SYSTEMISCHE RESORPTIE VAN VAGINAAL TOEGEDIENDE OESTROGENEN BIJ VAGINALE ATROFIE: IMPLICATIES VOOR BEHANDELING NA BORSTKANKER.

Academiejaar 2014 – 2015

SYSTEMISCHE RESORPTIE VAN VAGINAAL TOEGEDIENDE OESTROGENEN BIJ VAGINALE ATROFIE: IMPLICATIES VOOR BEHANDELING NA

BORSTKANKER .

Désirée RABAEY

Promotor: Prof. dr. Hans Verstraelen

Scriptie voorgedragen in de 2^de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.

Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.

This page is not available because it contains personal information.

Ghent University, Library, 2021.

Voorwoord

Voor u ligt de scriptie: ‘Systemische resorptie van vaginaal toegediende oestrogenen bij vaginale atrofie: implicaties voor behandeling na borstkanker’. Deze is geschreven in het kader van toenemende overleving na behandeling voor borstkanker en zo ook toenemende complicaties en ongemakken in navolging van de therapie. Het is een zeer actueel onderwerp waar al redelijk wat onderzoek naar gevoerd is, maar waarrond nog steeds vele vragen rijzen.

Voor mijzelf is dit een zeer goede en leerrijke opdracht geweest. Vooreerst in het efficiënt zoeken en selecteren van relevante artikels in betrouwbare databases en bijgevolg ook in het kritisch leren lezen van artikels. Verder ook in het ontwikkelen van een eigen, duidelijke en begrijpbare schrijfstijl zodat deze scriptie voor iedereen zonder veel achtergrondkennis over het onderwerp verstaanbaar is.

Graag wil ik iedereen rond mij bedanken voor de steun en hulp tijdens het schrijven van deze thesis. In het bijzonder bedank ik mijn promotor Prof. Dr. Hans Verstraelen voor het corrigeren van mijn werk en voor het feit dat ik altijd bij hem met al mijn vragen terecht kon, dit was een enorme hulp voor mij. Ook een apart woord van dank aan mijn broer, Manu Rabaey, voor het nalezen van mijn thesis.

Hartelijk dank voor het lezen van deze scriptie,

Désirée Rabaey

Inhoudstafel

Abstract………... p1 Inleiding……….. p2

Prevalentie……… p2 Pathofysiologie ………. p2 Symptomen……….. p5 Oestrogenen Postmenopauzaal: Referentiewaarden……….. p5 Behandeling………. p7 VVA en borstkanker ……… p12

Methodologie……….. p14 Resultaten……… p15

Resorptie van de vaginale oestrogenen bij vaginale atrofie……….. p15 Effecten op gonadotrofines……….. p29 Effecten op botdensiteit ……….. ……… p33 Effecten op lipidenprofiel……….. p35 Effecten op menopauzale symptomen ……… p36 Effecten op kankergeïnduceerde processen: borstkanker ……….. p41

Discussie……….. p44 Conclusie………. p50 Bibliografie……….. p51 Bijlage………. p1

Tabellen………...………. p1 Overdracht van recht……… p20

1

Abstract

DOEL: Oestrogeentherapie wordt frequent aangeboden in het kader van vulvovaginale atrofie. Vulvovaginale atrofie is een verandering van het vaginaal epitheel getypeerd door symptomen zoals vaginale droogte, vaginale jeuk, vaginale afscheiding en dysurie. Deze aandoening manifesteert zich bij een kwart tot de helft van de postmenopauzale vrouwen en ontstaat door gedaalde plasma oestrogenen, voornamelijk optredend na de menopauze. Sinds de studie van Women’s Health Initiative stapt men massaal af van orale hormonale therapie en is er groeiende interesse in vaginale hormonale therapie. Hier wordt vooral onderzocht of vaginale toegediende oestrogenen systemisch geresorbeerd worden en in welke mate dit gebeurt. Ook wordt onderzocht welke systemische effecten kunnen optreden en wordt de aandacht gericht op gebruik van vaginale oestrogenen bij borstkankerpatiënten.

MATERIAAL & METHODE: Er werd een systematische review bewerkstelligd door het invoeren van volgende kernwoorden in de database Pubmed: (Vaginal Estrogen) AND (Systemic OR Absorption OR Plasma OR Serum). Vervolgens werden relevante artikels geselecteerd en geanalyseerd.

RESULTATEN: Vele onderzoeken registreren elevaties van plasma oestrogenen na toediening van vaginale oestrogenen. Voornamelijk bij hoge doseringen en kortdurende behandelingen zijn deze elevaties significant. Kijkend naar lage en ultralage dosissen gebruikt voor langdurige therapie, worden vaker elevaties gevonden die niet-significant blijken of zelfs waarden die niet gestegen zijn ten opzichte van voor de behandeling. Over het effect op gonadotrofines is geen eensgezindheid. In de meerderheid van de gevallen wordt een suppressie gedetecteerd maar deze blijft vaak binnen postmenopauzaal aanvaarde waarden, die op >35 mIU/ml worden vastgelegd. De positieve effecten van oestrogenen op bot en lipiden zijn beperkt, maar meestal significant. De effecten op de menopauzale symptomen zijn in vele studies uitgesproken positief, zowel op vaginale als vasomotore symptomen. Over de veiligheid bij borstkankerpatiënten blijken maar een beperkt aantal studies gevoerd te zijn.

In een aantal daarvan wordt een stijging van plasma oestrogenen of een suppressie van gonadotrofines gezien. Eén enkele studie bestudeerde het risico op borstkankerrecidief en besloot dat het gebruik van oestrogenen mogelijks veilig was.

CONCLUSIE: Op basis van deze bevindingen concluderen we dat een systemische resorptie van vaginale oestrogenen niet uitgesloten kan worden, zelfs niet bij het gebruik van een ultralage dosis oestrogenen. Voorzichtigheid blijft geboden, zeker bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker.

2

Inleiding

Vulvovaginale atrofie (VVA), tegenwoordig benoemd met de term ‘urogenitaal syndroom van de menopauze’, is een aandoening die getypeerd wordt door urogenitale symptomen zoals vaginale droogte, vaginale jeuk, vaginale afscheiding en dysurie (1),(2). VVA kan ook gepaard gaan met andere menopauzale symptomen waarvan de meest gekende de vasomotore symptomen zijn (3). Deze aandoening wordt veelal veroorzaakt door een oestrogeendeficiëntie voornamelijk voorkomend bij het intreden van de menopauze, maar ook andere oorzaken kunnen aan de basis liggen (4). Bijgevolg reageert VVA krachtig op therapieën die gericht zijn op een stijging van de oestrogeenconcentratie in het bloed (5).

Prevalentie

VVA is een veel voorkomende aandoening die zich op alle leeftijden kan manifesteren, maar voornamelijk bij postmenopauzale vrouwen voorkomt (4). Afhankelijk van de informatiebron vermeldt men dat vaginale atrofie bij een kwart tot de helft van de menopauzale vrouwen voorkomt. In een studie van Santoro en Komi, die specifiek de prevalentie van VVA symptomen onderzocht, werd er door 45% van de postmenopauzale vrouwen aangegeven momenteel of in het verleden VVA symptomen te hebben ervaren (5). Dit cijfer leunt dicht aan bij het percentage dat het Women’s Health Initiative onderzoek bekwam. Dit gaf aan dat 59% van de vrouwen opgenomen in het onderzoek geen VVA symptomen had, wat wil zeggen dat de overige 41% één of meerdere symptomen ervoer (2). Gemiddeld verschijnen de symptomen 4 à 5 jaar na het begin van de menopauze. Ondanks de hoge prevalentie van VVA symptomen, is het slechts een minderheid van de vrouwen die hiervoor medische hulp zoekt (6). Dit is nochtans belangrijk voor het comfort van vrouwen met VVA, want tegenstelling tot wat velen denken, verminderen VVA symptomen niet met de tijd en zullen ze niet verbeteren zonder behandeling, wat wel heb geval is bij de vasomotore symptomen (7). Deze vasomotore symptomen zijn ook typisch voorkomend tijdens de menopauze en staan voor de combinatie van warmteopwellingen en nachtzweten, maar het is nog niet volledig opgehelderd waardoor deze veroorzaakt worden (3).

Pathofysiologie

Vaak benoemt men VVA ook met synoniemen zoals vaginale atrofie, urogenitale atrofie en atrofische vaginitis (4). Hoewel deze laatste term eerder gebruikt wordt indien er geassocieerd aan de vaginale atrofie ook inflammatie aanwezig is (8). De oorzaak van VVA is de dalende serum estradiolconcentratie in het lichaam van de vrouw. Deze daling zal uiteindelijk leiden

3 tot een hypo-oestrogene status van het gehele lichaam en meer specifiek ook ter hoogte van het vaginaal epitheel (6). De daling wordt veroorzaakt door een verminderde ovariële functie, waardoor de ovaria een sterk gedaalde oestrogeensecretie hebben, wat zich voornamelijk begint te manifesteren in de menopauze (9). Andere externe oorzaken die de productie van oestrogenen kunnen blokkeren zijn: radiotherapie, chemotherapie, immunologische stoornissen, postpartum, lactatie en borstvoeding, chirurgische resectie van de ovaria en medicatie die de serum oestrogeenconcentratie negatief beïnvloedt. Voorbeelden van medicatie zijn tamoxifen, in het kader van hormonale suppressie na borstkanker, danazol en medroxyprogesterone (7),(10).

Oestrogenen zijn de dominante regulatoren van de vaginale fysiologie. Dit kunnen we besluiten uit de hoge oestrogeenreceptor densiteit die vastgesteld is ter hoogte van de vagina (8). Als gevolg van de dalende concentratie oestrogenen ter hoogte van de vagina vermindert de vascularisatie van de vagina, verdunt het vaginaal epitheel en verdwijnen de vaginale rugae door de collageenafbraak ter hoogte van het bindweefsel dat het epitheel ondersteunt. Vroeg in de postmenopauzale periode uit zich dit in een verminderde vaginale secretie en lubricatie, wat bij seksueel actieve vrouwen gepaard gaat met pijn of dyspareunie (6). Zo is de totaal geschatte hoeveelheid vaginaal vocht 0,0825 g per 15 minuten bij postmenopauzale vrouwen vergeleken met 0,214 g per 15 minuten bij vrouwen in de vruchtbare periode (11).

Tegelijkertijd ondergaat ook de vaginale pH veranderingen. Zo stijgt deze van gemiddeld 4,5 of lager bij premenopauzale vrouwen naar 6 of meer bij postmenopauzale vrouwen door een verminderde aanwezigheid van laktobacillen. Dit brengt een groter risico op infectie en inflammatie met zich mee, hoewel het bewijs in verband met het verhoogde risico op infectie beperkt is (6). Naast de veranderingen ter hoogte van het vaginaal epitheel, constateert men ook veranderingen ter hoogte van de urinaire tractus. Deze zijn eveneens oestrogeendependent en kunnen urologische symptomen veroorzaken (6),(7).

Cytologie toont aan dat het vaginaal secreet premenopauzaal gedomineerd wordt door intermediaire en oppervlakkige epitheelcellen en slechts een beperkt aantal parabasale cellen.

Postmenopauzaal is er een stijging van parabasale en intermediaire cellen en een daling van oppervlakkige epitheelcellen (8). Men drukt de verhouding van deze epitheelcellen uit als de vaginale maturatie index (VMI). Deze index refereert naar het percentage parabasale, intermediaire en oppervlakkige epitheelcellen dat men vaststelt op een uitstrijkje. Het totaal van deze percentages moet 100% vormen. Zo kan men de aanwezigheid van enkel parabasale cellen weergeven als 100/0/0 en op gelijke wijze de aanwezigheid van enkel intermediaire en

4 oppervlakkige cellen als respectievelijk 0/100/0 en 0/0/100. Bij een linksverschuiving zullen er in verhouding meer parabasale en intermediaire cellen aanwezig zijn vb. 90/10/0, terwijl er bij een rechtsverschuiving eerder intermediaire en oppervlakkige epitheelcellen aanwezig zullen zijn vb. 0/20/80. Deze verhouding wordt grotendeels beïnvloed door de aanwezigheid van hormonen. Oestrogenen stimuleren voornamelijk de ontwikkeling van oppervlakkige epitheelcellen, terwijl progesteron eerder een desquamatie en dus stijging van de intermediaire epitheelcellen veroorzaakt (12). (zie tabel 1)

Parabasale epitheelcellen

Intermediare epitheelcellen

Oppervlakkige epitheelcellen

Kenmerk Immatuur Intermediair Matuur

Normaal kind 80 20 0

Pre-ovulatoire fase 0 40 60

Premenstruele fase 0 70 30

Zwangere fase 0 90 10

Postmenopauzale fase 35 60 5

Tabel 1: Vaginale Maturatie index: referentiewaarden. (13)

Samengevat gaat een daling van oestrogenen in de vagina gepaard met: minder laktobacillen, verhoogde pH, gedaalde VMI door veranderde epitheliale cytologie, gedaalde doorbloeding en verminderde vochtproductie in de vagina (6). Deze veranderingen kunnen leiden tot hardnekkige symptomen die de levenskwaliteit van postmenopauzale vrouwen sterk kunnen aantasten.

Recentelijk begon men zich de vraag te stellen of de term ‘vulvovaginale atrofie’ wel alle kenmerken van de aandoening omvatte. In 2013 kwam men op de ISSWSH/NAMS Consensus Conference on Vaginal Atrophy Terminology tot de overeenkomst dat de term ‘urogenitaal syndroom van de menopauze’ een meer allesomvattende en acceptabele omschrijving gaf.

Men definieert ‘urogenitaal syndroom’ als een verzameling van symptomen en tekenen die gepaard gaan met een daling van oestrogenen en andere sekshormonen wat veranderingen induceert ter hoogte van de labia minora en majora, clitoris, vestibulum, vagina, urethra en blaas (1). Aangezien dit om een zeer recente ontwikkeling gaat, spreken we in dit artikel over vulvovaginale atrofie omdat deze term op dit moment nog meer algemene bekendheid geniet.

5

Symptomen

Veel voorkomende symptomen waarvan vrouwen met vulvovaginale atrofie last kunnen hebben zijn vaginaal droogtegevoel, vulvaire jeuk, drukgevoel, dyspareunie en gele onwelriekende afscheiding. Aangezien de urinaire tractus ook frequent aangetast is gaan urge, polyurie, blaasinstabiliteit en incontinentie hier vaak mee gepaard (7). In een studie van Women’s Health Initiative werd de frequentie van deze vaginale symptomen onderzocht. Er namen 98705 vrouwen deel aan het onderzoek en zij rapporteerden hun klachten door het invullen van een vragenlijst. Zo bedroeg de prevalentie van vaginale droogte 27%, irritatie of jeuk 18,6%, afscheiding 11,1% en dysurie 5,2%. Men vergeleek het voorkomen van urogenitale symptomen bij verschillende populaties en kwam tot de conclusie dat er een hogere prevalentie van urogenitale symptomen was bij de Hispanische, obese en diabetische vrouwen (2).

Het voorkomen van symptomen is één ding, maar op welke manier beïnvloeden deze juist het leven van de vrouw? Tijdens een onderzoek in de VS ondervroeg men 500 postmenopauzale vrouwen over hoe vaginaal discomfort hun leven beïnvloedde. Daarbij kon met constateren dat de meest voorkomende symptomen vaginale droogte en pijn tijdens betrekkingen waren.

Een groot deel (80%) vond dat haar leven negatief beïnvloed werd door de symptomen, voornamelijk de kwaliteit van het seksueel leven (75%) leed eronder. Verder voelde 68% zich minder aantrekkelijk, 36% voelde zich er ouder door, 33% ondervond een negatieve impact op haar relatie, 26% merkte een negatief effect op haar zelfvertrouwen en 25% vond dat haar levenskwaliteit er negatief door beïnvloed werd (14). Hieruit blijkt dat VVA een bijzonder grote impact heeft op de levenskwaliteit van de postmenopauzale vrouw en de symptomen niet onbehandeld kunnen blijven.

Momenteel bestaan er nog vele misvattingen rond VVA. Zo is een kwart van de vrouwen die nooit een behandeling gehad hebben voor de symptomen van VVA, van mening dat deze na een tijd uit zichzelf zullen verdwijnen. Dit cijfer wijst erop dat er nog steeds baat is bij een adequate inlichting van de patiënten. Verder denkt men ook vaak dat VVA symptomen enkel storend zijn bij seksueel actieve vrouwen. Dit is een belangrijke misvatting aangezien de helft van de postmenopauzale vrouwen niet meer seksueel actief is (5).

Oestrogenen postmenopauzaal: Referentiewaarden

Systemische resorptie van oestrogenen wordt bepaald aan de hand van de oestrogeenconcentraties die men na toediening in het bloed aantreft. Om te weten of er een

6 verhoogde resorptie is, is het belangrijk de referentiewaarden van oestrogenen in het bloed te kennen. Hier gaat het meer specifiek om de waarden die men bij postmenopauzale vrouwen aantreft.

Bij postmenopauzale vrouwen wordt door Lonning et al. de gemiddelde plasmawaarde van estrone (E1) vastgelegd op 80 pmol/l, van estradiol (E2) op 20 pmol/l en van geconjugeerd estrone sulfaat (E1S) op 400-500 pmol/l (15). Concentraties van oestrogenen worden ook geregeld uitgedrukt in pg/ml. De conversieratio bedraagt 0.2724 pg/ml voor 1 pmol/l en 3,671 pmol/l voor 1 pg/ml. Uitgedrukt in pg/ml zou E1 vastgelegd zijn op 21,8 pg/ml, E2 op 5,5 pg/ml en E1S op 109,0-136,2 pg/ml (16). Deze waarden liggen iets lager vergeleken met metingen afgenomen bij gezonde postmenopauzale vrouwen in verscheidene studies. Jasonni et al. onderzochten het verschil in oestrogeenwaarden tussen gezonde en cirrotische postmenopauzale vrouwen. De waarden, gemeten door Radioimmunoassay (RIA), bij 35 niet- cirrotische vrouwen waren 32pg/ml voor E1, 18pg/ml voor E2 en 303pg/ml voor E1S (17). Dat de meetmethode ook van invloed is op bekomen plasmawaarden, bewezen Santen et al. Bij de vergelijking van gas chromatografie/tandem mass spectrometry assay (GC/MS/MS) ten opzichte van Radioimmunoassay (RIA) constateerde men dat plasma estradiol bij normale postmenopauzale vrouwen altijd lager was indien gemeten met GC/MS/MS in vergelijking met RIA (7,25 pg/ml versus 11,9 pg/ml) (18). Ook Wang et al. vergeleken het effect van verschillende meetmethoden. Bij 30 gezonde postmenopauzale vrouwen registreerde men door middel van recombinant cell ultrasensitive bioassay een gemiddeld estradiol van 11.9 pmol/l (=3.23 pg/ml), wat significant lager was dan gemiddeld estradiol gemeten door RIA wat 43.7 pmol/l (=11.9 pg/ml) bedroeg (19). Reed et al. vergeleken plasma oestrogenen bij normale postmenopauzale vrouwen en vrouwen met benigne of maligne borstkanker. Bij 32 gezonde postmenopauzale vrouwen werd een E1 concentratie van gemiddeld 28,2 pg/ml gemeten, een E2 concentratie van gemiddeld 14 pg/ml en een E1S concentratie van gemiddeld 302 pg/ml (20). M. Van Haaften et al. maakten gebruik van RIA om oestrogeenwaarden bij 12 normale postmenopauzale vrouwen te meten. Men vond gemiddelde waarden van 107 pmol/l voor E1, 29 pmol/l voor E2 en 21 pmol/l voor estriol (E3) (21). Adami et al. vonden een gemiddelde E1 concentratie bij 151 postmenopauzale vrouwen van 108 pmol/l, gemeten met RIA (22). Meldrum et al. volgden 155 vrouwen tussen 34 en 83 jaar, allen postmenopausaal door spontaan ovarieel falen. Slechts bij twee vrouwen, beide ouder dan 70, was E2 >25 pg/ml. De gemiddelde waarden van E1 en E2 waren respectievelijk 34 pg/ml en 13,4 pg/ml (23). C. T. Noel et al. registreerden estrone sulfaat waarden bij 47 postmenopauzale vrouwen.

Gemiddelde E1S, gemeten met RIA, werd vastgelegd op 295 pg/ml (24). Veertig

7 postmenopauzale vrouwen werden met RIA gescreend in de studie van Poortman et al. Plasma E₁ werd gemeten bij alle vrouwen en bedroeg gemiddeld 24,2 pg/ml. E₂ werd daarentegen gemeten bij 30 vrouwen en bedroeg gemiddeld 7,2 pg/ml (25). Rioux alsook Akrivis et al., legden de normale E2 waarde vast op <49 pg/ml (26),(27).

Wanneer al deze waarden naast elkaar gelegd worden, wordt vastgesteld dat gemiddeld estrone frequent schommelt rond 30 pg/ml (=110 pmol/l). Estradiol blijft vaak onder 15 pg/ml (=55 pmol/l), hoewel enkele studies toch een iets hogere waarde vinden. Van estriol is maar één resultaat gevonden, wat een grens vond op 6 pg/ml (=21 pmol/l). Estrone sulfaat werd meermaal schommelend rond 300 pg/ml (=1100 pmol/l) gevonden. Als referentiewaarden kan men zich op deze resultaten baseren, hoewel het gemiddelden zijn en geen maximaal aanvaardbare waarden.

Behandeling

Er zijn momenteel al veel mogelijke therapieën voor VVA ontwikkeld. De ene beter dan de andere, de ene veiliger dan de andere. Hieronder bespreken we kort de medicamenteuze en niet-medicamenteuze therapeutische opties om de symptomen van VVA bij postmenopauzale vrouwen te bestrijden. Men kan de medicamenteuze therapieën opdelen in twee grote groepen, namelijk de niet-hormonale en de hormonale therapieën (6),(7). Ook mogen we de nieuwer toegepaste SERMs, selective estrogen receptor modulators, niet vergeten vermelden in de bestrijding van VVA symptomen (28).

Niet-medicamenteus

Een niet-medicamenteuze manier om VVA tegen te gaan is het seksueel actief blijven. De positieve link tussen seksuele activiteit en het behoud van de elasticiteit en plooibaarheid is duidelijk aangetoond en bijgevolg ook de positieve link met de lubricatie respons door seksuele stimulatie. De seksueel actieve vrouwen geven zelf minder symptomen aan en hebben een lagere evidentie voor atrofie bij gynaecologisch onderzoek (7).

Medicamenteus Niet-hormonaal

Hierin onderscheiden we 2 grote groepen: de glijmiddelen (lubricants) en de vochtinbrengende gels (moisturizers).

Als eerste bespreken we de niet-hormonale glijmiddelen. Het gebruik hiervan tijdens betrekkingen reduceert irritatie, ontstaan door frictie van het atrofische weefsel (8). Zo worden deze vaak gebruikt door vrouwen met dyspareunie (4). Men heeft de keuze tussen glijmiddelen op petroleumbasis (vb. massage olie), op basis van natuurlijke olie (vb.

8 kokosolie, olijfolie), op waterbasis met of zonder glycerine en op siliconenbasis. Elk preparaat heeft z’n voor- en nadelen, waardoor het belangrijk is de bestpassende therapie te zoeken op basis van verschillende factoren zoals de wens om in de toekomst zwanger te worden, de duur van de vaginale droogte en een geschiedenis van vaginale infecties (29). De glijmiddelen op petroleumbasis zijn het meest toegankelijk, hoewel men er rekening mee moet houden dat deze de natuurlijke balans van de vagina kunnen verstoren en kunnen interfereren met condoomgebruik. De glijmiddelen op waterbasis met glycerine zijn de meest verkochte, maar wegens hun groter risico op gistinfecties bij vrouwen die er gevoelig aan zijn, kan de voorkeur ook naar andere opties uitgaan (29). Deze moeten meermaals geappliceerd worden tijdens de betrekking. Bij siliconenpreparaten is eenmalige applicatie daarentegen vaak voldoende, maar moet men er wel rekening mee houden dat deze kunnen interfereren met de erectiele functie van de man en eventueel de efficiëntie van condooms tegen kunnen werken (4). De behandeling met glijmiddelen kan een significante vermindering tot zelf afwezigheid van VVA symptomen geven, maar dit is slechts een tijdelijk effect (6),(8).

De tweede niet-hormonale behandelingsmethode is het gebruik van vochtinbrengende gels.

Een voorbeeld hiervan is ‘Replens’, dat bestaat uit zuiver water gevangen in een carbomeer- polycarbofiel systeem (30). Het heeft dus de eigenschappen hydrofiel en onoplosbaar te zijn.

Deze gels werken bio-adhesief, wat wil zeggen dat ze water vasthouden door aanhechting aan mucines en epitheelcellen van de vaginale wand (6). Ze ondersteunen de lubricatie en de coïtus en kunnen de vaginale pH normaliseren (7). Maar ondanks daling van de vaginale pH is er geen verbetering van de VMI (8). Ook deze vochtinbrengende gels behandelen de onderliggende oorzaak van de atrofie niet en zorgen slechts voor een tijdelijke vermindering of afwezigheid van de symptomen (7).

Daarnaast wordt er ook veel onderzoek gevoerd naar het vaginaal gebruik van hyaluronzuur.

Dit is een hoog moleculair gewicht polysacharide gevonden in de extracellulaire matrix, voornamelijk in zachte bindweefsel. Hyaluronzuur kan watermoleculen binden waardoor er in oplossing een expansie van zijn structuur ontstaat. Dit resulteert in een gehydrateerde sfeer die zo’n 1000 keer meer water kan bevatten dan het polymeer op zich (31). Hyaluronzuur heeft ook een belangrijke rol in het behouden van de viscoelasticiteit van bindweefsel (32).

Verscheidene studies werden gevoerd naar de invloed van vaginaal toegediend hyaluronzuur op VVA symptomen. Zo vonden Grimaldi et al. dat hyaluronzuur effectiever was dan placebo in het behandelen van vaginale jeuk en branderigheid, vaginale atrofie, erytheem en vaginale droogte (33). Quaranta et al. onderzochten het effect op VVA symptomen van een

9 hyaluronzuurbevattende gel, Sinecol gel. Er werd een significante klinische verbetering gevonden van zowel subjectieve als objectieve parameters (p<0,001) (32). Chen et al.

vergeleken de doeltreffendheid en veiligheid van een hyaluronzuurbevattende gel, Hyalofemme, ten opzichte van een estriol vaginale crème, Ovestin. Op het einde van de studie bleken beide een significante verbetering teweeg te brengen van de vaginale droogte, zonder statistisch significant verschil tussen beide behandelingen (34). Ekin et al. vergeleken de werking van vaginale tabletten die ofwel hyaluronzuur ofwel estradiol vrijstelden. De VVA symptomen verbeterden significant in beide groepen (p<0,001), maar de verbetering in de estradiolgroep was significant hoger (p<0,05). Beide veroorzaakten ook een significante daling van de vaginale pH en een verbeterde VMI (p<0,001), hoewel ook hier de verbetering van de VMI significant hoger was onder estradiol (p<0,001) (35). Le Donne et al.

onderzochten daarentegen het verschil tussen de effecten van hyaluronzuur en genistein, een fyto-oestrogeen. Na 90 dagen werden significante verbeteringen gevonden van de genitale symptomen, colposcopie scores en VMI in beide groepen (p<0,001). De verbetering door genistein bleek significant groter dan de verbetering door hyaluronzuur, vooral op vlak van de genitale symptomatologie (p<0,001) (36).

Ook andere middelen worden sporadisch gebruikt zoals de fyto-oestrogene preparaten, vitaminen, oraal pilocarpine en topische anesthetica (6).

Medicamenteus: Hormonaal

Met hormonale therapie wordt hier therapie met oestrogenen bedoeld. Om beter te begrijpen hoe deze gebruikt worden, is enige kennis over het metabolisme en de biotransformatie vereist. Oestrogenen zijn steroïden afgeleid van cholesterol, waarvan de meest gebruikte estradiol, estrone en estriol zijn. Estradiol is het biologisch belangrijkste oestrogeen en wordt gevormd door aromatisatie van testosteron. De processen van aanmaak van testosteron en omvorming tot estradiol staan onder controle van de hypofysaire hormonenen: lutheïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH). Variatie van de hoeveelheid estradiol in de circulatie wordt beperkt doordat het deels gebonden is aan geslachtshormoon bindend globuline (GHBG) en albumine. Estrone ontstaat wanneer estradiol geoxideerd wordt in de lever, circulatie of doelcellen. Estriol ontstaat daarentegen door hydratatie van estrone in de lever. De grootte van het oestrogeeneffect wordt bepaald door de potentie van de binding aan het receptoreiwit en bijgevolg de duur van DNA activatie. Estriol heeft de laagste potentie met een geringer oestrogeeneffect en een kortere bindingstijd ten opzichte van estradiol, dat de hoogste potentie heeft. Estrone heeft een potentie tussen de twee. Toediening van

10 oestrogenen per os geeft een sterke activatie van de lever met een ‘first pass’-effect, wat wil zeggen dat een groot deel van de geresorbeerde oestrogenen in de lever achterblijft.

Parenterale toediening van oestrogenen vermijdt dus dit ‘first pass’-effect in de lever. De activatie van de lever kan ook verklaard worden doordat vele oestrogenen pas na passage door de lever hun biologische activiteit verkijgen. Zo wordt per os toegediend estradiol eerst in de maagdarmtractus omgezet tot z’n inactieve vorm, voornamelijk estronesulfaat, om later in de lever getransformeerd te worden tot actief estrone (37).

Systemisch hormonale therapie

Als eerste wordt gekeken naar de systemische hormonale therapie, ook wel hormonale substitutie therapie (HRT) genoemd. Deze is efficiënt in het verlichten van VVA gerelateerde symptomen zoals droogte, irritatie, jeuk, dyspareunie en urge en doet verder ook de incidentie aan lage urineweginfecties dalen (6). HRT is voornamelijk geïndiceerd bij patiënten met VVA en warmteopwellingen, hoewel 10 à 20% van de vrouwen onder systemische therapie nog resterende symptomen heeft (4).

Een belangrijk keerpunt in het gebruik van HRT was het onderzoek naar de risico’s en voordelen van oestrogeen plus progesteron door het Women’s Health Initiative. In totaal werden 16608 postmenopauzale vrouwen tussen 50 en 79 jaar met een intacte uterus opgedeeld in twee groepen op een gerandomiseerde en geblindeerde manier. De ene helft nam geconjugeerde equine oestrogenen (0,625 mg/dag) aangevuld met medroxyprogesteron acetaat (2,5 mg/dag), de andere helft nam placebo. De studie werd in 2002 na 5,2 jaar follow- up vroegtijdig stopgezet omdat de risico’s de voordelen overtroffen. Het risico op invasief borstcarcinoom overschreed de grens en gaf aanleiding tot het stopzetten van het onderzoek.

Ook de risico’s op coronair hartfalen, cerebrovasculair accident en longembolie bleken gestegen. Oestrogeen in combinatie met progesteron had daarentegen wel een positief effect op het voorkomen van heupfracturen en colorectale carcinomen. Maar alles samengenomen zouden er 19 incidenten per jaar meer voorkomen per 10000 vrouwen onder HRT. Dit is de eerste studie die een aanbeveling kon geven omtrent het gebruik van HRT bij postmenopauzale vrouwen met een intacte uterus (38). Vervolgens deed het Women’s Health Initiative ook onderzoek naar de effecten van systemisch toegediende oestrogenen zonder progesteron bij vrouwen met voorafgaande hysterectomie. Ook deze studie werd vroegtijdig stopgezet, dit wegens het verhoogde risico op een cerebrovasculair accident (39).

Sinds deze studies heeft men steeds meer geleerd over de mechanismen die van invloed zijn op een verhoogd risico door het gebruik van oestrogenen. Zo zouden het tijdstip van

11 therapiestart, de route van aanbrengen en de vorm van toediening een grote invloed hebben.

Daarom is het belangrijk een individueel risico-voordeel profiel op te stellen alvorens HRT op te starten. Het absoluut risico van 50- tot 59-jarige vrouwen is laag, in tegenstelling tot het gebruik van HRT bij oudere vrouwen (40). De conclusie is dat symptomatische vrouwen, jonger dan 60 jaar of in de eerste tien jaar van hun menopauze, een voordeel ondervinden van HRT therapie dat de risico’s overstijgt (8).

Lokaal hormonale therapie

Vervolgens wordt de lokale, vaginale hormonale therapie met oestrogenen besproken.

Wanneer systemische therapie niet nodig of niet gewenst is, prefereert men lokale therapie omdat deze verondersteld wordt effectiever te zijn in het verlichten van urogenitale symptomen, maar hieromtrent zijn momenteel nog veel vragen. Er bestaan verschillende preparaten voor vaginale toediening zoals tabletten, ovules, crèmes en vaginale ringen.

Hiernaast zijn er 4 vormen van therapie die toegediend kunnen worden: geconjugeerde equine estrogenen, estradiol, estriol of estrone. In vergelijking met de dosis bij systemische therapie voor de behandeling van vaginale symptomen, zijn er bij lokale behandeling veel lagere dosissen nodig. Hoewel alle preparaten effectief zijn in de behandeling van vaginale atrofie, verschillen ze licht in hun bijwerkingen. Ze kunnen allen vaginale irritatie of jeuk veroorzaken, maar ook vaginale afscheiding, vaginale bloeding, pelviene pijn, gevoeligheid van de borst en paresthesieën van de borst kunnen voorkomen. Afhankelijk van de dosis kan er ook hyperplasie van het endometrium optreden (6). Achtereenvolgens worden de verschillende toedieningsvormen besproken volgens doeltreffendheid, lokale veiligheid en aanvaardbaarheid.

De twee meest gebruikte producten onder de vaginale ringen zijn Estring en Femring, die momenteel enkel in de VS en nog niet in België beschikbaar zijn (7). De vaginale estradiol ring, Estring, bevat een centrale kern die 7,5 µg estradiol per dag vrijstelt. De centrale kern bevat in totaal 2 mg estradiol zodat de ring elke drie maanden vervangen moet worden (41).

De vaginale estradiol acetaat ring, Femring, is een flexibele ring die in z’n centrale kern estradiol acetaat bevat en bestaat in 2 doseervormen. Femring 0,05 estradiol mg/dag bevat 12,4 mg in zijn centrale kern en aangezien deze dagelijks 0,05 mg estradiol acetaat vrijstelt, moet deze ring elke drie maanden vervangen worden. Femring 0,10 mg/dag bevat 24,8 mg in zijn centrale kern en aangezien deze dagelijks 0,10 mg estradiol acetaat per dag vrijstelt, moet hij eveneens elke drie maanden vervangen worden (42).

Vervolgens worden de vaginale tabletten vermeld met als best gekende voorbeeld Vagifem

12 (7). Dit zijn estradiol bevattende vaginale tabletten die bestaan in twee doseervormen.

Vagifem 10 µg heeft een centrale kern die 10,3 µg estradiol hemihydraat bevat wat gelijkstaat aan 10 µg estradiol. Vagifem 25 µg heeft een centrale kern die 25,8 µg estradiol hemihydraat bevat wat gelijkstaat aan 25 µg estradiol. Men brengt de tablet in de vagina met behulp van een applicator. De vrijstelling van estradiol in de vagina vindt plaats wanneer de tablet in contact komt met de vaginale mucosa (43).

Als laatste worden de vaginale crèmes besproken, deze worden het frequentst gekozen bij vaginale therapie. Onder de vaginale crèmes vallen onder andere de geconjugeerde oestrogenencrème en de estradiolcrème (7). Premarin is een vaginale ongeconjugeerde oestrogenencrème die per gram 0,625 mg geconjugeerde oestrogenen bevat samen met een mix van vele andere bestanddelen waaronder 17β-dihydroequilin, 17α-estradiol en 17α- dihydroequilin. Dit product is momenteel enkel in de VS te verkrijgen (44). Aacifemine is een estriol bevattende crème die per gram 1 mg estradiol bevat, maar is ook beschikbaar onder de vorm van een ovule die beter bekend staat als OrthoGynest. Deze preparaten zijn wel beschikbaar in België (45).

Nieuwe toepassingen

Hieronder worden de SERM’s, selectieve oestrogeen receptor modulatoren, zoals tamoxifen en ospemifene vermeld (28). Deze worden ook oestrogeen agonisten/antagonisten genoemd.

Ze hebben een significant anti-tumoraal effect tegen borstkanker en verdere positieve effecten op het vaginaal epitheel en de botombouw bij postmenopauzale vrouwen. Een studie uit 2010 van Bachmann et al. bevestigde dat ospemifene superieur was aan placebo bij het behandelen van VVA, dit zonder significante verschillen in veiligheid. Ospemifene 60 mg was effectief in het verlichten van symptomen en in het normaliseren van objectieve eindpunten zoals de pH en VMI. Deze effecten werden niet bekomen met andere SERMs zoals toremifene en tamoxifen (46). Men moet er wel op bedacht zijn dat deze studie over een te korte periode gebeurd is om conclusies te trekken (47).

Onder de nieuwe toepassingen valt ook de al eerder besproken, nieuwere variant van lokale oestrogeentherapie. Deze therapie bevat een extreem lage dosis oestrogenen, er is namelijk een afgifte van slechts 7,5 µg estradiol per 24 uur (28).

VVA en borstkanker

De meeste studies zijn uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen zonder co-morbiditeiten. Een belangrijke gebeurtenis die oestrogeenbehandeling nochtans sterk beïnvloedt, is de voorgeschiedenis of aanwezigheid van borstcarcinoom. Achtereenvolgens wordt er besproken

13 hoe borstcarcinoom en z’n behandeling invloed hebben op het voorkomen van VVA en hoe de behandeling voor VVA hierdoor beïnvloed wordt. Borstkanker is een zeer prevalente aandoening waarmee in België jaarlijks ongeveer 6000 vrouwen gediagnosticeerd worden.

Het is de tweede belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen in de leefdtijdscategorie van 40 tot 55 jaar. In België heeft elke vrouw doorheen haar leven 10% kans om borstkanker te krijgen, maar de kans voor een vrouw om tijdens haar leven aan borstkanker te overlijden wordt eerder geschat op 3,5% (48). Daarmee is het nog steeds de meest frequente kanker en de grootste oorzaak van kankersterfte bij vrouwen (49). Borstkanker wordt grotendeels beschouwd als een hormoondependente aandoening, waardoor er grote controverse is rond de behandeling van VVA bij vrouwen met borstkanker of die genezen zijn van borstkanker (48).

Men schat dat ongeveer 75% van alle borstkankers oestrogeenreceptor positief (ER) is en 65% hier bovenop ook progesteronreceptor (PR) positief (50). Ook Onitilo et al. gaven aan dat 79,1% van hun totale studiepopulatie met borstkanker zowel ER als PR positief was (51).

Een grote doorbraak in de behandeling van borstkanker kwam er met de adjuvante hormonale therapie. De standaard is ondertussen veranderd van vijf jaar tamoxifen, een selectieve oestrogeen receptor modulator, naar vijf jaar anastrozole, een aromatase-inhibitor (AI) (52).

Tamoxifen heeft een anti-oestrogene werking op borstkankercellen en lichte oestrogene werking op de lever, het bot en de endometriumcellen van de uterus. Om de effecten te objectiveren onderzocht men 16 postmenopauzale vrouwen voor en na behandeling met tamoxifen. Hoewel het een kleine en ongecontroleerde studie was, werd een duidelijk lokaal effect van de hormonen gezien. De VMI was met gemiddeld 32% gestegen, wat wil zeggen dat er in verhouding meer oppervlakkige epitheelcellen gekomen zijn, wat een verhoogde vaginale afscheiding kan geven (53). Ook in een andere studie werd een stijging van gemiddeld meer dan 20% gevonden van de VMI (54). Aromatase inhibitoren verbeteren de uitkomst van hormoonreceptor positieve borstkanker bij postmenopauzale vrouwen, maar hebben als frequente bijwerking VVA met symptomen. Ze werken door inhibitie van het enzym aromatase, wat instaat voor het omzetten van androgenen naar oestrogenen (49).

Aromatase wordt voor meer dan 95% onderdrukt en hierdoor valt de serum concentratie van estradiol terug van ongeveer 20 pg/ml bij normale postmenopauzale vrouwen naar 3 pmol/l onder AI (55). De ATAC (‘Arimidex’, tamoxifen, alone of in combination) borstkankerstudie onderzocht de invloed van deze behandelingen op de kwaliteit van leven bij vrouwen adjuvant behandeld voor borstkanker. Er werden geen significante verschillen geregistreerd tussen de behandelingen anastrozole en tamoxifen op de kwaliteit van leven. In het algemeen versterkten symptomen de eerste drie maanden, waarna ze stabiel bleven. Kijkend naar de

14 gynaecologische symptomen, viel het op dat vaginale afscheiding minder optrad onder behandeling met anastrozole. Vaginale droogte, dyspareunie en gedaald libido traden daarentegen meer op onder anastrozole (52). Dat zelfde jaar werd door Gupta et al. een onderzoek gevoerd naar menopauzale symptomen bij vrouwen behandeld voor borstkanker.

Tweehonderd vrouwen die tijdens de laatste vijf jaar behandeld waren voor borstkanker, namen deel aan het onderzoek. Bijna alle vrouwen meldden op z’n minst één symptoom gerelateerd aan de menopauze, waarvan de vasomotore symptomen met 85% de meest voorkomende waren. Ook inname van antidepressiva was significant gerelateerd aan een hogere ernst en frequentie van menopauzale symptomen (56).

Methodologie

Er werd vertrokken van enkele goed geformuleerde onderzoeksvragen, om zo de vraagstelling van de thesis duidelijk te omkaderen. Als eerste stelde men de hoofdvraag: ‘Vindt er resorptie in het bloed plaats bij het toedienen van vaginale oestrogenen?’, en indien deze vraag positief beantwoord werd, werd een bijkomende vraag gesteld: ‘In welke mate vindt deze resorptie plaats?’. Daarnaast formuleerde men nog de bijvraag: ‘In welke mate kan deze resorptie systemische effecten veroorzaken en negatieve veranderingen bij borstkankerpatiënten induceren?’ Als basis werd de database ‘Pubmed’ gebruikt voor het opzoeken van artikels.

Begin oktober 2013 werd vertrokken van de zoektermen: (Vaginal Estrogen) AND (Systemic OR Absorption OR Plasma OR Serum). Hier werd de filter ‘published in the last 10 years’

aan toegevoegd en werden er 491 resultaten bekomen. Uiteindelijk selecteerde men 62 artikels op basis van de titel. Via de sneeuwbalmethode bekwam men datzelfde en het daaropvolgende jaar nog meer relevante artikels. Om een gedetaileerdere uitleg over de invloed van oestrogenen op menopauzale en vasomotore symptomen te kunnen weergeven, werd in juni 2014 de zoekterm (Vasomotor Symptoms) AND (Vaginal Estrogen) ingegeven.

Uit de 262 resultaten werden zes artikels geselecteerd. (Vaginal Atrophy) AND (Breast Cancer) werd in Pubmed ingegeven om meer informatie te bekomen over de relatie tussen vaginale atrofie en borstkanker. In november 2014 werd als laatste de zoekterm (Vagifem) OR (Estring) AND (Breast Cancer) ingegeven naar aanleiding van een artikel van Trinkaus et al. Hierbij werd één extra artikel geselecteerd over het gebruik van topische oestrogenen bij borstkankerpatiënten.

15

Resultaten

Resorptie van de vaginale oestrogenen bij vaginale atrofi e (zie bijlage 1)

Eerst en vooral wordt nagegaan of vaginaal toegediende oestrogenen in de systeemcirculatie van postmenopauzale vrouwen worden opgenomen en in welke mate dit gebeurt. Hierbij worden de gevonden resultaten opgedeeld in significante en niet-significante stijgingen. Het gaat hier niet om statistische, maar om klinische significantie. De klinische significantie verwijst naar studies die een duidelijke resorptie van oestrogenen in het bloed registreerden, die van belang kan zijn op populatieniveau. Niet-significant wijst dan eerder naar studies die een verwaarloosbare tot geen resorptie detecteren. Deze indeling is niet altijd eenduidig, maar vanaf er elementen op wezen dat er mogelijks geen klinisch effect was, werd de studie ingedeeld bij de niet-significante sectie.

Klinisch significante stijgingen

Rigg et al. vergeleken vaginale toediening van 0,5 en 1 mg estradiol (n=16) met intranasale toediening van 1 mg estradiol (n=11). Na vaginale toediening van 1 mg estradiol werd een snelle en duidelijke stijging van estradiol vastgesteld van 8 pg/ml voor behandeling naar 520 pg/ml na 30 minuten, wat een meer dan zestigvoudige stijging was. Daarna ging de stijging geleidelijker en werd na twee uur een gemiddelde waarde bereikt die meer dan 110 keer de beginwaarde bedroeg. Deze waarden bleven vier à vijf uur verhoogd en daalden na 24 uur tot een waarde die nog steeds zes keer hoger was dan voor de behandeling (p<0,05). De stijging van estrone was kleiner en trager met een stijging van 32 pg/ml voor behandeling naar 243 pg/ml na acht uur, wat gelijkstaat aan een zevenvoudige stijging. Ook de daling van estrone evolueerde trager en na 24 uur werd een waarde bereikt die nog drie keer hoger was dan de beginwaarde (p<0,05). Na toediening van 0,5 mg estradiol vaginaal werd hetzelfde patroon vastgesteld, uitgezonderd de vroegere en snellere daling van estradiol en estrone bij toediening van 0,5 mg. Vaginale toediening werd gezien als een zeer effectieve manier om estradiol in de systemische circulatie te brengen en werd verkozen boven intranasale toediening, hetgeen een snelle, maar kortdurende stijging teweegbracht (57).

Schiff et al. onderzochten de mate van oestrogeenresorptie bij tien postmenopauzale vrouwen.

De ene groep kreeg een eenmalige vaginale toediening met 0,5 mg estradiol, de andere met 0,5 mg estrone. Na applicatie van 0,5 mg estradiol steeg plasma estradiol gedurende het eerste uur van 30 naar 860 pg/ml, wat een negenentwintigvoudige stijging was. Deze waarden hielden ongeveer twee uur aan om tegen zes uur een gemiddelde waarde van 244 pg/ml te

16 bereiken, wat nog steeds een achtvoudige stijging was. Plasma estrone steeg over drie uur geleidelijk van 54 naar 208 pg/ml, wat een viervoudige stijging was. Na zes uur werd een gemiddelde waarde van 130 pg/ml bereikt, wat nog steeds tweeënhalf keer hoger was dan initiële waarden. Na administratie van 0,5 mg estrone steeg plasma estrone gedurende het eerste uur van 30 naar 733 pg/ml, wat een vierentwintigvoudige stijging is. Deze waarden hielden ongeveer twee uur aan om tegen zes uur een gemiddelde waarde van 435 pg/ml te bereiken, wat nog steeds een veertienvoudige stijging was. Plasma estradiol steeg gedurende het eerste uur van 28 naar 105, wat een stijging was met factor 3,7. Deze waarden bleven gedurende vijf uur behouden. Men concludeerde dat estrone en estradiol gemakkelijk geabsorbeerd werden bij vaginale applicatie, resulterend in gestegen plasmawaarden gedurende minstens 6 uur (58).

Englund en Johansson volgden oestrogeenwaarden van vijf patiënten op na eenmalige orale en vaginale toediening van 1,25 mg geconjugeerde equine oestrogenen, Premarin. Een enkele Premarin tablet werd oraal ingenomen, waarna een maand gewacht werd om Premarin vaginale crème te appliceren. De gemiddelde waarden van estrone en estradiol voor behandeling waren respectievelijk 20 pg/ml en 12 pg/ml. Na orale toediening vond men na vier uur een sterke estronestijging en na zes à tien uur piekwaarden van 120-180 pg/ml. Na 24 uur was estrone bij alle vrouwen gestegen en na 48 uur bereikten drie vrouwen terug hun initiële waarden. Estradiol onderging een gelijkaardige stijging, maar de piekwaarden bleven beperkt tot 40 pg/ml. Na vaginale toediening volgden estrone en estradiol hetzelfde patroon als oraal. Het enige verschil was dat de sterke stijging al na één uur gezien werd en dat bij vier vrouwen duidelijk hogere waarden gedetecteerd werden na vaginale toediening. Men concludeerde dat er een duidelijke stijging van estrone en estradiol was onder beide preparaten, maar dat de vaginale resorptie hogere plasmawaarden gaf (59).

Martin et al. onderzochten de systemische opname van twee vaginale crèmes bij 29 postmenopauzale vrouwen. De eerste groep (n=9) werd behandeld met Premarin, 1,25 mg geconjugeerde oestrogenen. De tweede groep (n=20) werd behandeld met Estrace, 0,2 mg gemicroniseerd estradiol. De patïenten werden gevraagd dagelijks 2 g crème te appliceren.

Twaalf uur na de eerste applicatie van Estrace was er een viervoudige stijging van E2 van 18,1 voor behandeling naar 62,6 pg/ml. Ook E1 onderging een tweeënhalfvoudige stijging van 16,6 naar 41,2 pg/ml. Na 15 dagen behandeling bleken de oestrogeenwaarden nog in dezelfde range te liggen als na 12 uur. Twaalf uur na de eerste applicatie van Premarin was er een stijging van E2 van 11,9 naar 22,5 pg/ml en een stijging van E1 van 21,6 naar 79,8 pg/ml. Ook hier bleven de oestrogenen op hetzelfde niveau na 15 dagen. Wel bleek dat estradiol op elk

17 moment een significant hogere waarde had onder behandeling met Estrace (p<0,001). Er werd een snelle en efficiënte resorptie van vaginaal toegediende oestrogenen vastgesteld, zonder accumulatie van oestrogenen (60).

Dickerson et al. vergeleken in een dubbelblinde studie het gebruik van 0,2 mg estradiol vaginale crème (n=20, groep A) en van 1,25 mg geconjugeerde oestrogenen vaginale crème (n=9, groep B). Negenentwintig postmenopauzale vrouwen werden 14 dagen lang dagelijks behandeld met 2 mg crème. Twaalf uur na de eerste applicatie werd een significante stijging van plasma estradiol en estrone vastgesteld in beide groepen. In groep A steeg estrone van 50,60 pg/ml voor behandeling naar 75,9 (p<0,005) en estradiol van 19,25 pg/ml naar 84,75 (p<0,001). In groep B steeg estrone van 46,33 pg/ml naar 171,67 (p<0,01) en estradiol van 13,11 pg/ml naar 43,89 (p<0,01). De stijging van estradiol in de estradiolgroep was significant groter (p<0,05). Daarentegen was de stijging van estrone significant groter in de geconjugeerde oestrogenen groep (p<0,001). Oestrogeenwaarden gemeten op dag 15 waren gedaald, maar nog steeds significant hoger dan voor behandeling. Zo waren estrone en estradiol in groep A respectievelijk 90,35 (p<0,005) en 70,4 (p<0,001). In groep B waren deze waarden respectievelijk 117,89 (p<0,05) en 43,22 (p<0,01). Er werd geen significant verschil tussen beide groepen gevonden op dag 15. Verder werd in groep A een significante correlatie gevonden tussen de hoogte van plasma estradiol en estrone en verbetering van symptomen.

Deze correlatie werd niet gevonden in groep B. Men concludeerde dat beide behandelingen een duidelijk significante stijging van plasma oestrogenen veroorzaakten, maar dat enkel estradiol vaginale crème een duidelijke correlatie tussen symptoomverbetering en plasma oestrogenen gaf (61).

Kicovic et al. onderzochten de effecten van Ovestin vaginale crème en vaginale suppositoria op 74 postmenopauzale vrouwen. Groep A (n=23) werd gedurende drie weken dagelijks behandeld met 1 mg estriol per dag (Ovestin vaginale crème). Groep B (n=30) werd gedurende drie weken dagelijks behandeld met 0,5 mg estriol per dag (Ovestin vaginale crème). Groep C (n=21) werd gedurende twee weken dagelijks behandeld met 0,5 mg estriol (Ovestin vaginale suppositoria). Van groep A en B vervolgden elk tien vrouwen de behandeling met een onderhoudsdosis van respectievelijk 1 of 0,5 mg estriol tweemaal per week van week 4 tot 16. Ongeconjugeerd estriol van groep A en B werd gemeten op dag 1 en 21. Op de eerste dag was er een hoge stijging van oorspronkelijk niet-detecteerbare waarden (<12 pg/ml) naar piekwaarden van respectievelijk 123,6 en 110,8 pg/ml na één uur. Dit werd gevolgd door een geleidelijke daling over vijf uur. Men voerde ook een meting uit op dag 21 en stelde een stijging vast van 26 pg/ml voor toediening naar 104,9 en 95 pg/ml na één uur.

18 Daarna volgde een daling, vergelijkbaar met deze op dag één. Plasmawaarden van estradiol en estrone bleven daarentegen onveranderd. Plasma estriol van groep C werd gemeten op dag één en steeg van niet-detecteerbare waarden (<12 pg/ml) naar een gemiddelde piekwaarde van 92,6 pg/ml. Op dag 15 steeg plasma estriol van 30,8 naar 92,8 pg/ml. Beide bereikten hun piekwaarde na ongeveer twee uur gevolgd door een geleidelijke daling over vijf uur. Men concludeerde dat vaginale behandeling met estriol één van de meest belovende efficiënte behandelingen bij oestrogeendeficiëntie zou kunnen zijn (62).

Luisi et al. vergeleken gedurende drie weken zeven vrouwen dagelijks behandeld met Ovestin vaginale crème en zeven vrouwen dagelijks behandeld met Premarin vaginale crème. Ovestin bevatte 0,5 mg estriol en Premarin 1,25 mg geconjugeerde oestrogenen. Ovestin crème veroorzaakte geen stijging van plasma estrone en estradiol. Estrone steeg daarentegen wel tijdens de behandeling met Premarin van 45,9 voor de behandeling naar 218,7 pg/ml op dag 21 en estradiol van 26,3 naar 139,2 pg/ml. Het effect op estrone en estradiol was significant verschillend tussen beide behandelingen (p<0,05). Beide crèmes veroorzaakten een stijging van estriol, van niet-detecteerbare waarden (<12 pg/ml) naar 23,4 pg/ml bij Ovestin en naar 23,9 pg/ml bij Premarin. Ze concludeerden dat beide behandelingen een gelijkend effect hadden op vaginale atrofie maar dat Ovestin superieur was aan Premarin vanwege de afwezigheid van ongewenste effecten op estadiol en estrone (63).

Furuhjelm et al. bestudeerden het effect van 1 g Premarin vaginale crème met 0,625 mg geconjugeerde oestrogenen die dagelijks gedurende 14 dagen toegediend werd bij 12 postmenopauzale vrouwen. De waarden van ongeconjugeerde immunoreactieve oestrogenen stegen van gemiddeld 51 pmol/l naar 248 pmol/l (+392%) na twee uur en naar 331 pmol/l na vier uur (+549%). Overeenkomstig steeg totaal estrone van 0,79 nmol/l naar 13,49 nmol/l na twee uur (+1600%) en naar 16,44 nmol/l na vier uur (+1981%). Er werd een efficiënte resorptie door de atrofische mucosa vastgesteld, waarbij oestrogenen sterk stegen (64).

Keller et al. volgden drie postmenopauzale vrouwen op gedurende tien dagen dagelijkse applicatie van 0,5 mg estriol vaginale suppositoria. Het eerste uur na de eerste behandeling was er een stijging van plasma estriol van gemiddeld 50 naar 1950 pg/ml, wat gelijkstaat aan een dertigvoudige stijging. Daarna was er een continue daling zodat acht uur later een waarde van gemiddeld 87 pg/ml bereikt werd en kon worden gesteld dat het plasma estriol weer op beginniveau was. Estrone en estradiol vertoonden geen significante stijgingen. Men volgde de waarden op gedurende tien dagen applicatie van de suppositoria op en stelde vast dat er een matige stijging was met gemiddeld 123 pg/ml na twee dagen en 293 pg/ml na tien dagen. Dit werd niet vastgesteld bij estrone en estradiol. Hieruit besloot men dat estriol niet enkel lokale,

19 maar ook systemische effecten kan veroorzaken (65).

Englund et al. volgden vier postmenopauzale vrouwen op behandeld met een vaginale ring.

Deze ring werd ingebracht gedurende één tot drie periodes van 21 dagen en stelde ongeveer 200 µg estradiol per dag vrij. Plasma estradiol bedroeg gemiddeld 10-20 pg/ml voor de behandeling. Bij insertie steeg plasma estradiol na twee uur naar een piekwaarde van ongeveer 600-700 pg/ml. Hierna daalden de estradiolwaarden en bleven tussen 80 en 200 pg/ml, behalve bij één patiënte waarbij de waarden rond 50 pg/ml schommelden. Plasma estrone was voor de behandeling 20 pg/ml bij drie patiëntes en 35 pg/ml bij de overige patiënte. Na insertie werd een piek van 200-250 pg/ml bereikt na twee uur behalve bij één patiënte waarbij een piek bereikt werd van 175 pg/ml na 24 uur. Vervolgens daalden deze waarden en schommelden ze tussen 80 en 180 pg/ml. Bij reïnsertie van de ring na een interval van zeven dagen werd een bijna identiek patroon vastgesteld behalve dat de initiële estradiolpiek afwezig was. Ze besloten dat resorptie van de vagina sufficiënt was en completer dan na orale toediening zodat bijgevolg lagere dosissen oestrogenen nodig zijn voor behandeling (66).

Haspels et al. onderzochten het effect van Ovestin vaginale crème met vrijstelling van 0,5 mg estriol bij 11 postmenopauzale vrouwen. Gedurende drie weken werd Ovestin dagelijks geappliceerd en de daaropvolgende vijf weken tweemaal per week. Deze behandeling had geen invloed op plasma estradiol en estrone. Estriol steeg daarentegen van niet-detecteerbare waarden (<35 pmol/l) naar een gemiddelde van 86,8 pmol/l op dag 21. Gedurende de behandeling daalde plasma estriol significant naar 68,2 pmol/l op dag 35 en 60,6 pmol/l op dag 56. De metingen werden gemiddeld 11,2 uur na applicatie uitgevoerd. Bij zes patiënten werd estriol direct na applicatie gemeten op dag 1, 21 en 56. Op de eerste dag steeg estriol binnen één uur van <35 naar 383,4 pmol/l waarna er binnen acht uur een geleidelijke daling optrad naar 175,9pmol/l. Op dag 21 steeg estriol binnen één uur van 84,3 naar 325,1 pmol/l waarna er binnen acht uur een daling volgde naar 165,5 pmol/l. Op dag 56 steeg estriol binnen één uur van 54,8 naar een piekwaarde van 263,7 pmol/l waarna het binnen acht uur daalde tot 137,8 pmol/l. Het bestuderen van de oppervlakte onder de curve bevestigde dat maximale estriolwaarden daalden doorheen de behandeling. De gemiddelde oppervlakte onder de curve van 2011,5 pmol/l over acht uur op dag één daalde significant (p=0,03) naar 1126,9 pmol/l over acht uur op dag 21. Daarna volgde nog een lichte daling naar 1091,2 pmol/l over acht uur op dag 56. Deze studie bevestigde de effectiviteit van Ovestin vaginale crème (67).

Englund en Johansson onderzochten het verschil tussen orale en vaginale estradiol resorptie.

Vijf postmenopauzale vrouwen werden geïncludeerd in de dubbelblinde, cross-over studie.

20 Vaginaal werd een dosis van 2 mg of 0,25 mg estradiol toegediend in een wateroplosbare basisstof. Bij vaginale applicatie van 0,25 mg estradiol, bekwam men een maximaal plasma estradiol van 675 pg/ml, wat vijf keer hoger was dan wanneer 2 mg estradiol oraal toegediend werd. Wanneer 2 mg vaginaal toegediend werd, bekwam men estradiolwaarden die bijna 40 keer hoger waren dan eenzelfde dosis oraal toegediend. Men stelde een zeer snelle estradiolresorptie van de vagina vast, hoewel er een snelle daling volgde. Ook estrone steeg maar hierbij kon geen piek vastgesteld worden. In tegenstelling tot estradiol vond er bij estrone een geleidelijkere daling plaats. Men concludeerde dat vaginale resorptie veel vollediger gebeurde en hogere piekwaarden veroorzaakte dan oraal (68).

Carlström et al. onderzochten het effect op plasma oestrogenen bij zeven postmenopauzale vrouwen behandeld met een vaginale crème. Gedurende 14 dagen werd dagelijks 1 g Premarin geappliceerd, een vaginale crème die 0,625 mg geconjugeerde equine oestrogenen per gram bevat. Estrone steeg snel naar waarden die overeenkwamen met waarden uit de luteale fase van premenopauzale vrouwen, maar daalde naar het niveau overeenkomend met waarden uit de folliculaire fase. Estradiol steeg snel naar waarden vergelijkbaar met de folliculaire fase en bleef de hele periode op dat niveau. De plasma oestrogenen waren significant verhoogd tijdens de volledige periode van behandeling behalve op de achtste dag.

De ratio tussen estrone en estradiol steeg zeer snel naar niet-fysiologische waarden op dag één, maar daalde erna naar ongeveer 10, wat marginaal hoger is dan de waarden voor behandeling. In tegenstelling tot de gestegen oestrogeenwaarden na Premarin applicatie de eerste dag, kon men geen stijging vaststellen na applicatie de veertiende dag (69).

Mattsson en Cullberg behandelden 30 postmenopauzale vrouwen met een vaginale crème (groep A, n=14) of vaginale suppositoria (groep B, n=13) die 0,5 mg estriol bevatten. De eerste 14 dagen werden ze dagelijks behandeld waarna een onderhoudsdosis van twee applicaties per week volgde voor zes weken. Geconjugeerd estriol steeg van 0,28 voor behandeling naar 1,48 nmol/l tijdens behandeling in groep A en van 0,33 naar 1,57 nmol/l in groep B. Geconjugeerd estriol steeg significant (p<0,001), zonder verschil tussen beide groepen. Ongeconjugeerd estriol steeg van <0,05 naar 0,23 nmol/l in groep A en van <0,05 naar 0,11 nmol/l in groep B. Bij vijf patiënten in groep A en vier patiënten in groep B bleven de waarden <0,05 nmol/l, 20 uur na de dosering op dag 14. De gemiddelde concentratie ongeconjugeerd estriol was verschillend tussen beide groepen, maar vanwege de grote spreiding in resorptie was deze niet significant (70).

Heimer en Englund bestudeerden de invloed van een 1 mg estriol bevattende vaginale ovule op plasma oestrogenen. Gedurende 21 dagen werden zes postmenopauzale vrouwen hier

21 dagelijks mee behandeld. De ovule werd initieel traag geresorbeerd, waarna er een snelle en duidelijke stijging van ongeconjugeerd estriol volgde die zes uur stand hield. Het resorptiepatroon van estriol was enigszins veranderd op dag 21, met een gedaalde en constante plasma concentratie tot gevolg. De gemiddelde estriolconcentratie over 24 uur verschilde significante tussen dag 1 en 21 met respectievelijke 9133 en 6743 pmol/l, wat een 30% verminderde vaginale resorptie suggereerde (p=0,05). Estriol voor insertie verschilde significant tussen dag 1 en 21 (p<0,05) met gemiddeld 60 en 201 pmol/l, wat een accumulatie van estriol suggereerde. De concentraties 24 uur na toediening lagen in dezelfde range met 86 de eerste dag en 160 pmol/l op dag 21. Deze waarden bevestigden dat estriolresorptie in de perifere circulatie groter was na de eerste applicatie. Er werd geconcludeerd dat estriol effectief geresorbeerd werd door de vagina, maar dat er ook een significante daling van resorptie bij langdurige behandeling volgde (71).

Holmgren et al. bestudeerden tijdens een 12 weken durende studie een vaginale ring die ofwel 5-10 µg ofwel 20-30 µg estradiol per 24 uur vrijstelde. Bij 24 vrouwen detecteerden ze voor de behandeling serum estradiolwaarden dicht bij de detectielimiet (45 pmol/l). Na insertie van de laagst gedoseerde ring werd na twee uur een piek vastgesteld met een mediaan van 233 pmol/l, bij de hogere gedoseerde ring vond men na twee uur een piek met een mediaan van 354 pmol/l. Daarna volgde een snelle daling en na twee à drie dagen werd een constante vrijstelling bereikt. Vanaf dag 7 bleef plasma estradiol rond 45 pmol/l. Ook estrone sulfaat werd geanalyseerd en bleek op elk moment significant gestegen, met uitzondering voor de laag gedoseerde ring op dag 84 (72).

Nilsson et al. (1992) volgden 24 postmenopauzale vrouwen in een cross-over studie. Er werden gedurende twee weken dagelijks 10 µg of 25 µg estradiol vaginale tabletten (Vagifem) toegediend. Na een wash-out periode van 12 weken werd gedurende twee weken behandeld met de andere dosis. Er was een significante stijging van ongeconjugeerd estradiol op de eerste dag in beide groepen. De resorptie daalde significant in beide groepen, maar bleef nog steeds significant gestegen op dag 14. Er was een dosisgerelateerd effect, met significant verhoogde resorptie bij 25 µg estradiol op dag 1 en 14 (p<0,0001). Ongeconjugeerd estrone daarentegen was bij geen van de dosissen significant gestegen. Hieruit werd geconcludeerd dat resorptie dosisafhankelijk was en er een significant lagere resorptie volgde na maturatie van het vaginaal epitheel (73).

Nash et al. zetten een studie op om het effect van vaginaal toegediend estradiol op menopauzale symptomen en plasma estradiol, estrone en estrone sulfaat te evalueren.

Zeventig vrouwen die een hysterectomie hadden ondergaan, werden gedurende zes maanden

22 gerandomiseerd in twee interventiegroepen. De VE-160 groep (n=35) werd behandeld met een vaginale estradiol acetaat ring met een gemiddelde vrijstelling van 140µg per dag. De VE-80 groep (n=35) werd behandeld met een vaginale estradiol acetaat ring met bijna continue vrijstelling van 70 µg per dag. Bij een aantal patiënten werd estradiol opgevolgd de eerste vier weken. In de VE-80 groep steeg deze van 24 pmol/l voor behandeling naar 393 op de eerste dag, waarna er terug een daling optrad naar 210 na twee weken en uiteindelijk naar 158 na één maand. In de VE-160 groep waren de waarden respectievelijk 31, 713, 526 en 426 pmol/l. Plasma estradiol daalde van week één tot vier met 18% in de VE-80 groep en met 19% in de VE-160 groep. Gedurende zes maanden opvolging was gemiddeld estradiol respectievelijk 123 en 307 pmol/l voor de VE-80 en VE-160 groep en trad een totale daling op met 30% van maand één naar maand zes. Doch werd hier geen significantie voor gevonden. In dezelfde periode was de daling van estrone en estrone sulfaat <10%. Correlatie met estrone voor en na behandeling was significant (p<0,01), maar de sterkste significantie werd bereikt met estrone sulfaat (p<0,001). Ze besloten dat het gebruik van een estradiol vaginale ring een aanvaardbare methode is voor perioden langer dan zes maanden (74).

Farish et al. onderzochten het gebruik van een vaginale ring die elke vier weken progressief opgedreven werd van 50, 75, 100, 150 tot 200 µg estradiol per dag bij 16 vrouwen. Na 20 weken werden gestegen serum estradiolwaarden parallel stijgend met stijgende toegediende dosis estradiol geregistreerd. Zo steeg estradiol van 45,1 pmol/l voor behandeling naar 138,1 bij 50 µg, naar 166,3 bij 75 µg, naar 224,6 bij 100 µg, naar 348,2 bij 150 µg en uiteindelijk naar 464,1 bij 200 µg (75).

Labrie et al. evalueerden de systemische, biologische beschikbaarheid van estradiol en estrone en de farmacokinetiek van de twee veelgebruikte vaginale preparaten, Vagifem tabletten (25 µg estradiol) en Premarin crème (1 g crème bevat 0,625 mg geconjugeerde oestrogenen). Men includeerde binnen elke groep tien postmenopauzale vrouwen die dagelijks gedurende één week behandeld werden. Beide bereidingen induceerden tijdens de eerste 24 uur volgend op de zevende applicatie gemiddeld een vijfenhalfvoudig gestegen serum estradiol, namelijk van 3 naar 17 pg/ml. Serum estrone steeg daarentegen met 150%, van 13,38 naar 20,47 pg/mL onder Vagifem en met 500%, van 13,23 naar 69,6 pg/ml onder Premarin. Door de stijging van serum oestrogenen lijkt het heel waarschijnlijk dat de effecten van vaginale oestrogeentoediening zich ook op systemisch niveau uiten. De studietermijn bedroeg slechts één week, wat te kort was om conclusies op lange termijn te trekken (76).

23 Klinisch niet-significante stijgingen

Deutsch et al. vergeleken dagelijkse toediening van verschillende dosissen geconjugeerde oestrogenen (Premarin). Zesenveertig postmenopauzale vrouwen werden behandeld met 0.3, 0.625 of 1,25 mg oraal of vaginaal toegediende oestrogenen. De stijgingen bij orale inname waren na de eerste week respectievelijk +47.7, +103 en +125,3 pg/ml. Bij vaginale toediening waren deze respectievelijk -0.7, +35.8 en +93.7 pg/ml. Vaginale oestrogenen resulteerden in een significant beperktere stijging van plasma oestrogenen in vergelijking met dezelfde dosis oraal. Na een week 0,3 mg vaginale oestrogenen werd zelfs geen systemische resorptie vastgesteld. Men concludeerde dat vaginale toediening substantieel lagere plasmawaarden gaf vergeleken met orale toediening (77).

Mandel et al. bestudeerden het effect van verschillende dosissen vaginaal toegediende geconjugeerde equine oestrogenen. Twintig postmenopauzale vrouwen werden vier weken lang behandeld met 0.3, 0.625, 1.25 of 2.5 mg per dag waarvan de ene groep in stijgend en de andere groep in dalend doseringsschema gerandomiseerd werd. Zij werden vervolgens vergeleken met 20 premenopauzale vrouwen. Initiële waarden van estrone en estradiol bij de postmenopauzale vrouwen waren respectievelijk 26 en 8 pg/ml. Er werd een stapsgewijze stijging van estrone en estradiol met stijgende dosis vastgesteld. Zo veroorzaakte een dosis van 2.5 mg een plasma estrone- en estradiolwaarde vergelijkbaar met die van de premenopauzale controles. De dosering van 0,3mg gaf daarentegen minimale stijgingen van oestrogenen, blijvend onder premenopauzale waarden. Er werd geen verschil gedetecteerd tussen stijgend of dalend doseerschema, met uitzondering op estrone in de 2,5 mg dosis.

Estrone was significant hoger (p<0,05) in dalend dosisschema (247pg/ml) ten opzichte van stijgend doseerschema (100 pg/ml). Voor estradiol waren deze waarden respectievelijk 78 en 54 pg/ml, zonder statistisch significant verschil. Men concludeerde dat vaginale toediening van een lage dosis oestrogenen een voornamelijk gelimiteerde resorptie van estrone en estradiol veroorzaakte (78).

M. Van Haaften et al. onderzochten oestrogeenwaarden in plasma, endometrium, myometrium en vagina voor en na de behandeling met vaginaal estriol en estradiol.

Negenentwintig postmenopauzale vrouwen die hysterectomie hadden ondergaan, werden gerandomiseerd in drie groepen. Groep A (n=12) was de controlegroep, groep B (n=8) werd drie weken behandeld met 0,5 mg vaginaal geappliceerd estriol per dag, groep C (n=9) werd drie weken behandeld met 0,05 mg vaginaal geappliceerd estradiol per dag.

Oestrogeenwaarden werden telkens 12 uur na de laatste applicatie gemeten. De gemiddelde