravir injections are effective as HIV PrEP in gay men and transgenderwomen: results from HPTN 083, Published 2020. httpa://i-base.infofhtb/38534.

31. Laskey SB, Siliciano RF. A mechanistic theory to explain the eficacy of antiretroviral therapy. Nat Rev Microbiol, 2014;12:772-80. doi:10.103Binrmicross5t,

32. Choopanya K, Martin M, Suntherasamai P, et al. Antiretroviral prophylaxis for HIV infection in injecting drug users in Bangkok, Thailand {he Bangkok Tenofovir Study}: A randomised, double blind, placebo-controiied phase 3 trial. Lancet.

2013:381:2083-90. doi:106.1016/50140-6738(13)G1277.

33. Baeten JM, Donneil DD, Ndase P et al Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention in heterosexual men and women.

N Engt J Med. 2012:387(5}:399-410. doi:t0.1056/

NEMoa1108524.

34. Thigpen MC, Kebaabetswe PM, Paxton LA, et al. Antiretroviral preexposure prophylaxis for heterosexuat HIV transmission in Botswana. N Engl J Med. 2912:367:423-34. doi:10.1056/

NEMoa1t107 1.

35. Marrazzo JM, Reamiee G, Richardson BA, et al. Tenofovir- based preexposure prophylaxis for HIV infection among African women. N Engl J Med. 2015,;372:509-18. doi:10.1056/

NEMoa1402269.

36. Van Damme L, Cornefi A, Ahmed K, et al. Preexposure prophylaxis for HIV infection among African women. N Engl J Med. 2012:367:411-22, dof: 10. 1OO6/NEMMoat 202614.

Ned Tijdschr Med Microbial 2021; 295 nr f ‘7

(18)

18

, ET EAU ^KS EN

SEE _{ Dr Ti

Pp Î

Sn Â

LIN SIN

NES

LA

EEN NIEUWE RUBRIEK

In Retrospect:

geschiedenis van de medische microbiologie

Gro Vlaspolder

Alexander Fleming, Robert Koch, Louis

Pasteur. Op een gewone werkdag op de

afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie in het UMC Groningen — dit

was voor de coronavirus pandemie losbarstte

— liep ik zeker twintig keer langs deze

grootheden, afgebeeld op de statige glas-in-

loodramen aan het einde van de gang. Een verdieping lager, bij de afdeling Klinische Pathologie, bevindt zich een tweede drieluik:

Karl Landsteiner, Antoni van Leeuwenhoek en Edward Jenner.

Ze hadden niet misstaan in detovenaarsschool Hogwarts for Witchcraft and Wizardry en

soms, als ik voor de ramen moest wachten tot ik de kamer van een supervisor kon betreden om iets te overleggen, waande ik me daar. Een leerling, weliswaar in een ander

magisch vakgebied.

De grootheden die op deze ramen prijken,

zullen voor de meesten onder ons bekende

namen zijn. De verhalen achter deze

personen kennen we ook globaal. Maar wat weten we nu daadwerkelijk over de

geschiedenis van ons vakgebied? De wetenschappelijke en technische

ontwikkelingen van de afgelopen decennia

heeft menig microbioloog meegekregen.

Onze huidige werkwijze met determinatie door middel van massaspectometrie of

moleculaire technieken is voor de arts- assistent die nu wordt opgeleid niet meer dan

normaal en inmiddels moeten we de boeken

er maar op naslaan als we willen weten hoe

een ‘bonte rij precies werkte.

Ned Tijdschr Med Microbiol 2021; 29: nr 1

Be

Es SNAf SZ\ Sns

| Cl NS

| |

LN==SE

Or ES =A

En

ve

Nmn

pe

en

Ne

Se

(19)

In Izore, Centrum voor Infectieziekten in Friesland,

werd ik tijdens mijn eerste kennismaking gewezen

op het laboratorium van de Klinische Pathologie.

Daar stonden vroeger stallen, waar schapen en

andere dieren werden gehouden; bloeddonoren

voor bloedagarplaten en voor reagentia zoals konijnenplasma.

Op de afdeling moleculaire microbiologie hangt nog

een foto van de cavia's in hun hokken. Ze werden

ingespoten met materiaal van patiënten die verdacht waren voor tuberculose. Er werd gewacht

tot de cavia's de klinische verschijnselen kregen van

tuberculose en dan werd de cavia opgeofferd en onderzocht.

Jan Kaan (redactielid NTMM) vertelde me dat in 1985, toen hij vlak na zijn opleiding ging werken in Enschede, de stallen daar nog waren maar de

cavia's net weg waren.

Menig microbioloog zal waarschijnlijk grinniken bij mijn verwondering over dit alles. lets wat de gang van zaken was in een tijd die zij zich nog levendig

herinneren, maar die ik mij niet meer voor kan stellen.

Anderzijds zal het ons, artsen-microbioloog in spe, waarschijnlijk net zo vergaan. De huidige pandemie

waar wij ons in bevinden en bewegen is, als wij ‘groot

zijn’, ook geschiedenis. Dan vertellen wij onze arts- assistenten waarschijnlijk hoe het was; hoe

diagnostiek, logistiek en alles wat er bij een pandemie komt kijken in hoog tempo moest worden

opgetuigd en moest blijven doordraaien. We maken

continu geschiedenis.

Door de geschiedenis van je vakgebied te kennen,

kun je met de kennis van nu, zaken in een ander

perspectief plaatsen. Het doel van deze rubriek is elkaar te informeren over de rijke

geschiedenis die ons vakgebied kent. Of, om je te verdiepen in een aspect van het vakgebied en

hieroverte schrijven. Korte, historische verhalen en anekdotes, of een langer historisch overzichts-

artikel.

Door de geschiedenis van je vakgebied te kennen,

kun je met de kennis van nu, zaken in een ander

perspectief plaatsen. Het doel van deze rubriek is elkaar te informeren overde rijke geschiedenis die

ons vakgebied kent. Of, om je te verdiepen in een aspect van het vakgebied en hierover te schrijven.

Korte, historische verhalen en anekdotes, of een langer historisch overzichtsartikel.

Gedurende de huidige coronaviruspandemie verschenen in verschillendetijdschriften historische

artikelen over de pandemieën die de wereld gekend heeft, zoals de vreseliĳjkste aller harpijen (de pokken), de Zwarte Dood (pest) en de Spaanse griep. De vergelijking met de huidige pandemie

wordt getrokken. Terwijl deze rondgaat, probeert de wereld zich staande te houden in de strijd ertegen,

onder andere door verschillende groepen te

vaccineren met vaccins die, historisch gezien,

binnen recordtijd zijn ontwikkeld. Ondertussen neem ik u voor de eerste aflevering van de rubriek

In Retrospect: geschiedenis van de medische

microbiologie, graag mee naar de ontwikkeling van

het allereerste vaccin: het pokkenvaccin. Het artikel vindt u op pagina 20 tot en met 26 van deze uitgave.

Gro Vlaspolder, redactielid NTMM

g.l.vlaspolder@umecg.nl

(20)

GESCHIEDENIS VAN DE MEDISCHE MICROBIOGLOGIE

Gro Vlaspolder

Historisch gezien zijn de pokken, of varlola, de grootste plaag die de wereld heeft gekend. Variola

is afgeleid van het Latijnse woord ‘varius’, dat

‘bevlekt' betekent, of ‘varus’, dat staat voor ‘tekenen

op de huid. De term pokken (smalfpox, pocke betekent zak’) werd voor het eerst gebruikt in Engeland aan het einde van de 15e eeuw, om

onderscheid te kunnen maken met syfilis, dat toen

bekend stond als ‘de grote pokken’.[f}

Wanneer de pokken voor het eerst optraden is niet

bekend, maar dat met de komst van de ziekte daarmee cok de strijd ertegen begon, staat vast. Een

belangrijke waarneming was dat iemand die de

pokken had doorstaan, het meestal geen tweede keer kreeg. Deze waarneming leidde tot pogingen

van actieve immunisering voor de ziekte,

bijvoorbeeld door iemand te infecteren met de

korsten van pokpuisten van een pokkenpatiënt. In China werden deze korsten verpulverd en met

andere kruiden in de neus ingebracht. In india haalde men draadjes die door het vocht van

pokkenbiaasjes waren gehaald, door een

aangebrachte incisie bij de te immuniseren persoon.

De methode werd beoefend in tempels waar men de godin vereerde die bescherming verleende tegen

deze ziekte. [2]

Hetis mogelijk dat in West-Afrikajuist de dwingende,

ziekte veroorzakende krachten van een god

genaamd Sakpata — de god van de pokken en van de aarde — ertoe hebben geleid dat men snel sen

20 : Ned Tijdschr Med Microbiot 2021; 29: nr 1

effectieve methode ontwikkelde om zich te beschermen tegen de pokken. De techniek van

inoculatie of variolatie, waarbij vocht uit

pokkenblaasjes via een kleine, oppervlakkige incisie van de te immuniseren persoon werd ingebracht, is

in Noord-Amerika geïntroduceerd door de uit Afrika afkomstige Onesimus. in 1708 leerde de Puritijnse

prediker Cotton Mather uit Boston de techniek van

deze tot slaaf gemaakte man, die het lifteken op zijn arm liet zien als bewijs dat hij was geïnocuieerd en niet vatbaar was voor de ziekte. Ondanks dat Cotton Mather bij het introduceren in de medische wereld op weerstand stuitte, vond hij uiteindelijk steun bij

de arts Zabiel Boyiston, die zijn zes jaar oude zoon

en twee van zijn slaven inoculeerde.i3} Een soortgelijk verhaalt kennen we over de introductie in

Europa door de Engelse ambassadeursvrouw Lady

Mary Worthley Montague, die variolatie en de

effecten ervan voor het eerst in Constantinopel te zien kreeg.

Rond 4744 kwam de Inoculatiemethode in

algemeen gebruik{2} De techniek werd verder

verbeterd door de familie Sutton, waardoor rond

(21)

1760 het aantal inoculaties enorm toenam. Robert

Sutton senior veranderde de techniek dusdanig dat

er alieen een kleine oppervlakkige snede in de huid

werd gemaakt, hij maakte hierbij gebruik van een lancet. Zijn zoon Daniel zorgde echter voor de

verdere verspreiding van hun techniek en zette samen met zijn broers en enkele gariners een

franchiseketen op in Engeland, een deel van Europa

en Moord-Arnerika, waarin de ‘Suttoniaanse

methode’ werd aangeboden.

Geheel onterecht was het niet; Sutton behaalde met

zijn variotatie een indrukwekkende reductie in mortaliteit. Daniel inoculeerde tussen 1763 en 1766

22.000 mensen, van wie er slechts drie

overleden|4} Normaliter lag de mortaliteit van variolatie rond de 2 tot 10 procent[2]

Hoewel Daniel Sutton nooit een medische opleiding

had genoten, was hij een nauwkeurige observator

en vroeg hij zich af waarom de gunctiemethode van zijn vader zo succesvol was.

Via enkele experimenten met de inoculatietechniek

… die varieerden van het maken van diepere incisies en het achterlaten van een met pokstof geïmpregneerde draad {zonder dat er contact was

geweest met de huid), tot het inwrijven van de incisie met bloed van met pokken geïnfecteerde patiënten

bij de te inocuteren persoon — ontdekte hij dat het essentieel was dat de pokstof contact maakte met

de huid, In deze experimenten verrichtte hij de

conventionele variolatie op de andere arm en

vergeleek hij de lokale huidreactie, waarbij de

conventionele methode een huidreacties opleverde zoals te verwachten was en de te onderzoeken methode geen huidreactie opleverde.

in 1796 publiceerde Sutton zijn observaties, ideeën

en bevindingen over inoculatie van de pokken in zijn autobiografie De Inocutator. Door zijn perfectionisme

en het ieder jaar aanpassen en bijschaven van zijn

bevindingen publiceerde hij het boek veel te laat.

De wetenschappelijke focus fag inmiddels niet meer

bij de variolatie, maar werd gedomineerd door

Edward Jenner en zijn onderzoek naar inoculatie met pus uit koeienpokken. Jenners naam is

ontosmakelijk verbonden aan vaccinatie. Hij bestu- deerde de entreacties bij de mens met koepokstof

die hij vartola vaccinae' noemde, en publiceerde zijn

bevindingen in 1788, wat een baanbrekende

publicatie werd.

Aanvankelijk entte men van arm op arm en werd de entstof bewaard aan draadjes die men door de

pokkenblaasjes haalde en daarna droogde.

Tijdens de pokkenepidemie van 1820 zag men dat gevaccineerden een milde uiting van de pokziekte

doorliepen, variolois genaamd, wat maakte dat er

twijfel ontstond over de levenslange immuniteit die vaccinatie zou moeten opwekken. De oorzaak van

de verzwakking van de pokstof was niet geheel

duidelijk, maar een verklaring zou kunnen zijn dat

de gehumaniseerde lymfe ‘verzwakte’ vanwege het passeren van de entstof van mens op mens. Door

de pokstof weer via runderen te laten passeren probeerde men de werkzaamheid te verbeteren. (2) Vanaf 1865 werd zuiver animale entstof gebruikt. 15]

Hierdoor werd het ook mogelijk om het virus op grote

schaal te gaan produceren. Er ging echter nog veel

tijd overheen voordat men volledig overging op het vervaardigen van vaccins met uitsluitend animale

iymfe; op zijn minst tot in 1880 werden beide vaccins

naast elkaar gebruikt. [2,5]

Met de mogelijkheid het virus op grote schaal te

produceren voor de vervaardiging van vaccins,

kwam men voor nieuwe uitdagingen te staan. De houdbaarheid van niet-steriele entstof bleek een groot probleem, waardoor het houden van

voorraden beperkt was, terwijl dit juist noodzakelijk

was voor de bestrijding van eventuele epidemieën.

Door de toepassing van glycerine in de

vaccinbereiding verbeterde de houdbaarheid, Naast

de conserverende werking bleek glycerine ook een

bactericide werking te hebben.

Na de ontdekking van peniciline in 1928 en uiteindelijk ook de mogelijkheid tot productie en inzet

op grote schaal hiervan, was te verwachten dat

Ned Tijdschr Med Microbial 2021; 295 nr f ‘21