VU Research Portal
The spectrum of gluten related diseases
Nijeboer, P.
2017
document version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Link to publication in VU Research Portal
citation for published version (APA)
Nijeboer, P. (2017). The spectrum of gluten related diseases: diagnosis, epidemiology and treatment.
General rights
Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain
• You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal ?
Take down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
E-mail address:
vuresearchportal.ub@vu.nl
Part V
Samenvatting, discussie en toekomstperspectief
De laatste decennia is er steeds meer aandacht voor gluten, een complex mengsel van peptiden dat voorkomt in tarwe, rogge en gerst, als mogelijke veroorzaker van een heel spectrum aan gastro-intestinale aandoeningen. In dit proefschrift richten wij ons op de epidemiologie, diagnostiek en de behandeling van verschillende gluten-gerelateerde aandoeningen. In dit hoofdstuk vatten we deze verschillende aspecten samen, bediscussiëren we ze en geven we een toekomstperspectief voor toekomstig onderzoek.
Coeliakie
Het meest bekende voorbeeld binnen de gluten gerelateerde aandoeningen is coeliakie (CD). CD is een genetisch bepaalde chronische ontstekingsziekte van de dunne darm die wordt veroorzaakt door een immunologische respons (afweerreactie) tegen gluten. Deze immuunrespons leidt tot vlokatrofie in de dunne darm (darmschade waarbij de darmvlokken beschadigd zijn geraakt), waardoor diarree en
verminderde absorptie van voedingsstoffen (malabsorptie) kan ontstaan1-3.
Met een prevalentie van 1% is CD een van de meest voorkomende
darmaandoeningen1. CD kan zich manifesteren op elke leeftijd en de klinische
symptomen variëren sterk. In de laatste 50 jaar is er veel onderzoek gedaan naar
hoe de ziekte ontstaat (de pathogenese) en hoe deze te diagnosticeren4; Het huidige
diagnostisch arsenaal bestaat uit serologische5 (middels een bloedtest), genetische6
en histologische analyse7 (middels microscopisch onderzoek). In hoofdstuk 2 laten
wij zien dat ook analyse van specifieke gamma-delta afweercellen (γδ-lymfocyten) zou kunnen bijdragen aan de diagnose coeliakie in patiënten bij wie wordt getwijfeld aan de diagnose binnen de huidige diagnostische mogelijkheden. Zo kunnen deze γδ-lymfocyten bijvoorbeeld worden gebruikt bij patiënten met minimale histologische afwijkingen (bijvoorbeeld Marsh I) of bij patiënten met positieve serologie en afwezigheid van histologische veranderingen (latente CD). In dit hoofdstuk bepalen we de afkapwaarde voor γδ-positiviteit op 14% met een specificiteit van 97% en een sensitiviteit van 66%. Hiermee stellen we dat de kans op CD groot is bij patiënten
met ≥14% γδ-lymfocyten in een dunne darm biopt. Dit hebben we bevestigd op ons
γδ-lymfocyten. Ook na het volgen van een glutenvrij dieet, de enige behandeling voor CD, blijven deze γδ-lymfocyten verhoogd aanwezig in dunne darm biopten. Hierdoor kunnen deze γδ-lymfocyten worden gebruikt voor de diagnose CD in patiënten die al een glutenvrij dieet volgen. Daarnaast kunnen deze afweercellen ook worden gebruikt bij de differentiatie met andere dunne darmziekten die qua klinische
presentatie lijken op CD8. Een voorbeeld hiervan een common-variable
immunodeficiency syndrome (CVID), een ziekte waarbij er sprake is van een
gestoorde afweer.
Tot nu toe is de rol van deze γδ-lymfocyten bij de pathogenese van CD niet helemaal
duidelijk. Verschillende studies (waaronder muizenstudies) laten zien dat deze
γδ-lymfocyten een rol hebben bij het herstellen van de beschadigde darmvlokken9-13. De
vraag blijft echter hoe het kan dat deze γδ-lymfocyten verhoogd blijven als patiënten
glutenvrij gaan eten en het schadeveroorzakende eiwit dus niet meer aanwezig is in
de dunne darm. Recent onderzoek toont aan dat deze γδ-lymfocyten mogelijk
verschillende functies hebben; in actieve CD hebben ze een rol bij de immuunrespons terwijl ze bij CD patiënten op een glutenvrij dieet een regulatoire rol
hebben bij het handhaven van de immuun balans in de dunne darm14. Toekomstig
onderzoek zal moeten uitwijzen wat de precieze rol van deze γδ-lymfocyten is.
Naast gluten en de genetische predispositie die nodig is om de ziekte te ontwikkelen, zijn er waarschijnlijk andere omgevingsfactoren van belang bij het ontwikkelen van
CD15. Ondanks dat de meeste mensen gluten eten sinds de kindertijd en genetische
predispositie sinds geboorte aanwezig is, ontwikkelen sommigen patiënten de ziekte pas op volwassen leeftijd. Een van de factoren die mogelijk bijdraagt aan de ontwikkeling van CD is het doormaken van bacteriële of virale infecties. Bepaalde
infecties triggeren mogelijk een ‘verkeerd’ soort immuunrespons waardoor het
lichaam vanaf dat moment gluten ziet als pathogeen en daardoor een
immuunrespons wordt geactiveerd 16-18. Daarnaast is er de laatste jaren meer
aandacht voor de rol van het microbioom (het geheel van bacteriën die we van nature bij ons dragen in de darm). Verschillende studies laten zien dat nieuw
gediagnosticeerde coeliakie patiënten een disbalans hebben van het microbioom19.
gluten wordt gestimuleerd16, 20, 21. Deze theorieën zijn echter nog onvoldoende onderbouwd en er is meer onderzoek nodig om deze theorieën te bevestigen.
Gecompliceerde coeliakie.
Een klein deel van de CD patiënten houdt zich strikt aan het glutenvrij dieet en ontwikkelt desondanks toch (opnieuw) vlokatrofie. Deze patiënten worden gediagnosticeerd als refractaire coeliakie (RCD). RCD is extreem zeldzaam met een jaarlijkse incidentie van 0.031 per 100.000 Nederlanders en een jaarlijkse incidentie
van 0.83 per 10.000 CD patiënten22. Bij RCD wordt de afweerreactie, die initieel werd
getriggerd door gluten, door het lichaam zelf in stand gehouden ondanks de afwezigheid van gluten. RCD wordt ingedeeld in 2 typen; type I (RCDI) presenteert zich met vlokatrofie en een normale samenstelling van afweercellen in de dunne darm, type II (RCDII) presenteert zich met vlokatrofie en meer dan 20% ‘afwijkende’
cellen in de dunne darm 23. Deze afwijkende cellen worden gezien als een
voorstadium van kanker, ook wel premaligne cellen genoemd. In hoofdstuk 3 laten we zien dat RCDI en RCDII substantieel verschillen in klinische presentatie, endoscopische karakteristieken en pathogenese. RCDI is een goedaardige aandoening met een goede prognose, RCDII is een premaligne aandoening met een hoog risico op het ontwikkelen van een dunne darm lymfoom (een zogenaamde enteropathy geassocieerd T-cel lymfoom, EATL). Daarom is het van belang een patiënt met RCDII te herkennen en te behandelen.
Klinisch is het onderscheid tussen RCDII en EATL lastig; beide aandoeningen
kunnen zich presenteren zich met gewichtsverlies, buikpijn, diarree en steatorroe24.
concluderen dat analyse van de voedingsstatus van belang is bij de diagnose (gecompliceerde) coeliakie om hierop het voedingsschema te kunnen aanpassen.
Een hoog percentage van de RCDII patiënten ontwikkelt een EATL. Het behandeldoel van RCDII is dan ook het verbeteren van het ziektebeloop en het voorkomen van een EATL. Helaas is RCDII (gedeeltelijk) resistent voor de huidige bestaande therapieën en is er geen standaardbehandeling beschikbaar. Klassieke immunosuppressiva, zoals thiopurines, zijn soms effectief tegen de symptomen bij RCDII maar voorkomen een EATL niet. Het lijkt er zelfs op dat ze het ontstaan van
een EATL soms versnellen25-27. Daarom is er de laatste jaren gezocht naar meer
experimentele behandelstrategieën zoals cladribine en autologe stamcel
transplantatie (auSCT). Cladribine grijpt aan op het purine metabolisme van lymfocyten waardoor deze uiteindelijk in apoptose (geprogrammeerde celdood)
gaan28. Cladribine is effectief gebleken voor bijvoorbeeld hairy-cell leukemie (een
B-cel lymfoom) en verschillende auto-immuunaandoeningen29-32. Autologe stamcel
transplantatie (auSCT) wordt, naast voor hematologische maligniteiten, in toenemende mate gebruikt voor patiënten met een ernstige auto-immuunaandoening die onvoldoende baat hebben bij conventionele behandeling. Voorbeelden hiervan
zijn patiënten met multiple sclerose, reuma en de ziekte van Crohn33. Het concept
achter deze behandeling is een soort reset van het immuunsysteem; door hoge dosis chemotherapie wordt het immuunsysteem van de patiënt vernietigd, waarna er
stamcellen van een donor worden toegediend. Beide bovengenoemde
behandelstrategieën zorgen voor minder EATL ontwikkeling bij RCDII in vergelijking
met klassieke immunosuppressieve middelen34-36. EATL ontwikkeling wordt echter
niet in alle patiënten voorkomen. Daarom is het van belang onderscheid te maken
welke patiënten na bovengenoemde ‘experimentele strategieën’ alsnog een EATL
behandelstrategie ondergingen (cladribine gecombineerd met auSCT) ontwikkelden het minst vaak een EATL (1 van de 15 patiënten, 7%). Hierbij moet wel vermeld worden dat patiënten die de meest agressieve behandelstrategie ondergingen significant jonger waren vergeleken met de patiënten die cladribine monotherapie ondergingen. Daarnaast had de intensief behandelde groep minder comorbiditeit. Hierdoor moeten overlevingsverschillen in perspectief worden gezien; de meest fitte en jonge patiënten werden voor de meest intensieve behandelstrategie geselecteerd waardoor er selectiebias heeft opgetreden. Helaas was multivariate analyse niet mogelijk in deze kleine groep patiënten.
Wanneer we klinische parameters geassocieerd met EATL ontwikkeling evalueren zien we dat histologische respons bepalend is voor EATL ontwikkeling; patiënten die na behandeling met cladribine een histologische respons laten zien (normalisatie van darmvlokken) hebben een lage kans op het ontwikkelen van een EATL. De kans op een EATL is in deze groep vergelijkbaar met patiënten behandeld met cladribine gecombineerd met auSCT. Wij concluderen dat zowel cladribine als cladribine gecombineerd met auSCT beide effectief zijn in het voorkomen van een EATL in patiënten bij wie goede histologische respons wordt bereikt. Wanneer na cladribine therapie histologische respons uitblijft, is een meer agressieve behandeling met auSCT vereist. Of de voordelen van auSCT uiteindelijke opwegen tegen de kosten en de risico’s van deze agressieve behandelstrategie zal moeten blijken uit een langere follow-up van de patiëntengroep. Helaas hebben patiënten zonder histologische respons na cladribine therapie, die niet geschikt zijn voor auSCT door bijvoorbeeld slechte klinische conditie of hoge leeftijd, een hoge kans op het ontwikkelen van een EATL. Voor deze patiëntengroep is er dringend een alternatieve therapie nodig.
De laatste jaren is er veel onderzoek gedaan naar de pathogenese van RCDII
waarbij de ‘afwijkende’ premaligne cellen zijn geanalyseerd en betrokken cytokines
zijn beschreven. Hier vinden we mogelijk aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën. Het cytokine IL-15 is bijvoorbeeld betrokken bij de groei en overleving van deze
premaligne cellen37, 38 en speelt ook een rol bij de chronische vlokatrofie in RCDII39.
jaren zijn er echter studies verschenen die laten zien dat de premaligne cellen
gevonden in RCDII mogelijk niet allemaal hetzelfde fenotype hebben39, 40.
Theoretisch zouden hierdoor niet alle premaligne cellen reageren op anti-IL15 therapie en moet er mogelijk gezocht worden naar een ander, gemeenschappelijk, aangrijpingspunt voor de bestrijding van deze premaligne cellijn.
Ook voor de behandeling van EATL is er geen gevalideerde standaardbehandeling en behandeling is niet gecentraliseerd. Behandeling bestaat uit verschillende therapeutische stappen zoals chirurgische resectie, chemotherapie en stamcel transplantatie waarbij het toepassen van elk van deze stappen afhangt van de conditie van de patiënt. Naast de matige conditie van patiënten (zoals beschreven in hoofdstuk 4) wordt de overleving van EATL patiënten ook negatief beïnvloed door de agressiviteit van het lymfoom zelf en het feit dat dit lymfoom matig reageert op de beschikbare therapieën. De vijf-jaars overleving is hierdoor zeer variabel en varieert
tussen 8 en 50%41-46.
geopereerde patiënten uiteindelijk te slecht was voor adjuvante chemotherapie. In vergelijking met de patiënten die wel geschikt waren voor adjuvante chemotherapie was er een trend voor een hoger ziektestadium bij patiënten die niet geschikt waren voor adjuvante chemotherapie. Ook bij de patiënten die alleen chemotherapie ondergingen zonder chirurgische resectie was er een trend voor een hoger ziektestadium (p=0.07), en daarnaast bestond deze groep uit significant meer patiënten met RCDII (p=0.005). Hoewel de mediane overleving significant beter is in de totale groep van patiënten die chirurgische resectie ondergingen, is de mediane overleving van patiënten die alleen resectie ondergingen vergeleken met patiënten die alleen chemotherapie ondergingen niet significant verschillend (p=0.36). Hierdoor moeten we de resultaten zoals beschreven in hoofdstuk 6 wat nuanceren; het beschreven overlevingsvoordeel van patiënten die chirurgische resectie ondergingen lijkt meer het gevolg te zijn van het overlevingsvoordeel wanneer een patiënt beide
behandelmodaliteiten kan ondergaan (chirurgische resectie en adjuvante
chemotherapie). Desondanks concluderen we dat, ondanks een relatief hoog risico op vroege en late complicaties, chirurgie de eerste stap in de behandeling van EATL zou moeten zijn, mede door het risico op darmperforatie wanneer chemotherapie wordt toegediend zonder voorafgaande chirurgische resectie. Wanneer klinische conditie het toelaat, zou chirurgische resectie moeten worden gevolgd door adjuvante chemotherapie voor betere mediane overleving.
Standaard inductietherapie bij EATL bestaat meestal uit anthracycline bevattende chemotherapie waarbij CHOP de meest gegeven combinatie is (cyclofosfamide,
doxorubicine, vincristine, prednison)43, 45-47. De 5-jaars overleving na chirurgische
resectie en standaard inductiebehandeling middels chemotherapie varieert van 10%
tot 28%43, 45, 48. De meest voorkomende redenen om na chirurgische resectie geen
aanvullende chemotherapeutische behandeling te geven is de slechte conditie van de patiënt (o.a. door slechte voedingsstatus), snelle progressie van de ziekte of door
lokale of systemische complicaties44.
andere combinaties chemotherapie en daarnaast ook het gebruik van stamcel transplantatie. In hoofdstuk 7 bekijken we retrospectief de uitkomst van EATL patiënten die zijn behandeld in verschillende centra in Nederland en vergelijken we de uitkomst en overleving na verschillende behandelstrategieën. Met een 5-jaarsoverleving van 10% in het hele cohort laat deze studie de slechte prognose zien
van EATL patiënten. Patiënten behandeld met de meest agressieve
behandelstrategie (chirurgische resectie, chemotherapie gevolgd door auSCT) laten de beste uitkomsten zien met een 1- en 5-jaarsoverleving van 100% en 33% respectievelijk. Andere studies laten ook zien dat chirurgische resectie gecombineerd
met intensieve chemotherapie (CHOP gecombineerd met etoposide [CHOEP]41, 42 of
methotrexaat [IVE/MTX]41, 43) gevolgd door auSCT de beste uitkomsten laat zien met
een 5-jaarsoverleving rond 50-60%42, 43. Deze resultaten ondersteunen het idee dat
patiënten die een agressieve behandeling aan kunnen, hier voordeel van hebben in het kader van de overleving. Ook hier moet worden vermeld dat het de meest fitte patiënten groep is die deze intensieve behandelstrategie hebben ondergaan waardoor er een risico op selectiebias is.
Naast deze geïntensiveerde chemotherapeutische behandeling gecombineerd met stamcel transplantatie is er steeds meer aandacht voor zogenaamde ‘target-therapie’ met antilichamen (specifieke afweerstoffen). Monoklonale antilichamen passen precies op een specifieke receptor (ontvanger) aan de buitenkant van een cel waardoor heel specifiek dat celtype kan worden aangevallen zonder andere celtypen hiermee te beschadigen. Door het koppelen van cytotoxische (celdodende) medicatie aan deze specifieke antilichamen kunnen bepaalde cellen (in dit geval EATL cellen) heel specifiek worden aangevallen en vernietigd. Het voordeel van deze vorm van
therapie in het geval van EATL is dat de meeste EATLs CD30 positief zijn49, 50, terwijl
deze receptor nauwelijks tot expressie komt op andere (gezonde) weefsels.
Brentuximab is een dergelijk anti-CD30 antilichaam51 en verschillende studies laten
zien dat dit middel effectief is bij verschillende typen lymfomen51, 52 onder meer een
casus beschrijving in EATL patiënten53. De meest frequent gerapporteerd bijwerking
is perifere neuropathie54. Deze resultaten zijn hoopgevend voor de toekomst. Naast
studies55, is relapse na initiële respons hoog56 en wordt dit middel geassocieerd met
onder andere infectieuze complicaties57.
.
De beste uitkomsten worden behaald in patiënten bij wie therapie in een vroeg ziektestadium wordt gestart. Daarom zal er de aankomende jaren ook gewerkt moeten worden aan strategieën om EATL vroeg op te sporen in risico groepen. Hierbij zou gedacht kunnen worden aan het radioactief labelen van bovengenoemde anti-CD30 antilichamen zodat een beginnende EATL kan worden opgespoord middels een PET scan. Voor nu lijken de kosten van deze vorm van diagnostiek nog niet op te wegen tegen de baten.
Gluten sensitiviteit zonder coeliakie
Gluten sensitiviteit (GS) zonder aanwijzingen voor de diagnose coeliakie wordt ook wel non-celiac gluten sensitivity genoemd (NCGS). GS wordt gekenmerkt door
intestinale (maag-darm gerelateerde) symptomen en extra intestinale symptomen die optreden na de inname van gluten en verbeteren bij het vermijden van gluten in
patiënten bij wie coeliakie en gluten-allergie zijn uitgesloten58, 59. Intestinale
symptomen zijn bijvoorbeeld diarree, buikpijn, een opgeblazen gevoel en flatulentie. Extra intestinale symptomen zijn bijvoorbeeld hoofdpijn, vermoeidheid en depressie. In hoofdstuk 8 vatten we de huidige kennis over GS samen en belichten we
verschillende causale theorieën. Hoewel de eerste casusbeschrijving al in 1978
beschreven is60, heeft GS pas de laatste jaren wetenschappelijk aandacht gekregen
en zijn er een aantal goed uitgevoerde studies verricht die het concept van GS
bevestigen61-69. De vraag is alleen of het gluten zijn die de veroorzaker zijn van
symptomen in deze groep patiënten. In sommige studies is namelijk tarwe, en niet
puur gluten, gebruikt als symptomen-uitlokkende factor64, 66. Theoretisch kan het zo
zijn dat andere eiwitten uit tarwe, bijvoorbeeld lectinen70-72 of anti-pesticiden als
α-amylase/trypsine remmer (ATIs)73 verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van
symptomen bij patiënten met gluten- of misschien wel granen sensitiviteit. Daarnaast laten sommige andere studies zien dat juist bepaalde fermenteerbare korte-keten koolhydraten (de zogenaamde FODMAPs), die veel voorkomen in granen,
verantwoordelijk zijn voor de symptomen in GS en niet zozeer de gluten-peptiden68,
74, 75
GS andere immunologische processen een rol spelen dan bij coeliakie. In GS is er bijvoorbeeld meer betrokkenheid van immuun cellen van het aangeboren
immuunsysteem64, 76, 77. Daarnaast worden bij GS aanwijzingen gevonden voor een
verminderde barrièrefunctie van de darm64, 78 die niet gezien wordt bij coeliakie of
gezonde controles. Daartegenover staat dat andere studies juist laten zien dat er, net als bij coeliakie, sprake is van antilichaam productie tegen gluten-peptiden
(anti-gliadine) 76, 79, toename is van epitheliale lymfocyten in het duodenum66, 78, 80, 81 en
een hogere frequentie van HLA-DQ2; het genetisch profiel van coeliakie66, 82-84. De
huidige literatuur over dit onderwerp spreekt elkaar tegen78. Hoewel nog niet duidelijk
is welke immunologische mechanismen betrokken zijn bij GS, alle studies laten tot nu toe wel milde immuun activatie zien welke verder uitgekristalliseerd zal moeten
worden in de toekomst. Dat er mensen zijn zonder coeliakie die na de inname van tarwe-bevattende producten evidente buikklachten ervaren lijkt niet te ontkennen; maar wat de werkelijke oorzaak van deze symptomen is vereist nog veel aanvullend translationeel onderzoek.
Ondanks de controverse over het veroorzakende agens, zijn er steeds meer mensen met buikklachten die een glutenvrij dieet volgen, ondanks dat de diagnose coeliakie bij hen is uitgesloten. Media-aandacht lijkt hierbij belangrijker dan een gedegen wetenschappelijke onderbouwing. De prevalentie van GS is lastig te bepalen doordat een groeiend deel van de bevolking glutenvrij eet in het licht van een gezondere levenswijze (gevoed door een best selling boek uit Amerika waarin granen
verantwoordelijk worden gehouden voor onder andere obesitas85). Deze theorie, dat
granen ongezond zouden zijn, is ongefundeerd en moet duidelijk worden onderscheiden van het concept dat granen bevattende producten intestinale en extra intestinale symptomen zouden kunnen veroorzaken in afwezigheid van coeliakie. In
hoofdstuk 9 evalueren we de prevalentie en de klinische karakteristieken van
FODMAPs een rol spelen. Symptomen gerelateerd aan FODMAPs worden vaker gerapporteerd in de zelf gerapporteerde GS groep dan in de groep zonder GS (73.5% vs., 21.7% respectievelijk). Wanneer we deze uitkomsten vergelijken met andere studies zien we dat de zelf-gerapporteerde prevalentie van GS wisselt per
land; van 13% in het Verenigd Koninkrijk tot onze gerapporteerde 6%86-89. Dit wordt
mogelijk veroorzaakt door een verschil in media aandacht, hoewel dit lastig te onderzoeken is. Het aantal individuen dat een strikt glutenvrij dieet volgt is relatief
laag in de meeste studies (rond 4%86-89) maar duidelijk hoger in vergelijking met de
algemene populatie (0.6%)90. Dit is mogelijk te wijten aan de relatief hoge kosten van
een glutenvrij dieet en de beperkte beschikbaarheid van glutenvrije producten91.
Concluderend is er, door onduidelijkheid over het veroorzakende agens, de afwezigheid van diagnostische criteria en een hiaat in de immunologische kennis over GS, nog weinig duidelijkheid over deze relatief nieuwe ziekte entiteit. Er is meer onderzoek nodig om het kaf van het koren te scheiden en deze nieuwe entiteit in het
References
1. Green PH, Cellier C. Celiac disease. N. Engl. J. Med 2007;357:1731-1743. 2. Di SA, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480-1493.
3. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut 2012.
4. Jabri B, Sollid LM. Tissue-mediated control of immunopathology in coeliac disease. Nat. Rev. Immunol 2009;9:858-870.
5. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997;3:797-801.
6. Abadie V, Sollid LM, Barreiro LB, et al. Integration of genetic and immunological insights into a model of celiac disease pathogenesis. Annu Rev Immunol 2011;29:493-525.
7. Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity ('celiac sprue').
Gastroenterology 1992;102:330-354.
8. Uzzan M, Ko HM, Mehandru S, et al. Gastrointestinal Disorders Associated with Common Variable Immune Deficiency (CVID) and Chronic Granulomatous Disease (CGD). Curr Gastroenterol Rep 2016;18:17.
9. Dunne MR, Elliott L, Hussey S, et al. Persistent changes in circulating and intestinal
gammadelta T cell subsets, invariant natural killer T cells and mucosal-associated invariant T cells in children and adults with coeliac disease. PLoS. One 2013;8:e76008.
10. Chen Y, Chou K, Fuchs E, et al. Protection of the intestinal mucosa by intraepithelial gamma delta T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2002;99:14338-14343.
11. Ogata M, Itoh T. Gamma/delta intraepithelial lymphocytes in the mouse small intestine. Anat. Sci. Int 2016.
12. Inagaki-Ohara K, Chinen T, Matsuzaki G, et al. Mucosal T cells bearing TCRgammadelta play a protective role in intestinal inflammation. J. Immunol 2004;173:1390-1398.
13. Ismail AS, Behrendt CL, Hooper LV. Reciprocal interactions between commensal bacteria and gamma delta intraepithelial lymphocytes during mucosal injury. J. Immunol 2009;182:3047-3054.
14. Sarra M, Cupi ML, Monteleone I, et al. IL-15 positively regulates IL-21 production in celiac disease mucosa. Mucosal Immunol 2013;6:244-55.
15. Kuja-Halkola R, Lebwohl B, Halfvarson J, et al. Heritability of non-HLA genetics in coeliac disease: a population-based study in 107 000 twins. Gut 2016.
16. Sanz Y. Microbiome and Gluten. Ann Nutr Metab 2015;67 Suppl 2:28-41.
17. Pozo-Rubio T, Olivares M, Nova E, et al. Immune development and intestinal microbiota in celiac disease. Clin Dev Immunol 2012;2012:654143.
18. Bouziat R, Hinterleitner R, Brown JJ, et al. Reovirus infection triggers inflammatory responses to dietary antigens and development of celiac disease. Science 2017;356:44-50.
19. Sellitto M, Bai G, Serena G, et al. Proof of concept of microbiome-metabolome analysis and delayed gluten exposure on celiac disease autoimmunity in genetically at-risk infants. PLoS One 2012;7:e33387.
20. Leonard MM, Fasano A. The microbiome as a possible target to prevent celiac disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2016;10:555-6.
21. Natividad JM, Huang X, Slack E, et al. Host responses to intestinal microbial antigens in gluten-sensitive mice. PLoS One 2009;4:e6472.
22. van Wanrooij RL, Bouma G, Bontkes HJ, et al. Outcome of Referrals for Non-Responsive Celiac Disease in a Tertiary Center: Low Incidence of Refractory Celiac Disease in the Netherlands. Clin Transl Gastroenterol 2017;8:e218.
23. When is a coeliac a coeliac? Report of a working group of the United European
24. Al-Toma A, Verbeek WH, Mulder CJ. The management of complicated celiac disease. Dig. Dis 2007;25:230-236.
25. Malamut G, Afchain P, Verkarre V, et al. Presentation and long-term follow-up of refractory celiac disease: comparison of type I with type II. Gastroenterology 2009;136:81-90.
26. Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut 2010;59:547-557.
27. Goerres MS, Meijer JW, Wahab PJ, et al. Azathioprine and prednisone combination therapy in refractory coeliac disease. Aliment. Pharmacol. Ther 2003;18:487-494.
28. Robak T, Korycka A, Robak E. Older and new formulations of cladribine. Pharmacology and clinical efficacy in hematological malignancies. Recent Pat Anticancer Drug Discov 2006;1:23-38.
29. Robak T, Wierzbowska A, Robak E. Recent clinical trials of cladribine in hematological malignancies and autoimmune disorders. Rev. Recent Clin. Trials 2006;1:15-34.
30. Juliusson G, Liliemark J. Purine analogues: rationale for development, mechanisms of action, and pharmacokinetics in hairy cell leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2006;20:1087-97. 31. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing
multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416-26.
32. Delacruz WP, Cap A, Shumway N. Concomitant plasmapheresis and cladribine infusion for the treatment of life-threatening systemic lupus erythematosus. Intern Med J 2016;46:1345-1346.
33. Al-Toma A, Visser OJ, van Roessel HM, et al. Autologous hematopoietic stem cell
transplantation in refractory celiac disease with aberrant T cells. Blood 2007;109:2243-2249. 34. Tack GJ, Verbeek WH, Al-Toma A, et al. Evaluation of Cladribine treatment in refractory celiac
disease type II. World J. Gastroenterol 2011;17:506-513.
35. Tack GJ, Wondergem MJ, Al-Toma A, et al. Auto-SCT in refractory celiac disease type II patients unresponsive to cladribine therapy. Bone Marrow Transplant 2011;46:840-846. 36. Al-Toma A, Goerres MS, Meijer JW, et al. Cladribine therapy in refractory celiac disease with
aberrant T cells. Clin. Gastroenterol. Hepatol 2006;4:1322-1327.
37. Malamut G, El MR, Montcuquet N, et al. IL-15 triggers an antiapoptotic pathway in human intraepithelial lymphocytes that is a potential new target in celiac disease-associated inflammation and lymphomagenesis. J. Clin. Invest 2010;120:2131-2143.
38. Mention JJ, Ben AM, Begue B, et al. Interleukin 15: a key to disrupted intraepithelial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease. Gastroenterology 2003;125:730-745.
39. Schmitz F, Tjon JM, Lai Y, et al. Identification of a potential physiological precursor of aberrant cells in refractory coeliac disease type II. Gut 2013;62:509-19.
40. Schmitz F, Kooy-Winkelaar Y, Wiekmeijer AS, et al. The composition and differentiation potential of the duodenal intraepithelial innate lymphocyte compartment is altered in coeliac disease. Gut 2016;65:1269-78.
41. Jantunen E, Boumendil A, Finel H, et al. Autologous stem cell transplantation for enteropathy-associated T-cell lymphoma: a retrospective study by the EBMT. Blood 2013;121:2529-2532.
42. d'Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J. Clin. Oncol 2012;30:3093-3099.
43. Sieniawski M, Angamuthu N, Boyd K, et al. Evaluation of enteropathy-associated T-cell lymphoma comparing standard therapies with a novel regimen including autologous stem cell transplantation. Blood 2010;115:3664-3670.
44. Daum S, Ullrich R, Heise W, et al. Intestinal non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter prospective clinical study from the German Study Group on Intestinal non-Hodgkin's Lymphoma. J. Clin. Oncol 2003;21:2740-2746.
46. Gale J, Simmonds PD, Mead GM, et al. Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma: clinical features and treatment of 31 patients in a single center. J. Clin. Oncol 2000;18:795-803. 47. Sieniawski MK, Lennard AL. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: epidemiology, clinical
features, and current treatment strategies. Curr. Hematol. Malig. Rep 2011;6:231-240. 48. Delabie J, Holte H, Vose JM, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: clinical and
histological findings from the international peripheral T-cell lymphoma project. Blood 2011;118:148-155.
49. van de Water JM, Cillessen SA, Visser OJ, et al. Enteropathy associated T-cell lymphoma and its precursor lesions. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol 2010;24:43-56.
50. WHO. Classification of Tumour of Hematopoietic and Lymphoid tissues, 2008. 51. van de Donk NW, Dhimolea E. Brentuximab vedotin. MAbs 2012;4:458-465.
52. Pro B, Perini GF. Brentuximab vedotin in Hodgkin's lymphoma. Expert. Opin. Biol. Ther 2012;12:1415-1421.
53. Khalaf WF, Caldwell ME, Reddy N. Brentuximab in the treatment of CD30-positive enteropathy-associated T-cell lymphoma. J. Natl. Compr. Canc. Netw 2013;11:137-140. 54. Foyil KV, Bartlett NL. Brentuximab vedotin for the treatment of CD30+ lymphomas.
Immunotherapy 2011;3:475-485.
55. Vivas S, Ruiz de Morales JM, Ramos F, et al. Alemtuzumab for refractory celiac disease in a patient at risk for enteropathy-associated T-cell lymphoma. N Engl J Med 2006;354:2514-5. 56. Kircher SM, Gurbuxani S, Smith SM. CHOP plus alemtuzumab can induce metabolic response
by FDG-PET but has minimal long-term benefits: a case report and literature review. J Gastrointest Cancer 2007;38:59-62.
57. Weidmann E, Hess G, Chow KU, et al. A phase II study of alemtuzumab, fludarabine, cyclophosphamide, and doxorubicin (Campath-FCD) in peripheral T-cell lymphomas. Leuk Lymphoma 2010;51:447-55.
58. Sapone A, Bai JC, Ciacci C, et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC. Med 2012;10:13.
59. Troncone R, Jabri B. Coeliac disease and gluten sensitivity. J. Intern. Med 2011;269:582-590. 60. Ellis A, Linaker BD. Non-coeliac gluten sensitivity? Lancet 1978;1:1358-1359.
61. Cooper BT, Holmes GK, Ferguson R, et al. Gluten-sensitive diarrhea without evidence of celiac disease. Gastroenterology 1980;79:801-806.
62. Verdu EF, Armstrong D, Murray JA. Between celiac disease and irritable bowel syndrome: the "no man's land" of gluten sensitivity. Am. J. Gastroenterol 2009;104:1587-1594.
63. Campanella J, Biagi F, Bianchi PI, et al. Clinical response to gluten withdrawal is not an indicator of coeliac disease. Scand. J. Gastroenterol 2008;43:1311-1314.
64. Vazquez-Roque MI, Camilleri M, Smyrk T, et al. A controlled trial of gluten-free diet in patients with irritable bowel syndrome-diarrhea: effects on bowel frequency and intestinal function. Gastroenterology 2013;144:903-911.
65. Biesiekierski JR, Newnham ED, Irving PM, et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am. J. Gastroenterol 2011;106:508-514.
66. Carroccio A, Mansueto P, Iacono G, et al. Non-Celiac Wheat Sensitivity Diagnosed by Double-Blind Placebo-Controlled Challenge: Exploring a New Clinical Entity. Am. J. Gastroenterol 2012.
67. Di Sabatino A, Volta U, Salvatore C, et al. Small Amounts of Gluten in Subjects With Suspected Nonceliac Gluten Sensitivity: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Cross-Over Trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:1604-12 e3.
69. Elli L, Tomba C, Branchi F, et al. Evidence for the Presence of Non-Celiac Gluten Sensitivity in Patients with Functional Gastrointestinal Symptoms: Results from a Multicenter Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Gluten Challenge. Nutrients 2016;8:84.
70. Freed DL. Do dietary lectins cause disease? BMJ 1999;318:1023-1024.
71. Haas H, Falcone FH, Schramm G, et al. Dietary lectins can induce in vitro release of IL-4 and IL-13 from human basophils. Eur. J. Immunol 1999;29:918-927.
72. Dalla PC, Perbellini O, Scupoli MT, et al. Effects of wheat germ agglutinin on human
gastrointestinal epithelium: insights from an experimental model of immune/epithelial cell interaction. Toxicol. Appl. Pharmacol 2009;237:146-153.
73. Junker Y, Zeissig S, Kim SJ, et al. Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J. Exp. Med 2012.
74. Biesiekierski JR, Peters SL, Newnham ED, et al. No effects of gluten in patients with self-reported non-celiac gluten sensitivity after dietary reduction of fermentable, poorly absorbed, short-chain carbohydrates. Gastroenterology 2013;145:320-328.
75. Gibson PR, Shepherd SJ. Evidence-based dietary management of functional gastrointestinal symptoms: The FODMAP approach. J. Gastroenterol. Hepatol 2010;25:252-258.
76. Sapone A, Lammers KM, Casolaro V, et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. BMC. Med 2011;9:23.
77. Sapone A, Lammers KM, Mazzarella G, et al. Differential mucosal IL-17 expression in two gliadin-induced disorders: gluten sensitivity and the autoimmune enteropathy celiac disease. Int. Arch. Allergy Immunol 2010;152:75-80.
78. Uhde M, Ajamian M, Caio G, et al. Intestinal cell damage and systemic immune activation in individuals reporting sensitivity to wheat in the absence of coeliac disease. Gut
2016;65:1930-1937.
79. Volta U, Tovoli F, Cicola R, et al. Serological tests in gluten sensitivity (nonceliac gluten intolerance). J. Clin. Gastroenterol 2012;46:680-685.
80. Volta U, Bardella MT, Calabro A, et al. An Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Med 2014;12:85.
81. Brottveit M, Beitnes AC, Tollefsen S, et al. Mucosal cytokine response after short-term gluten challenge in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity. Am J Gastroenterol
2013;108:842-50.
82. Wahnschaffe U, Ullrich R, Riecken EO, et al. Celiac disease-like abnormalities in a subgroup of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2001;121:1329-1338.
83. Wahnschaffe U, Schulzke JD, Zeitz M, et al. Predictors of clinical response to gluten-free diet in patients diagnosed with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clin.
Gastroenterol. Hepatol 2007;5:844-850.
84. Monsuur AJ, Wijmenga C. Understanding the molecular basis of celiac disease: what genetic studies reveal. Ann. Med 2006;38:578-591.
85. Davis W. Wheat belly: lose the wheat, lose the weight and find your path back to health, 2011.
86. Aziz I, Lewis NR, Hadjivassiliou M, et al. A UK study assessing the population prevalence of self-reported gluten sensitivity and referral characteristics to secondary care. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014;26:33-9.
87. Ontiveros N, Lopez-Gallardo JA, Vergara-Jimenez MJ, et al. Self-Reported Prevalence of Symptomatic Adverse Reactions to Gluten and Adherence to Gluten-Free Diet in an Adult Mexican Population. Nutrients 2015;7:6000-15.
88. Golley S, Corsini N, Topping D, et al. Motivations for avoiding wheat consumption in Australia: results from a population survey. Public Health Nutr 2015;18:490-9.
90. DiGiacomo DV, Tennyson CA, Green PH, et al. Prevalence of gluten-free diet adherence among individuals without celiac disease in the USA: results from the Continuous National Health and Nutrition Examination Survey 2009-2010. Scand J Gastroenterol 2013;48:921-5. 91. Burden M, Mooney PD, Blanshard RJ, et al. Cost and availability of gluten-free food in the UK:
