FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 – 2010
Colorectale kanker: voeding en beweging
Eva SCHIETTECATTE
Promotor: Prof. Dr. Marc Peeters Co-promotor: Dr. Sc. Nancy Van Damme
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 – 2010
Colorectale kanker: voeding en beweging
Eva SCHIETTECATTE
Promotor: Prof. Dr. Marc Peeters Co-promotor: Dr. Sc. Nancy Van Damme
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.
Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.
This page is not available because it contains personal information.
Ghent University, Library, 2021.
Voorwoord
Graag wil ik enkele mensen bedanken die mij elk op hun eigen manier geholpen hebben om deze thesis mogelijk te maken.
Prof. Dr. M. Peeters voor zijn promotorschap en N. Van Damme voor haar uitstekende begeleiding van deze thesis en de vele tijd die ze stak in het nalezen van deze thesis en de vele contactmomenten.
Verder wil ik ook Mathias bedanken voor zijn steun en het nalezen van deze thesis.
Inhoudstabel
VOORWOORD ...
LIJST MET AFKORTINGEN ...
ABSTRACT ... 1
1 INLEIDING ... 2
1.1 Epidemiologie, incidentie en prognose ... 2
1.2 Kanker en beweging ... 5
1.3 Kanker en voeding ... 5
1.4 Risicofactoren van colorectale kanker ... 6
1.5 Pathways en biomerkers van colorectale kanker ... 6
2 METHODOLOGIE ... 8
3 RESULTATEN ... 9
3.1 Confounders ... 9
3.2 Beweging ... 9
3.2.1 Intensiteit, duur, frequentie ... 9
3.2.2 Recreatieve, beroepsgebonden of huishoudelijke beweging... 10
3.2.3 Beweging beoordelen ... 10
3.3 Colorectale kanker en beweging ... 11
3.3.1 Colonkanker en beweging ... 11
3.3.3 Rectumkanker en beweging ... 15
3.4 Pathways en biomerkers van beweging en colorectale kanker ... 16
3.4.1 Gastrointestinale transittijd ... 16
3.4.2 Chronische inflammatie ... 16
3.4.3 Immuunfunctie ... 18
3.4.4 Insuline en insuline-like groeifactoren ... 20
3.4.5 Genetische mutaties ... 21
3.5 Colorectale kanker en voeding ... 22
3.5.1 Vezels, Groenten en fruit ... 22
3.5.2 Rood en verwerkt vlees ... 27
3.5.3 Vis ... 30
3.5.4 Zuivelproducten ... 32
3.5.5 Foliumzuur ... 34
4 CONCLUSIE/ DISCUSSIE ... 35
4.1 Colorectale kanker en beweging ... 35
4.2 Pathways en biomerkers van beweging en colorectale kanker ... 36
4.3 Colorectale kanker en voeding ... 37
5 REFERENTIES ... 38
6 BIJLAGE ... 45
Bijlage 1... 45
Lijst met afkortingen
ACF: aberrant crypt foci BMI: body mass index COX-2: cyclooxygenase-2 CRP: C-reactieve proteïne DNA: deoxyribonucleïnezuur DMH: dimethyl-hydrazine HCA: heterocyclische amine IGF: insuline-like growth factor
IGF-BP3: insulin-like growth factor binding protein 3 IL-6: interleukine-6
mRNA: messenger ribonucleïnezuur
NIDDM: niet insuline afhankelijke diabetes mellitus NK-cel: natural killer cel
NOC: N-genitrosyleerde verbinding
NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug p53: tumor protein 53
PAK: polycyclische aromatische koolwaterstof PCNA: proliferatie cel nucleair antigen
PGE2: prostaglandine E2 pH: zuurtegraad
TLR-4: toll-like receptor-4 TNF-α: tumor necrose factor-α
1
Abstract
Colorectale kanker is een veel voorkomende kanker zowel bij mannen als bij vrouwen. Daarom is het belangrijk hier preventief op in te spelen en ook te begrijpen welke preventieve maatregelen een positieve uitkomst kunnen hebben op het colorectaal kankerrisico.
Er werd al heel veel onderzoek gedaan naar de inverse associatie tussen beweging en het colorectaal kankerrisico. Een inverse associatie tussen beweging en het risico op colonkanker werd gevonden bij mannen, maar was minder overtuigend bij vrouwen. Voor rectumkanker en beweging werd geen inverse associatie gevonden in de meeste studies en dit zowel bij mannen als bij vrouwen.
Waarom beweging een invloed zou hebben op het colorectaal kankerrisico en de pathways en biomerkers die ervoor zouden zorgen dat het risico op colorectale kanker zou dalen zijn nog weinig onderzocht. Verschillende hypotheses zijn hierover gemaakt, maar deze hypotheses berusten vooral op dieronderzoek en nog weinig op studies bij mensen. Deze hypotheses gaan voornamelijk over gastrointestinale transittijd, chronische inflammatie, immuunfunctie, insuline en insuline-like groeifactoren en genetische mutaties.
Ook bepaald voedsel en bepaalde voedingsbestanddelen zouden er kunnen voor zorgen dat het risico op colorectale kanker zou stijgen of dalen. Deze voedsel en voedingsfactoren zijn vezels, groenten, fruit, rood vlees, verwerkt vlees, vis, zuivelproducten, calcium, vitamine D en foliumzuur.
2
1 Inleiding
1.1 Epidemiologie, incidentie en prognose
Colorectale kanker ontstaat door accumulatie van verschillende mutaties in de mucosale cellen. Deze stapsgewijze accumulatie van mutaties drijft normale cellen tot het transformeren naar adenomen en naar carcinomen. Verschillende omgevingsfactoren verhogen de kans op het voorkomen van deze mutaties via verschillende mechanismen. Het is de prevalentie van deze omgevings- en levensstijlblootstellingen dat verantwoordelijk is voor de variatie van het risico op colorectale kanker tussen verschillende populaties. (Parkin et al., 2009)
De hoogste incidentie van colorectale kanker komt voor in de landen met een verwesterde levensstijl.
Dus kan er worden aangenomen dat deze levensstijl een grote invloed heeft op de incidentie van colorectale kanker. Een slecht gebalanceerd dieet zou verantwoordelijk zijn voor 12% van de colorectale kankers. (Hariss et al., 2007) In Japan is de incidentie van colorectale kanker de laatste jaren gestegen door het verwesteren van hun voedingsgewoonten en levensstijl. (Takahashi et al., 2007) In landen met een westerse levensstijl wordt een kwart van de doden veroorzaakt door kanker.
Colorectale kanker is daarvan de 4de meest voorkomende kanker in de wereld en de incidentie is sinds 1975 nog steeds aan het stijgen. Colorectale kanker is verantwoordelijk voor 9.4% van de totale kankerincidentie wereldwijd bij mannen en 10.1% bij vrouwen. In landen met een westerse levensstijl is deze incidentie zelfs nog hoger. (Boyle and Langman, 2000)
Colorectale kanker is een groot probleem in Groot-Brittannië, colorectale kanker staat 3de gerangschikt in de prevalentie van kankergevallen per jaar en staat 2de gerangschikt van de meeste aantal sterftes door kanker. De incidentie van colorectale kanker bij mannen is met 1% per jaar gestegen van 1979 tot 1999, vanaf dan is er een lichte daling. Bij vrouwen is over diezelfde periode weinig veranderd en vanaf 1999 is er ook een lichte daling van de incidentie van colorectale kanker. Ook al blijft de incidentie dalen, toch zal het absolute aantal colorectale kankers stijgen door een groeiende populatie en een vergrijzing van de bevolking. (Parkin et al., 2009)
België (2005) heeft een populatie van ongeveer 10,5 miljoen mensen. Waarvan ongeveer 6 miljoen mensen in Vlaanderen, 3,5 miljoen mensen in Wallonië en 1 miljoen mensen in het Brusselse gewest.
In onze populatie is 22% ouder dan 60 jaar en 4,3 % is ouder of gelijk aan 80 jaar.
In 2005 werden in België 57185 nieuwe gevallen van kanker gediagnosticeerd (exclusief niet- melanoom huid kankers). Kanker kwam het meest voor bij mannen (31484) en minder bij vrouwen (25701). Zo zou 1 op 3 mannen en 1 op 4 vrouwen kanker ontwikkelen voor de leeftijd van 75 jaar.
3 Kanker komt vooral voor bij oudere personen, zo waren 62% van de vrouwen en 75% van de mannen ouder dan 60 jaar bij de diagnose van kanker.
Door de ‘Belgian Cancer Registry’ is het mogelijk de incidentie, prevalentie, verspreiding en evolutie van de verschillende kankers te volgen in België bij mannen en vrouwen.
Fig. 1: de 10 meest frequent voorkomende invasieve tumoren bij mannen (België, 2005) (Belgian Cancer Registry, 2008)
Fig. 2: de 10 meest frequent voorkomende invasieve tumoren bij vrouwen (België, 2005). (Belgian Cancer Registry, 2008)
4 Prostaatkanker is de meest frequente kanker in België (bij mannen) en borstkanker is de 2de meest frequente kanker in België (bij vrouwen). Wanneer we de data combineren is colorectale kanker de 3de meest voorkomende kanker in België (bij mannen en vrouwen), gevolgd door longkanker.
Prostaatkanker, borstkanker, colorectale kanker en longkanker zijn verantwoordelijk voor meer dan 58%
van de nieuwe kankerdiagnoses in België.
Colorectale kanker is de 3de meest frequente kanker bij mannen en de 2de meest frequente kanker bij vrouwen. (zie fig. 1 en 2) Colorectale kanker is verantwoordelijk voor 13% van de totale kankerfrequentie en is de 2de frequentste oorzaak van sterfte bij kanker, zowel bij mannen als bij vrouwen.
Fig. 3: Leeftijdsspecifieke incidentie voor colorectale kanker voor mannen en vrouwen (België 2004-2005) (Belgian Cancer Registry, 2008)
De gemiddelde leeftijd voor het krijgen van colorectale kanker is 70 jaar bij mannen en 72 jaar bij vrouwen. De incidentie stijgt duidelijk bij stijgende leeftijd. Tot de leeftijd van 50 jaar is de incidentie klein en dit zowel voor vrouwen als voor mannen, vanaf de leeftijd van 50 jaar stijgt de incidentie en voor mannen stijgt dit sneller dan voor vrouwen. (zie fig. 3)
5 Fig. 4: Primaire tumor locatie in het colon en het rectum (België 2004-2005) (Belgian Cancer Registry,2008)
Uit figuur 4 blijkt dat 60% van de kankers worden gevonden in het distale deel van de colon.
Colorectale tumoren worden in 50% van de gevallen pas in stadium III/VI ontdekt. (Belgian Cancer Registry, 2008)
1.2 Kanker en beweging
Het idee dat beweging preventief zou helpen om kanker te voorkomen, is niet nieuw. In 1922 werd deze veronderstelling voor het eerst gepubliceerd, maar het duurde tot 1980 vooraleer er verder onderzoek werd verricht naar dit verband. (Lee, 2003)
Enkel colorectale kanker en beweging zal besproken worden, colorectale adenomateuze poliepen zullen hier verder buiten beschouwing gelaten worden.
Er wordt dus gezocht of beweging (recreatieve, beroepsgebonden en huishoudelijke beweging) een significante inverse associatie heeft met colorectale kanker en dit verband wordt apart bekeken bij mannen en bij vrouwen.
1.3 Kanker en voeding
Het idee dat dieet een rol zou spelen in het colorectale kankerrisico is ook al zeer oud. Zo zouden sommige voedingsfactoren het colorectale kankerrisico kunnen doen stijgen (bv. rood vlees) en andere het colorectale kankerrisico doen dalen (bv. groenten en fruit). Wanneer een slecht dieet gepaard gaat met overmatig caloriegebruik, gewichtstoename, minimale beweging en andere ongezonde
6 levensstijlen (zoals roken en overmatig alcoholgebruik) zou het risico op colorectale kanker verder kunnen stijgen. In een poging om de relatie tussen dieet en colorectale kanker te vinden, werd er al veel onderzoek verricht naar verschillende individuele voedingsfactoren, zoals: rood en verwerkt vlees, vezels, fruit en groenten, vis, calcium, vitamine D en foliumzuur. (Ryan-Harshman and Aldoori, 2007) Dat rood vlees en niet kip of vis geassocieerd zou zijn met een gestegen colorectaal kankerrisico, werd voor het eerst beschreven door Willett et al. in 1990. (Norat et al., 2005) (Johnson and Lund, 2007) In 1990 werd door de ‘World Health Organisation’ aangeraden om 5 porties fruit en groenten (ongeveer 400 g) per dag te eten om kanker (en ook andere chronische ziekten) te voorkomen.
(Boffetta et al., 2010) Onderzoek over dit feit werd recent uitgevoerd. In de EPIC studie (Boffetta et al., 2010) werd maar een heel kleine inverse associatie gevonden tussen de inname van groenten en fruit en het risico op kanker. Doordat deze associatie zo klein was, vond men dit niet echt overtuigend en kan er alsnog getwijfeld worden over het feit dat fruit en groenten een effect zouden hebben op het kankerrisico. Het ‘World Cancer Research Fund’ (1997) publiceerde dat er overtuigend bewijs was voor een beschermend effect van groenten en fruit voor kankers die te maken hebben met het respiratoire stelsel en het spijsverteringsstelsel.
1.4 Risicofactoren van colorectale kanker
Enkel een klein deel van colorectale kanker zou gelinkt zijn aan erfelijke factoren en 75% zou spontaan ontstaan, vooral voorkomend bij mensen boven de 50 jaar. (Parkin et al., 2009) Voeding, tabakgebruik, alcoholgebruik, gewicht en beweging zijn allemaal factoren die door levensstijl- en gedragsveranderingen beïnvloed kunnen worden. Voor tabak en voeding zijn er al verschillende gezondheidscampagnes uitgevoerd, die aanzetten tot verandering van de levensstijl om zo de gezondheid van de maatschappij te verbeteren en kanker te voorkomen. (Friedenreich and Orenstein, 2002) Naar schatting zou 31.5% van de kankers bij mannen en 18.4% bij vrouwen vermeden kunnen worden door dieet (minder eten van rood vlees en meer consumeren van groeten en fruit), beweging (30 min, 5 dagen per week), alcoholconsumptie (voor mannen maximum 3 eenheden en voor vrouwen maximum 2 eenheden per dag) en door gewichtscontrole. Zo zou realistische levensstijlveranderingen kunnen resulteren in een wezenlijke reductie van kanker. (Parkin et al., 2009)
1.5 Pathways en biomerkers van colorectale kanker
Er werd al veel onderzoek verricht naar de risicoreductie van beweging op colorectale kanker. Toch werd er nog weinig onderzoek verricht naar de onderliggende pathways en biomerkers van dit fenomeen. (Buehlmeyer et al., 2008) Beweging zou een duidelijk positief effect hebben op verschillende functies van het lichaam. Een aantal effecten zijn: een verbeterde circulatie, ventilatie,
7 darmtransittijd, energiebalans en immuunfunctie en misschien ook een verbeterde capaciteit om DNA- schade te herstellen. Beweging zou dus ook een positief effect kunnen hebben op het colorectaal kankerrisico. (Thune and Furberg, 2001) Bij colorectale kanker zou beweging een positieve invloed uitoefenen door een verkorte gastrointestinale transittijd (en zo een verkorte tijd van galzuren en andere carcinogenen), een daling van de insuline en insuline-like growth factors (IGF’s), een daling van de prostaglandines en een positieve invloed op het immuunstelsel, zoals de macrofagen en natural killer cellen (NK-cellen). (Slattery, 2004) (Takahashi et al., 2007) Ook genetische factoren zouden een rol spelen bij het ontstaan van colorectale kanker. Zo zou beweging geassocieerd zijn met het p53 en K-ras gen mutatie. Studies hierover zijn beperkt. (Harriss et al, 2007) Er werden vooral diermodelstudies opgesteld om deze pathways en biomerkers te onderzoeken.
Beweging zou een positief effect kunnen hebben op het colorectaal kankerrisico. Ook al wordt dit in verschillende studies gesuggereerd, de exacte kwantitatieve kenmerken van beweging (zoals type, intensiteit, duur en frequentie) en de precieze invloed op de mogelijke biologische mechanismes zijn weinig bestudeerd. (Thune and Furberg, 2001) (Zie fig. 5)
Fig. 5: De invloed van type, duur, intensiteit en frequentie van beweging op de mogelijke biologische mechanismen voor het ontwikkelen van kanker. (Thune, 2000) (Thune and Furberg, 2001)
8
2 Methodologie
Er werd gebruik gemaakt van Pubmed, Web of Science en andere zoekmachines. Om artikels te vinden over colorectale kanker en beweging werden de zoektermen ‘Colorectal cancer’, ‘physical activity’ en ‘exercise’ gebruikt. Om artikels te vinden over colorectale kanker en voeding werden de zoektermen ‘diet’, ‘colorectal cancer’, ‘meat’, ‘fibers’, fruit’, ‘vegetables’, ‘calcium’… Ook de referentielijst van de gevonden artikels werd bekeken op zoek naar gerelateerde artikels.
9
3 Resultaten 3.1 Confounders
Uit onderzoek blijkt dat mannen en vrouwen die veel bewegen en een actief leven hebben, een lagere BMI zouden hebben, ze minder waarschijnlijk roken, ze minder rood vlees consumeren, ze een betere opleiding hebben en ze meer fruit en groenten eten dan diegene die weinig bewegen. Hieruit blijkt dat het belangrijk is deze confounders in rekening te brengen wanneer men onderzoek doet naar de uitkomst van beweging en voeding op het al dan niet krijgen van colorectale kanker.
Ook zouden vrouwen die menopauzale hormoontherapie krijgen meer bewegen dan hun tegenhangers die geen hormoontherapie gebruiken. (Howard et al., 2008)
Beweging en energie inname hebben beide een invloed op het gewicht. Obesitas zou een risicofactor zijn voor colorectale kanker. Men weet echter nog niet of vermageren door meer te bewegen of vermageren door een verminderde energie inname, welke van deze twee de grootste risicoreductie zou hebben op het colorectaal kankerrisico. (Harriss et al., 2007)
3.2 Beweging
3.2.1 Intensiteit, duur, frequentie
De gespendeerde tijd van lage intensiteit (zoals wandelen), matig tot zware intensiteit en sedentair levensstijl werd bekeken in relatie tot colorectale kankerrisico. Wanneer men mannen vergeleek die zelden tot nooit lage intensiteit activiteiten beoefenden met mannen die meer dan 7u per week lage intensiteit activiteiten beoefenden, werd gevonden dat ze 19% meer kans hadden op het ontwikkelen van colorectale kanker. Een gelijkaardig resultaat werd gevonden voor matige tot zware intensiteit activiteiten, alsook wanneer lage en matig tot zware intensiteit activiteiten samen werden gecombineerd. Bij vrouwen werd er geen verband gevonden. Wanneer men de sedentaire levensstijl analyseerde bij mannen, hadden mannen die 9u of meer per dag tv keken 61% meer kans om colorectale kanker te ontwikkelen in vergelijking met mannen die minder dan 3u tv keken of videospelletjes speelden. Zo kan men aannemen dat de tijd die men zittend spendeert, geassocieerd is met het ontwikkelen van colorectale kanker bij mannen. Bij vrouwen werd een gestegen aantal uren tv kijken ook significant geassocieerd met een gestegen colorectaal kankerrisico (hier werd enkel de variabele leeftijd in rekening gehouden).
Zo zien we dat lage intensiteitactiviteiten (zoals wandelen) en meer intense activiteiten een beschermend effect heeft op het krijgen van colorectale kanker bij mannen en dat mannen en vrouwen
10 met een sedentaire levensstijl, waar men de grootste tijd zittend doorbrengt, een gestegen risico hebben op het krijgen van colorectale kanker. (Howard et al., 2008)
3.2.2 Recreatieve, beroepsgebonden of huishoudelijke beweging
Recreatieve (wandelen, fietsen…) en huishoudelijke (huiswerk, tuinieren, trappen doen…) beweging houdt eigenlijk alle niet-beroepsgebonden beweging in. Om recreatieve en huishoudelijke beweging uit te drukken kan men gebruik maken van een MET score (‘Metabolic Equivalent Task’) (infra 3.2.3).
(Friedenreich et al., 2006)
Beroepsgebonden activiteit wordt meestal ingedeeld in verschillende klassen van intensiteit, zo is er heel zware tot zware (bv.: dokwerkers, boeren, arbeiders…), matige (bv.: koks, horecapersoneel, verpleegsters…), lichte (bv.: leraars, kapsters, kassiersters…) en sedentaire (bv.: secretaresse, boekhouders, bedienden…) beroepsbeweging. (Moradi et al., 2008)
3.2.3 Beweging beoordelen
Een methode om beweging te scoren is de MET urenscore. Één MET is gedefinieerd als de energie die besteed wordt bij het stilzitten. Dit is ongeveer gelijk aan 3.5 ml zuurstofopname per minuut per kilogram lichaamsgewicht bij iemand die 70 kg weegt. (Howard et al., 2008) Dit komt ook overeen met 4184J/kg/h. Matige activiteit komen overeen met 3 tot 6 MET en intense beweging komt overeen met meer dan 6 MET. (Parkin et al., 2009) (Friedenreich et al., 2006) Het aantal uren per week van een bepaalde fysieke activiteit met een bepaald intensiteitniveau wordt vermenigvuldigd met de geschatte ‘Metabolic Equivalent Task’ (MET) waarde. Zo kan men voor alle fysieke activiteiten een MET waarde toekennen en deze optellen. Zo kan men beweging tussen verschillende personen eenduidig vergelijken in MET waarden per week. (Howard et al., 2008) Zie ook bijlage 1.
In onderzoeken naar beweging werden er verschillende methodes gebruikt om informatie te vergaren over de fysieke activiteiten. (Howard et al., 2008) Beweging kan bijvoorbeeld beoordeeld worden door vragenlijsten, dit is een subjectieve manier van bevragen en kan dus een vertekend beeld geven van de werkelijkheid. Het is een individuele perceptie en het kan beïnvloed worden door verschillende dingen zoals: leeftijd, sociale context en seizoensvariatie. Het is wel een goede manier om mensen te classificeren in categorieën van fysieke activiteit. (Nilsen et al., 2008) (Harriss et al., 2009)
Verschillende methoden werden gebruikt in verschillende studies om beweging te kwantificeren:
dagboeken over de gedane activiteiten, indirecte calorimetrie, stappentest en interviews. Deze verschillende methoden hadden geen invloed op de uitkomst van de onderzoeken en de verschillende studies konden gebruikt worden voor meta-analyse. (Harriss et al., 2009)
11
3.3 Colorectale kanker en beweging
Om colorectale kanker en beweging te bespreken, worden enkele onderzoeken beschreven om zo het verband tussen de verschillende soorten beweging en colon en rectumkanker aan te tonen.
3.3.1 Colonkanker en beweging
a. Recreatieve beweging
In een prospectieve studie waar 59369 Noren 17 jaar werden opgevolgd voor kanker incidentie en mortaliteit werd de associatie tussen recreatieve activiteit en colorectale kanker onderzocht. Er werd een verband gezocht tussen exacte anatomische ‘subsites’ en recreatieve activiteit. Recreatieve activiteit werd onderverdeeld in frequentie, duur en intensiteit. De incidentie en mortaliteit van kanker in het colon ascendens, descendens, transversum, sigmoid en rectale colon werd onderzocht. Aan de hand van een vragenlijst werd recreatieve activiteit bevraagd, alsook levensstijl en andere gezondheidsgerelateerde factoren zoals roken, alcoholconsumptie en opleiding. Gewicht en lengte werden gemeten, alsook bloeddruk, hartslag en bloedglucose. De mensen werden ingedeeld in hoge (meer of gelijk aan de mediaan) versus lage (lager dan de mediaan) fysieke activiteitenniveaus en dit aan de hand van het samenvatten van de informatie van frequentie, intensiteit en tijd van de fysieke activiteit. Er werd een omgekeerde, maar matige associatie gevonden tussen recreatieve activiteit en colon kankerrisico en dit zowel voor vrouwen als voor mannen. De omgekeerde relatie werd sterker als we de informatie over de frequentie, intensiteit en duur van de recreatieve activiteiten samenvoegden, optelden, zo de som maakten en het verband opnieuw bekeken. Er werd een sterke inverse relatie gevonden voor transversale en sigmoidale colonkanker en er werd geen associatie gevonden bij kanker van het colon ascendens en descendens. Ook voor colonkanker mortaliteit werd een sterke inverse associatie gevonden met recreatieve beweging. Er werd een sterke inverse relatie gevonden voor transversale en sigmoidale colonkanker mortaliteit en er werd geen associatie gevonden bij de mortaliteit van kanker van de colon ascendens en descendens. Zo bleek ook dat veel beweging gerelateerd was aan een langere overleving wanneer men colonkanker had. In de studie werd geen rekening gehouden met dieet maatregelen en dit is een gebrek bij deze studie.
Niet alleen zou recreatieve beweging het colon kankerrisico beïnvloeden, maar het zou ook de progressie van colonkanker vertragen en er zou een langere overleving zijn na de diagnose.
Recreatieve beweging zou een daling van het risico veroorzaken bij colonkanker, in de transversale en sigmoidale deel van het colon, en dit zowel bij vrouwen als bij mannen. (Nilsen et al., 2008)
12 In de ‘NIH-AARP diet and health study’ werden 488720 deelnemers (allen tussen 50 en 71 jaar) betrokken in een prospectieve studie. Recreatieve en beroepsactiviteit en de risicoreductie voor colon en rectumkanker bij mannen en bij vrouwen werd onderzocht. Informatie werd verzameld aan de hand van een eerste vragenlijst over voeding, familiale kankergeschiedenis, anthropometrie, beweging en andere levensstijlfactoren. Informatie over beweging gedurende de laatste 12 maand werd bekomen door het aantal keer per week dat ze fysieke activiteit beoefenden te bevragen, van tenminste 20 min of dat een stijging van hartfrequentie en ademhaling teweeg bracht of het produceren van zweet. Zo kon fysieke activiteit in 6 categorieën worden opgedeeld. Ook werd de mate van beroeps- en dagelijkse routineactiviteiten bevraagd. Een tweede vragenlijst werd opgestuurd om meer informatie te bekomen over hun fysieke activiteit in het verleden en zo fysieke activiteiten per leeftijdscategorie te bekomen. De totale fysieke activiteitenscore per leeftijdscategorie werd individueel bekomen door het optellen van de MET waarden. Een levenslange fysieke activiteitenscore werd zo bekomen per individu door het gemiddelde te nemen van de MET scores berekend voor elke leeftijdscategorie. Na een 8-jarige follow-up werd gebruik gemaakt van de ‘International Classification of Diseases for Oncology’ om colon, rectum en rectosigmoidale kanker te classificeren. Colonkanker werd verder opgedeeld in proximale en distale colonkanker. Ook het aantal doden van colorectale kanker werden geregistreerd. Drie verschillende modellen werden gemaakt, aangepast met verschillende variabelen.
Het eerste werd enkel aangepast voor leeftijd. Het tweede werd aangepast voor leeftijd, roken, opleiding, ras, familiale geschiedenis van colorectale kanker, totale energie en energie aangepaste inname van rood vlees, calcium, granen, fruit en groenten en menopauzale hormoontherapie (multivariabele model). Het derde model werd enkel aangepast voor ‘Body Mass Index’ (BMI).
Er werd voor vrouwen en mannen die 5 keer of meer per week sporten een 18 % risicoreductie van colonkanker gevonden wanneer men deze groep vergeleek met de groep die nooit of zelden sport.
Bij mannen werd een gestegen frequentie van de huidige recreatieve beweging geassocieerd met een significante daling van het colon kankerrisico in het leeftijd en multivariabele model.
Bij vrouwen werd er een omgekeerd verband gevonden tussen recreatieve beweging en colon kankerrisico in het leeftijd geassocieerd model, maar er werd geen significant verband gevonden bij aanpassing met de verschillende variabelen.
Wanneer we de relatie van colonkankerrisico per anatomische plaats in het colon bekeken (het colon werd hier ingedeeld in het proximale colon, het distale colon en rectaal). Bij mannen werd een inverse associatie gevonden voor recreatieve activiteit en kankerrisico in alle drie de modellen voor proximale en distale colonkanker. Bij vrouwen was dit niet significant in het multivariabele model. (Howard et al., 2008)
In een meta-analyse werden 14 artikels geselecteerd en geanalyseerd na grondige selectie. Een verband werd gezocht tussen colorectale kankerrisico en recreatieve beweging. Wanneer men bij mannen de groep vergeleek die het meest aan recreatieve beweging deden met diegene die het minst
13 aan recreatieve beweging deden werd een inverse associatie gevonden tussen colon kankerrisico en recreatieve beweging (RR: 0.80; p=0.02). Ook bij vrouwen werd eenzelfde inverse associatie gevonden (RR: 0.86; p=0.03). Er werden geen verschillen gevonden tussen de studies met of zonder aanpassing voor BMI, familiale geschiedenis, roken en alcohol. (Harriss et al., 2009)
In een meta-analyse (waar 52 studies werden in betrokken) werd een verband gezocht tussen fysieke activiteit en colon kankerrisico. Rectale kanker en colorectale kanker werden in deze studie buiten beschouwing gelaten. Er werd een inverse associatie gevonden tussen fysieke beweging en colon kankerrisico bij mannen (RR=0.76, CI: 0.71-0.88) en bij vrouwen (RR=0.79, CI: 0.71-0.88). Wanneer de betrokken cohort studies en case control studies apart bekeken werden, werd een sterker inverse associatie gevonden bij de case control studies. Dit zou verklaard kunnen worden doordat case control studies meer onderhevig zijn aan ‘recall bias’ en de sterkere associatie onwaar is. (Wolin et al., 2009)
In een prospectieve cohort studie werd een 7 jaar follow-up gedaan om het verband te zoeken tussen colorectaal kankerrisico en de voordelen van wandelen bij Japanners. Er werden 3 groepen gemaakt:
de groep die 0.5u of minder wandelt (laagste groep), de groep die 0.5 tot 1u wandelt (middelste groep) en een groep die meer dan 1u wandelt per dag (hoogste groep). Er werd rekening gehouden met de volgende potentiële confounders: leeftijd, alcohol, roken, BMI, familiale voorgeschiedenis van colorectale kanker, opleiding, andere sporten, dieet en menopauzale status voor vrouwen. Voor het risico op colonkanker bij mannen werd de laagste groep vergeleken met de middelste groep (RR=0.81;
CI: 0.50-1.32). Wanneer de laagste groep werd vergeleken met de hoogste groep werd een RR van 0.38 (CI: 0.23-0.64) gevonden. Voor mannen werd dus een inverse associatie gevonden voor wandelen en het risico op colonkanker. Voor vrouwen werd geen inverse associatie gevonden. Een gebrek in deze studie is het niet navragen van de intensiteit (bv. buiten gaan wandelen op een goed tempo of op kantoor rondlopen) van wandelen. (Takahaski et al., 2007)
b. Beroepsgebonden en dagdagelijkse beweging
In de ‘NIH-AARP diet and health study’ werd de associatie tussen beroepsgebonden en dagdagelijkse beweging en colonkanker gezocht. (supra) Bij mannen werd een significante daling van het colon kankerrisico waargenomen die niet de hele dag zitten in vergelijking met de mannen die wel de hele dag zitten. Er werd geen verdere daling van de significantie waargenomen wanneer mannen heel zwaar werk verrichten en bij mannen die in de hoogste categorie van dagelijkse routine activiteiten zaten.
Bij vrouwen werd een significante daling van het colon kankerrisico waargenomen bij de hoogste categorie van dagelijkse routine beweging bij het leeftijdsaangepaste model, het werd echter niet
14 significant na aanpassing van de variabelen in het multivariabele model. Wanneer men dagelijkse activiteiten bekeek, werd bij mannen een inverse associatie gevonden bij het proximale en distale colon kankerrisico. Bij vrouwen werd enkel een inverse relatie gevonden tussen gestegen dagelijkse activiteiten en proximale colon kankerrisico. (Howard et al., 2008)
In een cohort studie van Moradi et al. (2008) werd de associatie gezocht tussen beroepsgebonden beweging en het colon ascendens, colon descendens, colon transversum, sigmoid, rectum, proximale (caecum, colon ascendens, colon transversum en flexurae) en distale (colon descendens en sigmoid) kankerrisico in een 19 jaar durende follow-up studie (er werden mensen in 1960 en in 1970 in de studie betrokken om dan de follow-up te starten van 1971 tot 1989). Voor mannen werd voor colonkanker een RR van 1.4 (CI: 1.4-1.5) in 1960 en een RR van 1.3 (CI: 1.2-1.4) in 1970 gevonden wanneer men sedentaire beweging vergeleek met zware tot heel zware beweging. Bij vrouwen werd een stijging van 10% gevonden voor het colon kankerrisico bij diegenen die een sedentair beroep uitoefenden (en dit in 1960 en in 1970). In dit leeftijdsaangepast model werd dus voor zowel mannen als vrouwen een gestegen risico voor colonkanker gevonden bij de beroepen die een lage beweging noodzaken in vergelijking met de beroepen die veel beweging vereisen. Wanneer men verder aanpaste voor socio-economische status, woonplaats en wanneer de follow-up werd gestart (in 1960 of in 1970) veranderde dit slechts weinig aan de resultaten.
Bij mannen werd voor het distale en proximale colon een gestegen kankerrisico gevonden wanneer men sedentaire beroepen vergeleek met zware beroepen. Voor het colon descendens werd het grootste verband gevonden met een RR van 2.4 (CI: 1.4-3.9). Voor het colon ascendens en het sigmoid werd een RR van 1.3 gevonden (CI: 1.1-1.5; CI: 1.0-1.6). Voor het colon transversum werd geen verband gevonden.
Bij vrouwen werd enkel een verband gevonden voor het proximale colon (RR=1.4; CI: 1.1-2.0) wanneer men sedentaire beroepen vergeleek met zware beroepen. Voor het colon transversum werd een sterk verband gevonden tussen sedentaire en zware beroepen (RR= 2.0; CI: 1.1-3.5). Voor het colon ascendens, colon descendens, sigmoid en distale colon werden geen significante verbanden gevonden.
Een gebrek bij deze studie is het ontbreken van verschillende confounders die het risico op colorectale kanker kunnen beïnvloeden (BMI, dieet, roken, alcohol, hormoontherapie, familiale geschiedenis van colorectale kanker, aspirine gebruik…) Een nog groter gebrek is ontbreken van informatie over recreatieve beweging. (Moradi et al., 2008)
15 3.3.3 Rectumkanker en beweging
In de prospectieve studie van Nilsen et al. (2008) (supra 3.3.2) werd voor rectale kanker geen associatie gevonden.
In de prospectieve studie van Howard et al. (2008) werd rectale kanker en recreatieve en dagdagelijkse beweging onderzocht. (supra 3.3.2)
Wanneer de relatie van het colon kankerrisico per anatomische ‘subsite’ in het colon bekeken werd (het colon werd hier ingedeeld in het proximale colon, het distale colon en het rectale colon), werd bij mannen een inverse associatie gevonden voor recreatieve activiteit en kankerrisico in alle drie de modellen (supra) voor rectale kanker. Bij vrouwen was er ook een significante associatie tussen recreatieve beweging en rectale kanker bij het leeftijdsaangepaste model, dit werd echter niet significant in het multivariabele model. Wanneer men dagelijkse activiteiten onderzocht werd bij mannen geen inverse associatie gevonden voor rectale kanker. Bij vrouwen werd ook geen associatie gevonden tussen dagelijkse beweging en rectale kanker.
In een meta-analyse van Harriss et al. (2009) (supra 3.3.2) werd geen significant verband gevonden tussen recreatieve activiteit en het rectale kankerrisico bij mannen en bij vrouwen.
In een cohort studie van Moradi et al. (2008) (supra 3.3.2) werd in het leeftijdsaangepast model geen risicoverandering gevonden voor rectale kanker wanneer men lage beroepsgebonden beweging vergeleek met hoge beroepsgebonden beweging en dit zowel voor vrouwen als mannen.
In een prospectieve studie van Takahashi et al. (2007) (supra 3.3.2) werd geen verband gevonden tussen wandelen en het risico op rectale kanker.
16
3.4 Pathways en biomerkers van beweging en colorectale kanker
Verschillende mechanismen werden gezocht om een verklaring te zoeken waarom beweging nu een beschermend effect zou kunnen uitoefenen op het colorectaal kankerrisico. (Harriss et al., 2007) Een verklaring waarom er verschillende uitkomsten zouden zijn tussen beweging en colon of rectumkanker is: doordat de werking van het colon en het rectum biologisch verschillen en het colon misschien sensitiever is voor risicofactoren. Dit kan een verklaring zijn waarom beweging wel een risicoverminderend effect zou hebben op colonkanker en minder of niet op rectumkanker. De exacte mechanismen hiervoor zijn echter nog onduidelijk. (Harriss et al., 2009)
Bij dierenonderzoek werd gevonden dat energierestrictie en beweging een positieve invloed zou hebben op risicoreductie van colorectale kanker, het zou de tumorigenese vertragen in spontane en chemische geïnduceerde kankermodellen. Maar het positieve effect van de verschillende mechanismen die hiervoor verantwoordelijk zijn overlappen elkaar en zijn nog te weinig afzonderlijk onderzocht. Zo weet men nog niet zeker wel specifiek mechanisme verantwoordelijk is voor de risicoreductie van colorectale kanker. (Rogers et al., 2008)
3.4.1 Gastrointestinale transittijd
Uit onderzoek naar recreatieve beweging en de invloed op het risico van colonkanker per anatomische
‘subsite’ bleek dat er vooral een risicoreductie was in het transversale en sigmoidale deel van het colon.
Een verklaring hiervoor zou zijn, dat deze twee delen van het colon een tragere transittijd hebben dan de rest van het colon. Zo zou beweging de colonmotiliteit verbeteren en de transittijd versnellen en zo een risicoreductie teweeg brengen. (Nilsen et al., 2008) Door de gastrointestinale transittijd te verminderen is er een gedaalde blootstelling aan de colorectale mucosa van carcinogene producten in de fecaliën, er zou ook een verminderde blootstelling zijn van galzuren en een vermindering van colonale segmentatie. Studies naar de associatie tussen het risico op colorectale kanker en bewegingsgeïnduceerde vermindering van de gastrointestinale transittijd zijn er niet echt. (Harriss et al., 2007).
3.4.2 Chronische inflammatie
Chronische inflammatie zou verantwoordelijk kunnen zijn voor 15% van de kankers wereldwijd en zou een belangrijke factor zijn in het ontstaan van colorectale kanker.
Chronische inflammatie zou mutaties kunnen veroorzaken in de genen die de groei van het epitheel controleren of in genen die DNA (‘deoxyribonucleïnezuur’) herstellen en die geprogrammeerde
17 celdood regelen. Dit zijn typische target plaatsen voor oncogenese en zo ontstaat proliferatie van de coloncellen.
Er is aangetoond dat mensen die lijden aan een chronisch inflammatoire darmziekte, een gestegen risico hebben op colorectale kanker. (Harriss et al., 2007)
In een geradomiseerde gecontroleerde trial (Abrahamson et al., 2007) werd onderzoek gedaan naar de associatie tussen beweging en prostaglandines in het colonmucosa. In deze trial werd onderzocht of beweging, die de prostaglandines zou doen dalen in het colon, een beschermend effect had op het colon kankerrisico. Er werd een biopsie gedaan bij aanvang en na 12 maand bij een controle groep en een groep die door interventies extra ging sporten. Er werd in de biopsie geen verandering van prostaglandines gevonden na 12 maanden bij de groep die extra ging bewegen en er werd geen verandering gevonden van prostaglandines tussen de controle groep en de interventiegroep na 12 maanden. Er werd dus geen significant resultaat gevonden voor prostaglandines in het colonmucosa.
In een dieronderzoek op ratten werd onderzocht hoe beweging een beschermend effect zou kunnen hebben op colon kankerrisico door inflammatie en proliferatie te onderzoeken. Er werden 4 groepen onderzocht. Groep 1 en groep 3 waren de controlegroepen die een sedentair leven hadden gedurende 8 weken. Groep 2 en groep 4 kregen een 8 weken durende zwemtraining gedurende 5 dagen per week.
In groep 3 en groep 4 werd na afloop een carcinogeen dimethyl-hydrazine (DMH) ingespoten (dit doet de epitheelcelproliferatie en de expressie van het inflammatoir enzym cyclooxygenase-2 (COX-2) stijgen). De ratten werden gedood en het colon van de ratten werd onderzocht op proliferatie cel nucleaire antigenen (PCNA) en COX-2 als parameters voor proliferatie en inflammatie in het colon.
Er werd een significante stijging gevonden van PCNA en COX-2 in de groepen 3 en 4 die beide DMH ingespoten kregen, maar in groep 4 was er een minder significante stijging van PCNA en COX-2 in vergelijking met groep 3. Zo kon er geconcludeerd worden dat beweging een anti-proliferatieve en anti-inflammatoire werking heeft. (Demarzo et al., 2008)
a. Enkele hypotheses
- Calprotectine in de fecaliën, komt typisch voor bij inflammatie van de darmen en is daardoor een goede merker voor darminflammatie, zou gestegen zijn bij colorectale kanker.
Calprotectine zou dus een rol kunnen spelen in het colorectaal kankerrisico. (Harriss et al., 2007) Er is een significante positieve relatie tussen calprotectine en weinig beweging. Ook andere factoren zijn significant gerelateerd aan calprotectine zoals, gestegen leeftijd en obesitas. Een inverse relatie werd gevonden met vezels en groenten. (Poullis et al., 2004)
18 - Toll-like receptor-4 (TLR-4) zou ook een rol kunnen spelen doordat TLR-4 de productie van inflammatoire cytokines zou reguleren. Zo zou beweging een daling van TLR-4 kunnen teweegbrengen met gevolg dat de productie van inflammatoire cytokines ook zou verminderen.
(Harriss et al., 2007)
- ‘Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs’ (NSAID’s), die veel voorgeschreven worden bij inflammatoir darmlijden, zouden een omgekeerde associatie hebben met colorectale kankerrisico wanneer men de groep van NSAID gebruikers vergelijkt met de niet-NSAID gebruikers. Een verklaring hiervoor zou zijn dat NSAID’s, net zoals beweging dat ook zou doen, de chronische inflammatie zou verminderen door de proinflammatoire stoffen (zoals prostaglandine E2 (PGE2), tumor necrose factor-α (TNF-α), C-reactieve proteïnen (CRP) en interleukine-6 (IL-6)) te doen verminderen. (Harriss et al., 2007) NSAID’s inhiberen de cyclooxygenatie, waardoor de productie van prostaglandines geinhibeerd wordt. (Abrahamson et al., 2007) Hoe beweging de inflammatoire parameters zou verminderen, is nog onduidelijk.
Een gestegen PGE2 is gevonden bij colorectale kanker en PGE2 zou hoger zijn bij mensen die weinig bewegen in vergelijking met diegene die veel bewegen. Dit zou ook zo zijn voor IL-6, TNF-α en CRP. (Harriss et al., 2007)
PGE2 zou het colon kankerrisico bevorderen door een gestegen proliferatie van de coloncellen, een gedaalde colonmotiliteit en een gedaalde apoptose. Prostaglandine F2α daarentegen, heeft het omgekeerde effect. (Abrahamson et al., 2007)
3.4.3 Immuunfunctie
Het immuunsysteem bestaat uit zowel systemische als mucosale immuniteit. De systemische immuniteit zou verantwoordelijk zijn voor de reductie van tumor groei, alsook de reductie van intestinale poliepen (die voorlopers kunnen zijn van colorectale kanker). De mucosale immuniteit is verantwoordelijk voor de bescherming van het epitheel in de mucosa. De Peyerse platen van de darm liggen dicht tegen het darmepitheel en zouden het epitheel moeten beschermen tegen de ontwikkeling en groei van tumorale processen. (Rogers et al., 2008)
Het immuunsysteem speelt een rol in het herkennen en opruimen van abnormale cellen, zo kan het potentiële kankercellen herkennen en opruimen. Beweging heeft een invloed op de immuunfunctie, zo zal bij plotse activiteit de immuuncomponenten (zoals neutrofielen, eosinofielen, leukocyten…) acuut stijgen, gevolgd door een daling. Matige inspanning zou de immuunfunctie verbeteren, in tegenstelling tot overmatige inspanning van hoge intensiteit die zou leiden tot een immuunsuppressie. (Campbell and McTiernan, 2007)
19 Om de effecten van energierestrictie en/of beweging op de systemische (milt) en mucosale (Peyerse platen) immuniteit te onderzoeken en het risico op intestinale kanker (dus niet enkel colorectale kanker, maar ook andere intestinale kankers), werd een muizenonderzoek uitgevoerd. Dit om de rol van de immuunfunctie op kankerreductie te bekijken. Energierestrictie of beweging had geen effect op het aantal Peyerse platen, noch het aantal cellen in de Peyerse platen. Wel had het een effect op het gewicht van de milt (gedaald miltgewicht) en het aantal splenocyten (gedaald aantal splenocyten:
vooral B en T lymfocyten), dit effect was echter niet significant. Wanneer men zowel energierestrictie als beweging onderzocht werd dit laatste wel significant. Energierestrictie had een inhibitorisch effect op de T-cel proliferatie in de milt. Beweging had een significante verbetering van de T-cel proliferatie en cytokine productie in de Peyerse plaat cellen en er was geen effect in de milt waar te nemen.
Beweging en energierestrictie hadden ook een significante verbetering van de T-cel proliferatie en cytokine productie in de Peyerse platen. Energierestrictie had een significante daling van de ‘natural killer’ cellen (NK cellen) tot gevolg.
We kunnen dus stellen dat energierestrictie als positief gevolg heeft dat het de NK cellen doet dalen, maar als negatieve gevolg dat het T-cel proliferatie en cytokine productie doet dalen, aangezien T- cellen een belangrijke rol spelen in de antitumorale immuniteit. Een positief effect van beweging is het verbeteren van de mucosale T-cel proliferatie en cytokine productie. Zo zou meer bewegen een goede kankerpreventie zijn, echter dit is waarschijnlijk niet de enige beïnvloedende factor van intestinale kanker. (Rogers et al., 2008)
Overmatige en uitputtende beweging zou de immuunfunctie doen dalen en ook DNA schade door vrije radicalen doen toenemen, waardoor het risico op kanker toeneemt. Dit werd onderzocht in een dieronderzoek bij ratten na toedienen van het carcinogeen DMH. De ene groep ratten werd onderworpen aan een uitputtende zwembeurt (groep 1) en een andere groep ratten werd gebruikt als controlegroep (groep 2). ‘Aberrant crypt foci’ (ACF) is een voorloper laesie voor colorectale kanker.
Dit werd gebruikt als parameter voor het risico op colorectale kanker te bepalen. Na 15 dagen werden de ratten onderzocht en werd een significante stijging van ACF laesies gevonden in groep 1 in vergelijking met groep 2. Zo werd er besloten dat uitputtende beweging de vatbaarheid voor colorectale kanker zou doen stijgen. Zo zou beweging in beperkte mate beschermend kunnen zijn, maar het zou ook het risico kunnen doen stijgen, afhankelijk van de intensiteit en duur van beweging.
(Demarzo and Garcia, 2004)
20 3.4.4 Insuline en insuline-like groeifactoren
Insulineresistentie gaat gepaard met hyperinsulinemie en hyperglycemie in het bloed en zou een risicofactor zijn voor colorectale kanker. (Harriss et al., 2007) Insuline zou dus een promoter van carcinogenese kunnen zijn in verschillende organen. Insuline in het serum zou ook verhoogd zijn in individuen met kanker zonder dat dit gerelateerd is aan ziektes van hyperinsulinemie. (Westerlind, 2003) Insulineresistentie werd ook al gelinkt aan andere carcinomen, zoals borstkanker, pancreaskanker, endometriumkanker en maagkanker. Beweging zou de insulinesensitiviteit verbeteren en de glucoseopname verhogen en het zou de insulineresistentie, hyperinsulinemie en de glucose intoleratie verminderen. Deze factoren zouden dus een beschermende invloed kunnen hebben op de ontwikkeling van colorectale kanker. (Harriss et al., 2007) (Campbell and McTiernan, 2007) (Westerlind, 2003) ‘Niet insuline afhankelijke diabetes mellitus’ (NIDDM) wordt meestal voorafgegaan door een asymptomatische periode met een gestegen insulinewaarde in het serum, waardoor mensen met NIDDM een gestegen risico hebben op het ontwikkelen van colonkanker en bijgevolg ook een gestegen risico hebben op het krijgen van pancreas-, maag-, borst- en endometriumkanker. (Westerlind, 2003)
‘Insuline-like growth factor’ (IGF) zou ook een invloed kunnen hebben op colonkanker aangezien IGF-1 de cellulaire proliferatie verbetert en celdood inhibeert. IGF-2 zou in vele colonkankercellen tot overexpressie komen, dit is minder het geval voor IGF-1. Toch werd er nog geen sluitend bewijs gevonden dat IGF-1 en IGF-2 een invloed zou hebben op het colorectaal kankerrisico. (Davies et al., 2006) (Harriss et al., 2007) IGF-1 zou stijgen bij beweging, maar wanneer men regelmatig zou bewegen zou IGF-1 dalen. Ook zouden IGF-bindende proteïnen (IGF-BP3) wijzigen bij beweging.
(Westerlind, 2003) ‘Insulin-like growth factor binding protein 3’ (IGF-BP3) is verantwoordelijk voor het merendeel binden van IGF-1. Wanneer IGF-1 stijgt en IGF-BP3 daalt, waardoor IGF-1 niet zoveel gebonden is, zal de celdeling stijgen en celdood dalen. Deze kenmerken kunnen kanker in de hand werken. (Campbell and McTiernan, 2007)
De expressie van serum IGF-1, colonmucosa IGF-1, IGF-1 receptoren en IGF-BP3 mRNA (‘messenger ribonucleïnezuur’) werd onderzocht in ratten door hun bewegingsniveau te meten en hun serum IGF-1, colonmucosa IGF-1, IGF-1 receptoren en IGF-BP3 mRNA te bepalen. Zo kon een verband gezocht worden. De ratten werden in twee groepen gedeeld en de ene groep kreeg vrije toegang tot een looprad, de andere groep zat in kooien zonder looprad. De ratten werden na 12 weken gedood en de darmmucosa en het serum werden onderzocht. In de bewegingsgroep werd een vermindering van het serum IGF-1 gevonden in vergelijking met de controlegroep. Serum IGF-1 daalde evenredig met de toename van beweging. Voor mRNA van het colon van IGF-1, IGF-1
21 receporen en IGF-BP3 werd er geen significante associatie gevonden met beweging. (Buehlmeyer et al., 2007)
3.4.5 Genetische mutaties
Beweging zou geassocieerd worden met p53 en de K-ras gen mutatie. Of beweging verantwoordelijk zou zijn voor de up- of downregulatie van genen is nog niet echt onderzocht en bijgevolg nog niet bewezen. P53 zou geassocieerd zijn met de overgang van adenoom naar carcinoom. K-ras gen mutaties zouden voorkomen in 30 tot 50 % van de colontumoren, zo zou K-ras gen mutaties een grote rol spelen in het colorectaal kankerrisico. (Harriss et al., 2007)
22
3.5 Colorectale kanker en voeding
Doordat er veel internationale variatie is in de incidentie van colorectale kanker en er veel variatie is in de voeding in verschillende populaties, kan er aangenomen worden dat voeding een belangrijke preventieve rol of risico vermeerderende rol zou kunnen hebben op het colorectaal kankerrisico,.
(Geelen et al., 2007)
Risico factoren Beschermende factoren
vet vezels
rood vlees vezel componenten
suiker calcium
tabak folaten
alcohol selenium
heterocyclische amines vitamines aromatische koolwaterstoffen anti-oxidanten andere carcinogenen
Tabel 1: Risico factoren en beschermende factoren in voeding voor colorectale kanker. (Campos et al., 2005)
Verschillende soorten voeding en sommige bestanddelen in voeding zouden een beschermend of dalend effect hebben op het colorectaal kankerrisico, andere zouden een stijgend effect hebben.
(Campos et al., 2005) (zie tabel 1)
Hieronder zijn enkele voedsel en voedingsbestanddelen besproken.
3.5.1 Vezels, Groenten en fruit
Of vezels in voeding het risico op colorectale kanker verminderen is nog twijfelachtig, het is een van de belangrijkste, maar meest controversiële factor in de preventie van colorectale kanker (Bingham et al., 2003). Er werd lang gedacht dat vezels een invloed hadden op het colorectale kankerrisico maar studies toonden tot nu toe geen eenduidig verband en dus is het protectief effect van vezels nog niet volledig aanneembaar. (Bingham et al., 2003)
Wanneer een lage vezelinname nog eens gecombineerd wordt met een hoge vlees- en vetinname zou dit de integriteit van de coloncellen kunnen aantasten. (Ryan-Harshman and Aldoori, 2007)
Case control studies hadden meestal een positieve uitkomst in de inverse relatie van colorectale kanker en vezels, maar deze studies zijn onderworpen aan recall bias wanneer vragenlijsten moeten ingevuld worden. (Schatzkin et al., 2007) Wanneer men enkele cohort studies bekeek, zullen de meeste cohort studies deze associatie niet kunnen aantonen, met uitzondering van de Bingham et al. (2003) studie en de Nomura et al. (2007) studie (enkel bij mannen).
23 Voor groenten en fruit zijn de resultaten door de jaren heen ook veel veranderd. In 1997 werd door een internationaal panel (World Cancer Research Fund Report) aangenomen dat er overtuigend bewijs was geleverd (na herziening van 22 case control studies en 4 cohort studies) dat het eten van groenten een inverse associatie vertoonde met colon- en rectumkanker. Voor fruit werd er geen associatie gevonden.
Later in 2003 werd door een ander panel aan deze evidentie getwijfeld en ze veronderstelden dat groenten waarschijnlijk een effect zouden hebben en fruit mogelijk een effect zou hebben. Nog later werd ook getwijfeld aan het waarschijnlijke effect van groenten op het risico van colorectale kanker, aangezien de meeste cohortstudies die na 1997 gepubliceerd werden een zwakker verband aantoonden dan in de meeste case control studies voordien. Dit kan wijzen op fouten in de case control studies door recall en selectie bias. (Koushik et al., 2007) (Park et al., 2007) Dit werd aangetoond in een meta- analyse van Riboli and Norat (2003). Wanneer enkel case control studies werden gebruikt voor de meta-analyse werd een significante reductie gevonden van colorectale kanker voor groenten en fruit.
Wanneer cohort studies gebruikt werden, werd er ook nog een associatie gevonden, maar die was veel lager dan in de meta-analyse van de case control studies en ook niet significant.
a. Enkele hypotheses
- Sommige bestanddelen die voorkomen in planten (zoals suberine and lignine) zouden heterocyclische amines (die mutageen en carcinogeen zijn) absorberen en zo een beschermend effect bieden. (Ryan-Harshman and Aldoori, 2007)
- Wanneer er meer vezels in het colon aanwezig zijn zal dit effect hebben op de transittijd en faecesmassa. Doordat de faecesmassa toeneemt, verdunt men de carginogene producten in de stoelgang. Dit vermindert het contact tussen de carcinogene producten in de faeces en de mucosa van het colon. Door de snellere transittijd komen de carcinogene producten niet zo lang in contact met de colonmucosa, kunnen ze minder inwerken en wordt de bacteriële anaerobe fermentatie gestimuleerd. Door deze processen komt de mucosa minder in contact met de inhoud van het colon en daardoor zouden meer korte keten vetzuren, acetaat, propionaten en butyraten geproduceerd worden die de pH doen dalen. Een verlaagde pH zou de omzetting van primaire naar secondaire galzuren verminderen. (Bingham et al., 2003)
- Vezels zouden ook galzouten binden en zo de gestegen kans op het ontstaan van tumoren door galzouten op het colon uitschakelen. (Bingham et al., 2003)
- Door een verhoogde vezelinname zouden er meer korte keten vetzuren geproduceerd worden, dit zou de groei van kankercellen inhiberen. (Bingham et al., 2003)
24 - Butyraat (ook gekend als boterzuur) wordt gevormd door fermentatie van voedingsvezels (Norat and Riboli, 2003) en zou het colon beschermen door de celproliferatie te verminderen en apoptose te induceren, dit vooral in de distale colon. (Bingham et al., 2003) (Nomura et al., 2007)
- Fruit en groenten zijn rijk aan verschillende voedingsstoffen en bioactieve verbindingen zoals vitamines (bv. vitamine C), carotenoïden, flavonoïden, plantensterolen, fenolische zuren, foliumzuur en vezels. Deze zouden mogelijk het colorectaal kankerrisico doen dalen.
Voedingsstoffen uit fruit en groenten zouden ontgiftend kunnen kunnen werken, carcinogenen deactiveren of celregulatie (bv. DNA repareren) en apoptose kunnen regelen. Zo worden chromosomale instabiliteiten (bv. door oxidatieve stress van DNA) vermeden en de groei van cellen met chromosomale instabiliteiten voorkomen. (Koushik et al., 2007) (Park et al., 2007) Specifieke voeding die deze effecten zou hebben werd tot nu toe nog niet gevonden (enige evidentie werd gevonden voor bananen en spinazie). (Koushik et al., 2007)
Bestanddeel Bron Beschermend mechanisme
anti-oxidanten alle planten vermindert oxidatieve laesies
folaten groene groenten vermindert DNA hypomethylatie
glucosinolaten kruisbloemige groenten doet oxidase-activiteit stijgen indolen kruisbloemige groenten doet oxidase-activiteit stijgen
flavonoiden fruit en groenten anti-oxidant
fenolen fruit en groenten inhibeert nitrosamines
protease inhibitoren zaden en peulvruchten inhibeert proteasen
isoflavonen sojaproducten inhibeert P450 enzymen
lookcomponenten allium planten induceert glutation transferase
limoneen citrusvruchten induceert glutation transferase
Tabel 2: Bestanddelen van voeding en fruit die mogelijk een anti-carcinogene werking hebben. (Campos et al., 2005)
b. Enkele onderzoeken
Terry et al. (2001) beschreef dat een hoge inname van vezels via granen geen daling had op het colorectale kankerrisico. Bij een hoge inname van fruit zou er wel een daling zijn van het colorectale kankerrisico van 32%.
In een observationele studie (Bingham et al., 2003) werd (na een follow-up van 6 jaar met mensen uit 10 verschillende Europese landen) een inverse significante associatie gevonden tussen voedingsvezels
25 en colorectale kanker. Deze associatie was het grootst bij het colon descendens en het kleinst bij rectumkanker. Het RR was 0.58 (CI: 0.41-0.85) voor colorectale kanker incidentie wanneer men de hoogste vezelinname (35g) vergeleek met de laagste vezelinname (15g). Er werd een duidelijk verschil gezien tussen de vezelbronnen (fruit, groenten, granen) in de verschillende landen, maar er werd geen specifieke vezelbron gevonden die het meest effect zou hebben op de daling van het colorectale kankerrisico, deze resultaten waren niet significant. Vezels boden eenzelfde beschermend effect voor vrouwen als voor mannen. Er werden enkel voedingsvezels bekeken en geen vezelsupplementen.
In een analyse van prospectieve cohort studies door Park et al. (2005) werd de associatie tussen voedingsvezels en colorectale kankerrisico bekeken. Wanneer de groep met de hoogste en de laagste vezelinname vergeleken werd (aangepast voor leeftijd), werd een invers significant resultaat bekomen (RR= 0.84, CI:0.77-0.92). Wanneer deze resultaten verder aangepast werden aan andere covarianten (niet-voedingsfactoren, multivitamine gebruik en energie inname) werd er geen significantie gevonden.
(RR= 0.94, CI : 0.86-1.03). De hoeveelheid vezelinname van fruit, groenten en granen werd apart bekeken en geen enkele groep was geassocieerd met risico op colorectale kanker. Een hoge inname van voedingsvezels werd niet geassocieerd met een gedaald risico op colorectale kanker.
Voedingsvezels werden dus invers geassocieerd met colorectale kankerrisico in het leeftijdsaangepast model (er was een 16% lager risico bij de groep die de meeste vezels innam in vergelijking met de groep met de minste vezelinname), maar dit werd teniet gedaan na aanpassing van andere covarianten.
Nomura et al. (2007) publiceerde een cohort studie die ook de associatie tussen voedingsvezels en colorectale kanker onderzocht. Vezels waren invers geassocieerd zowel bij mannen (RR= 0.49, CI:
0.41-0.60) als bij vrouwen (RR=0.75, CI: 0.61-0.92) na aanpassing van leeftijd en etniciteit. Na verdere aanpassing voor andere levensstijlfactoren en voedingsfactoren bleef de inverse associatie significant bij mannen, maar niet bij vrouwen. Men vond ook dat personen die veel voedingsvezels consumeerden, meer actief waren, minder overgewicht hadden, dat er meer kans was dat ze multivitamine supplementen namen en minder waarschijnlijk rookten dan personen die weinig voedingsvezels consumeerden. Dit laat ook vermoeden dat deze factoren ook een beschermend effect kunnen opleveren voor colorectale kanker.
Schatzkin et al. (2007) onderzocht of vezels en graan een beschermend effect hadden op colorectale kanker. Vezelinname werd invers geassocieerd met colorectale kanker wanneer men de groep met de hoogste inname vergeleek met de groep met de laagste inname en wanneer enkel aangepast voor leeftijd en geslacht (RR= 0.73, CI: 0.65- 0.82). Vezelinname werd niet geassocieerd aan het colorectaal kankerrisico wanneer verder werd aangepast voor verschillende andere covarianten (leeftijd, geslacht, beweging, roken, hormoontherapie, rood vlees, calciuminname, foliumzuurinname) (RR=0.99, CI: 0.85-1.15). Wanneer de aparte vezelgroepen onderzocht werden (vezels uit groenten,
26 fruit, graan en bonen) werd er alleen een inverse associatie met colorectale kanker gevonden voor granen (RR=0.79, CI: 0.70-0.89). Deze associatie was sterker voor rectale dan voor colonkanker.
In een meta-analyse (van 14 prospectieve cohort studies) van Koushik et al. (2007) werd de associatie tussen groenten en fruit en colonkanker (volledige colon, proximale colon en distale colon) onderzocht.
Er werd voor colonkanker gevonden dat wanneer men de groep met de hoogste inname vergeleek met die met de laagste inname: voor totale groenten en fruit inname RR 0.91 (CI: 0.82-1.01), voor totale fruit inname RR 0.93 (CI: 0.85-1.02) en voor totale groenten inname RR 0.94 (CI: 0.86-1.02). Er kan dus aangenomen worden dat er geen sterke associatie is tussen groenten, fruit en colonkanker.
Wanneer men distale colonkanker analyseerde voor groenten en fruit werd een RR van 0.74 (CI: 0.57- 0.95) gevonden, voor proximale colonkanker was dit RR= 1.02 (CI: 0.82-1.27). Er zou dus een sterkere associatie zijn tussen groenten en fruit en distale colonkanker en geen associatie voor proximale colonkanker. De resultaten voor mannen en vrouwen waren over het algemeen gelijklopend.
In een prospectieve studie van Duijnhoven et al. (2009) werd de associatie tussen groenten en fruitconsumptie en colorectaal kankerrisico onderzocht. Wanneer de groep met hoogste en laagste consumptie van fruit en groenten werd vergeleken voor colorectaal kankerrisico werd een RR van 0.86 (CI: 0.75-1) gevonden. Voor colonkanker alleen was deze associatie nog sterker: RR= 0.76 (CI: 0.63- 0.91). Er werd geen associatie gevonden met rectale kanker. Proximale en distale colonkanker hadden geen verschillende uitkomst. Er werd dus een inverse associatie gevonden tussen groenten en fruit en colorectale kanker en een vooral voor colonkanker. De uitkomst voor vrouwen en mannen was ook ongeveer gelijk. Wanneer fruit en groenten apart werden bekeken ten opzichte van colorectale kanker, werd er geen associatie gevonden.
Twee studies toonden aan dat een hoge tot gemiddelde inname van groenten en fruit het risico op colorectale kanker niet zou doen dalen, maar dat een lage inname van fruit en groenten wel het risico op colorectale kanker zou doen stijgen. (McCullough et al., 2003) (Terry et al., 2001)
In een cohort studie van Park et al. (2007) werd totale fruit inname, totale groenten inname en totale fruit en groenten inname en de associatie met colorectale kankerrisico onderzocht. In een leeftijdsaangepast model bij mannen werd een inverse associatie gezien met colorectaal kankerrisico zowel bij groenten, fruit en groenten en fruit wanneer men de groep met de hoogste inname vergeleek met de groep met de laagste inname. Wanneer verdere aanpassingen gemaakt werden voor andere covarianten van colorectale kanker werd enkel nog een significant inverse associatie gevonden voor totale groenten inname (RR= 0.82, CI: 0.71-0.94). Er werd bij mannen ook een sterkere associatie (doch niet significant) gevonden met totale groenten inname en distale colonkanker dan in het
27 proximale colon. Voor vrouwen werd geen enkele associatie gevonden, niet in het leeftijdsaangepast model en niet in het multivarianten model.
3.5.2 Rood en verwerkt vlees
Verwerkt vlees is meestal afkomstig van varkens of runderen, deze ondergaan behandelingen om de smaak en de houdbaarheid te veranderen door bijvoorbeeld het toevoegen van zout en andere additieven, koken, roken, drogen en verpakken van het vlees. Voorbeelden van verwerkt vlees zijn:
gehakt, ham, leverpaté…(Santarelli et al., 2008) (Chao et al., 2005)
Drie meta-analyses probeerden een associatie tussen colorectale kanker en de inname van rood en verwerkt vlees te vinden. Wanneer men deze drie meta-analyses vergeleek, werd gevonden dat: de totale vlees inname niet gerelateerd zou zijn aan een gestegen risico op colorectale kanker (Norat et al., 2002) (Larsson and Wolk, 2006), de andere studie toonde wel een significant matig gestegen risico (bij de totale vlees inname werd in deze studie wit vlees niet meegerekend, wat het verschil met de andere twee studies kan verklaren, aangezien wit vlees minder invloed zou hebben op een gestegen colorectale kankerrisico). (Shandu et al., 2001)
Een hoge inname van rood vlees zou wel een significante risicofactor zijn voor het krijgen van colorectale kanker. Verwerkt vlees zou hierbij nog een sterker significant verband hebben met colorectale kanker dan rood niet-verwerkt vlees. (Norat et al., 2002) (Larsson and Wolk, 2006) (Shandu et al., 2001) Bij de recentste studie (Larsson and Wolk, 2006) werd een 28% hoger risico gevonden op colorectale kanker wanneer men de groep van de hoogste consumptie van rood vlees vergeleek met de groep van de laagste consumptie. Een verklaring waarom verwerkt vlees een hoger risico bevat dan niet-verwerkt rood vlees zou kunnen zijn dat verwerkt vlees meer vet bevat dan rood vlees, dat ze meer additieven, zout en natrium bevatten en dat verwerkt vlees meer geoxideerde vormen van cholesterol bevatten door dat de tijd tussen slachting en consumptie langer is dan bij rood vlees. Men moet natuurlijk rekening houden met het feit dat wanneer men veel rood en verwerkt vlees eet, men minder bezig is met gezondheid, men minder fruit en groenten eet, meer alcohol drinkt, meer rookt, meer andere vetten consumeert en een grotere kans heeft op obesitas. Deze confounders dragen bij tot het verhoogd risico op colorectale kanker wanneer men onderzoek doet naar personen die veel rood- en verwerkt vlees eten. (Santarelli et al., 2008)
Het consumeren van rood vlees kan dus direct gerelateerd worden aan een gestegen risico op colorectale kanker of ook indirect door de levensstijl die een persoon heeft die veel rood vlees consumeert. (Ryan-Harshman and Aldoori, 2007) Zo zien we bijvoorbeeld dat de landen waar veel
