Multiple Sclerose Multiple Sclerose Multiple Sclerose Multiple Sclerose
Pathogenese en mogelijke behandelvormen Pathogenese en mogelijke behandelvormen Pathogenese en mogelijke behandelvormen Pathogenese en mogelijke behandelvormen
Yara Yasmin Oostveen
S1689711
Pathofysiologie, Rijksuniversiteit Groningen
Introductie
Multiple Sclerose is het klassieke voorbeeld van een inflammatoire demyeliniserende ziekte (Bjartmar C, Trapp BD, 2001). Het is een chronische autoimmuunziekte waarbij de myeline en oligodendrocyten, de myeliniserende cellen in de hersenen (Bunge RP, 1968; Rosenbluth J, 1999), worden aangevallen door het eigen immuunsysteem. MS patiënten ervaren een lijst aan symptomen betrokken bij motor- en sensorische functies. Veelvoorkomende symptomen zijn zwakte, ataxie, vermoeidheid, sensorische gebreken, moeite met balans, zichtsverlies, blaas- en darmproblemen, een slecht geheugen en moeite met leren (Fugger L, Friese MA, 2009).
Myeline is een vettige stof die geproduceerd wordt door macroglia-cellen; oligodendrocyten in het centraal zenuwstelsel en Schwanncellen in het perifere zenuwstelsel. Myeline ligt gelaagd om de axon van een neuron heengewikkeld.
Wanneer de myeline en oligodendrocyten worden aangevallen door het eigen immuunsysteem, is demyelinisatie een gevolg. Het verlies van oligodendrocyten en myeline leidt tot axonale
degeneratie (Prineas JW, McDonald WI, 1997; Trapp BD, Peterson J, 1998). Demyelinisatie houdt in dat de myeline rondom de axonen beschadigd raakt en daardoor haar functie verliest. Myeline om de axonen van neuronen heen is onder andere nodig voor de verspoediging van de
signaaltransductie door de neuronen heen (Tasaki I, 1939; Rosenbluth J, 1999). Demyelinisatie zelfs is echter niet de voornaamste reden dat axonen beschadigd raken bij Multiple Sclerose, het verlies van een onbekende signaalroute tussen oligodendrocyten en neuronen lijkt hier eerder de reden voor (Lappe-Siefke C, Goebbels S, 2003). De relatie tussen oligodendrocyten en neuronen is
gecompliceerd, zo hebben de axonen van neuronen een bredere diameter, wanneer de axonen gemyeliniseerd zijn (Windebank AJ, Wood P, 1985). Daarnaast zijn oligodendrocyten ook essentieel voor het groeperen van natriumkanalen rondom axonsegmenten, wat volledig toebehoort aan de sprongsgewijze geleiding. Oligodendrocyten scheiden oplosbare mediatoren uit die zorgen voor het groeperen van de kanalen (Kaplan MR, Meyer-Franke A, 1997; Dupree JL, Mason JL, 2005). De gezondheid en vitaliteit van axonen hangt af van contact met de oligodendrocyten en myeline, wanneer één of meerdere myeline-eiwitten of galactolipiden mist, zwellen de axonen op en degeneren ze, dit gebeurt zelfs wanneer er geen demyelinisatie plaatsvindt (Griffiths I, Klugmann M, 1998; Dupree JL, Girault JA, 1999, Uschkureit T, Sporkel O, 2000; Garbern JY, Yool DA, 2002;
Kassmann CM, Nave KA, 2008).
Multiple Sclerose kent vier verschillende subtypen die gekarakteriseerd zijn op het verloop van de autoimmuunziekte (Lublin FD, Reingold SC, 1996).
Relapsing-Remitting (RR-MS) is
gekarakteriseerd door klinische exacerbaties, inflammatie en bewijs van plaques in de
hersenen en ruggenmerg bij een MRI (Frohman EM, Racke MK, 2006). Deze ‘relapses’ worden vaak opgevolgd door periodes van herstel, echter gaat een groot gedeelte van de patiënten met relapsing-remitting MS langzaam achteruit, deze ontwikkeling heet ook wel Secondary Progressieve MS (SP-MS). Bij 15% van de MS patiënten begint het langzame verval al vanaf het begin van de ziekte; Primaire Progressieve MS (PP-MS). De vierde vorm van MS,
Progressieve Relapsing MS (PR-MS) houdt in dat de exacerbaties tegelijkertijd plaatsvinden met de progressie van de ziekte (Weinstock- Guttman B, Jacobs LD, 2000).
Figuur 1. Subtypen Multiple Sclerose (www.mult-sclerosis.org)
Pathogenese
Hoewel de kennis, wat de precieze reactieveroorzaker van MS is, nog onontdekt is, zijn de
onderliggende autoimmuunmechanismes van de pathologie wel begrepen, tevens dat geactiveerde T-cellen in het centraal zenuwstelsel de immuuninterferende vernietiging dirigeren, alsmede de medewerking van macrofagen, B-cellen en dendritische cellen (Frohman EM, Racke MK, 2006).
Verscheidene theoriën zijn voorgesteld om de etiology van MS te verklaren: (1) MS is het gevolg op de dood van oligodendrocyten, opgevolgd door een inflammatoire reactie; (2) de dood van
oligodendrocyten en een gelijktijdige inflammatoire reactie veroorzaken de autoimmuunziekte; (3) MS heeft verschillende fasen, die door verschillende aanleidingen tot stand zouden kunnen komen:
Relapsing-Remitting, het gevolg van inflammatie en Secundair-Progressief, bestuurd door niet- immuungerelateerde neuronale dood.
Echter, genetische identificatie van MS-gevoeligheid op loci, van welke minstens 15 een primaire rol hebben in immunologische systemen, bevorderd vroege immuundisregulatie gevolgd door secundaire neurodegeneratieve processen. De eerste verklaring lijkt hierdoor aannemelijker (Slavin A, Kelly-Modis L, 2010).
In het centraal zenuwstelsel zijn normaliter alleen myeloide cellen, cellen van het aangeboren immuunsysteem, aanwezig. Myeloide progenitor cellen zetten monocyten uit het bloed aan tot differentiatie tot macrofaag (Koning N, Uitdehaag BMJ, 2009).
In het beginstadium van Multiple Sclerose moeten immuuncellen door de bloed-breinbarrière dringen. Activatie van lymfocyten is hierbij nodig.
Binnentreding T-cellen
Geactiveerde T -cellen moeten de bloed-brein barriere doordringen, welke is samengesteld uit gespecialiseerde, zonder venstervormige openingen, capillaire endotheelcellen. Geactiveerde pro- inflammatoire T helper 1 (Th1)-cellen scheiden IFN-γ en TNF-α uit, cytokines die expressie van het vasculaire celadhesie molecuul (VCAM) op ontstoken endotheel induceren. Geactiveerde T-cellen reguleren “very late antigen (VLA)-4” op, de ligand voor VCAM-1, evenals andere
adhesiemoleculen (selectines) die binding en transmigratie door het endotheel toestaan. De interactie van VLA-4 met VCAM-1 blokkeren, door middel van een antilichaam is effectief in voorkoming en het herstel van relapsing “experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)”, het diermodel wat gebruikt wordt voor onderzoek naar Multiple Sclerose. Onderzoek liet zien dat anti- VLA-4 antilichamen de frequentie van MS relapses en het gemiddelde aantal, en volume van, nieuwe lesies reduceert (Miller DH, Khan OA, 2003).
Voor het binnendringen van het orgaanweefsel van het centraal zenuwstelsel, moeten geactiveerde T-cellen door een extracellulaire matrix bestaand uit type IV collageen breken. Collageen type IV is het type collageen dat voorkomt in basale membranen. Matrix metalloproteases (MMPs) zijn een familie van proteolytische enzymen die dit basismembraan afbreken. MMPs hebben ook een TNF-α convertase activiteit en splitsen membraangebonden TNF-α tot zijn opgeloste vorm. TNF-α kan oligodendrocyten direct en indirect uitschakelen. Bij de directe pathway bindt TNF-α aan de p55 TNF-receptor, deze zorgt ervoor dat apoptose-inducerende factor verplaatst van het cytoplasma naar de celkern waar het DNA degeneratie en caspase-afhankelijke apoptose opwekt (Jurewicz A,
Matysiak M, 2005). Bij de indirecte pathway activeert TNF-α of IFN-γ de microgliacellen of
macrofagen tot productie van vrije radicalen die oligodendrocyten kunnen uitschakelen door middel van oxidatieve stress (Merrill JE, Scolding NJ, 1999). MMP-9 (Gelatinase B), welke een
belangrijke rol heeft in de afbreking van basismembraan, wordt uitgescheiden door geactiveerde, myelinespecifieke T-celklonen van MS patienten en encephalitogenische T-celklonen van muizen.
MMP-9 is ook vindbaar in endotheelcellen, pericyten en astrocyten in MS lesies, evenals in cerebrospinale vloeistof van MS patiënten. Indringing van T-cellen door extracellulaire matrix kan worden geblokkeerd door tissue inhibitors of matrix metalloproteases (TIMPs), een familie van eiwitten die binden aan en MMP activiteit voorkomen (Zamvil SS, Steinman L, 2003).
Myelineherkenning
Terwijl lymfocytactivatie binnendringing in het centraal zenuwstelsel vergemakkelijkt, is
antigeenspecifieke herkenning niet nodig in dit stadium. Echter, myelineherkenning is wel nodig voor het begin van de inflammatie van het centraal zenuwstelsel. Antigeenherkenning door CD4+
T-cellen heeft expressie van MHC-II moleculen op antigeenpresenterende cellen (APCs) nodig, toch zit het normale CZS vrijwel zonder klasse II expressie. Door secretie van IFN-γ, die een krachtige stimulator is voor MHC-II expressie op plaatselijke antigeenpresenterende cellen van het centraal zenuwstelsel, waaronder microglia en astrocyten, wordt er gedacht dat Th1-cellen deze fase van pathogenese besturen (Slavin AJ, Soos JM, 2001). IFN-γ secretie wordt geregeld door
osteopontine, een cytokine geproduceerd door neuronen en gliacellen bij een ontstoken centraal zenuwstelsel (Chabas D, Baranzini SE, 2001). IFN-γ en haar, in een later stadium geasoccieerde, genen zijn toegenomen in MS lesies (Lock C, Hermans G, 2002). Onbeschadigde myeline-eiwitten worden niet herkend door T-cellen maar ondergaan proteolytische bewerking tot peptidefragmenten door APC, voor binding aan MHC-II moleculen en presentatie aan CD4+ T-cellen. Gezien is dat gemuteerde muizen met antigeenpresenterende cellen met expressie van MHC-II moleculen, die nog steeds myelinepeptides kunnen presenteren, maar niet meer onbeschadigde myeline kon afbreken, resistent zijn voor EAE (Slavin AJ, Soos JM, 2001). Dit stelt vast dat myelinepeptides normaal niet worden gepresenteerd in het centraal zenuwstelsel, zonder de proteolytische afbreking.
MMPs en andere proteolytische enzymen, waaronder cathepsins, een familie van cysteïne- en aspartylproteases, worden uitgescheiden door microglia in reactie op IFN-γ activatie en deelname in bewerking van myeline-eiwitten. Geproteolytiseerde peptidefragmenten, die binden aan MHC-II moleculen op plaatselijke antigeenpresenterende cellen van het centraal zenuwstelsel, worden herkend door de antigeenspecifieke T-celreceptors op myelinespecifieke CD4+ T-cellen. Dit zorgt voor een nieuw-ontstaande T-celactivatie in het CZS en verdere uitscheiding van IFN-γ, wat myeline-autoantigeenherkenning en T-celactivatie versterkt. IFN-β, welke MHC-II expressie, geïnduceerd door IFN-γ, inhibeert kan ook antigeenherkenning door pathogene T-cellen onderdrukken (Zamvil SS, Steinman L, 2003).
Wanneer eenmaal de ongeschonden toestand van de bloed-brein barriere aangetast is, tijdens de beginfase van inflammatie in het centraal zenuwstelsel, dringen andere mononucleare cellen,
waaronder B-cellen en macrofagen, het centraal zenuwstelsel binnen. B-cellen hebben mogelijk een tweevoudige rol. B-cellen dienen als antigeenpresenterende cellen en tonen myeline-autoantigenen, waardoor de cellen een grote diversiteit in de immuunreactie toestaan. Myelinespecifieke B-cellen, die differentiëren in plasmacellen, scheiden anitlichamen uit, welke ook teruggevonden worden in actieve demyeliniserende lesies in MS en EAE (Genain CP, Cannella B, 1999; Warren KG, Catz I, 1995). Terwijl alleen passieve verplaatsing van myelinespecifieke antilichamen niet inflammatie in het CZS initieert, bevorderen ze wel demyelinisatie wanneer de T-cellen zich daar eenmaal
gevestigd hebben. Geactiveerde componenten van de complement cascade, waaronder haar terminale component, het “membrane attack complex”, zijn ook gevonden langs zenuwvezels in actieve demyeliniserende lesies (Prineas JW, Kwon EE, 2001). In sommige gevallen, worden complementcomponenten gevonden zonder de aanwezigheid van IgG antilichamen, constaterend dat antilichaam-onafhankelijke complementactivatie ook plaatsvindt en mogelijk demyelinisatie op een niet-specifieke manier bevorderd.
CD8+ en Nature Killer T-cellen
De meeste MS en EAE studies hebben zich geconcentreerd op de rol van myelinespecifieke CD4+
T cellen. Echter, andere T-cellen kunnen ook deelnemen aan demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel. Klonale expansies van CD8+ T-cellen vinden ook plaats in demyeliniserende MS en EAE lesies. Myelinespecifieke CD8+ T-cellen, welke antigenen herkennen in associatie met MHC-I moleculen, kunnen EAE induceren (Huseby ES, Liggitt D, 2001; Sun D, Whitaker JN, 2001). De pathologie is echter niet hetzelfde als bij EAE geïnduceerd door CD4+ T cellen, echter lijkt EAE geïnduceerd door CD8+ T-cellen in sommige opzichten meer overeen te komen met MS. CD8+ T-
cellen zouden mogelijk meer doelwitten in het centraal zenuwstelsel hebben dan CD4+ T-cellen.
Terwijl er grote interesse is voor het verklaren van de rol van Cd8+ T cellen in MS pathogenese, moet wel onthouden worden dat in het algemeen CD8+ T-celexpansie hulp nodig heeft van CD4+
T-cellen (Stüve O, Youssef S, 2002), en eliminatie van CD8+ T cellen heeft gezorgd voor meer EAE relapses. Het is waarschijnlijk dat therapieën richtend op CD8+ myelinespecifieke T cellen ook de activiteit van CD4+ T cellen moet onderdrukken.
Natural Killer T (NKT) cellen, hoewel minder overvloedig als CD4+ of CD8+ T cellen, kunnen ook een rol hebben bij CZS demyelinisatie. In tegenstelling tot gewone T-cellen die eiwitantigenen herkennen, herkennen NKT-cellen glycolipiden, een belangrijk component van myeline (Zamvil SS, Steinman L, 2003).
Mestcellen en Histamine
Mestcellen zijn ook aanwezig in MS lesies (Pedotti R, DeVoss JJ, 2003). Analyse van mRNA uit MS lesies onthulde dat transcripties voor verscheidene genen, coderend voor moleculen die
vanouds geassocieerd wordt met allergische reacties, waren toegenomen (Chabas D, Baranzini SE, 2001; Pedotti R, DeVoss JJ, 2003). Histamine receptor 1 (H1R) en 2 (H2R) zijn aanwezig op inflammatoire cellen in EAE lesies, histamine receptorgenen dragen bij tot gevoeligheid voor EAE (Ma RZ, Gao J, 2002). Encefalitogenische Th1-cellen brengen meer H1R en minder H2R tot expressie dan Th2-cellen. Een H1R-antagonist blokkeert EAE, en een PTAFR-antagonist verzwakt de hevigheid van EAE. PTAFR is een receptor voor “platelet-activating factor (PTAF)”, een
interveniërende factor voor allergische en inflammatoire reacties. EAE komt in een verzwakte vorm voor in mestcelloze muizen. Deze gegevens onthullen een betrokkenheid van deze elementen, geassocieerd met allergie, met autoimmuun demyelinisatie. De rol van mestcellen biedt een
uitdaging voor onze kennis over de pathofysiologie van deze demyeliniserende autoimmuunziektes, waarvan vroeger gedacht werd dat deze lijnrecht tegenover allergie stonden. Pathogenese van demyelinisatie moet nu gezien worden als een reactie met elementen van zowel Th1 als
“allergische”reacties: allergie en autoimmuniteit zijn niet tegenstrijdig in dit ziektebeeld (Zamvil SS, Steinman L, 2003).
Heterogeniteit in MS
Net als er heterogeniteit bestaat in klinische MS, is er ook een kenmerkende histologische
heterogeniteit. In analyse van acute demyeliniserende MS lesies is er onderscheid gemaakt tussen vier verneembare histologische modellen (Lucchinetti C, Brück W, 2000). De eerste twee modellen zijn soortgelijk en gekarakteriseerd door perivenulaire demyelinisatie met hoofdzakelijk
macrofagen en T-cellen in de inflammatoire lesies. IgG- en complementneerslag onderscheiden het tweede, meest voorkomende, model en beide modellen lijken op lesies in EAE. Demyelinisatie is niet perivenulair in de twee andere modellen. Terwijl demyeliniserende lesies van deze
laatsgenoemde twee modellen T-cellen en macrofagen bezitten, waren IgG en complement afwezig.
Deze twee modellen worden ook gekenmerkt door verlies van oligodendrocyten, duidend op een primaire oligodendrogliopathie. Op grotere schaal lieten studies zelfs aanzienlijke heterogeniteit binnen een enkel meetpunt in een individuele patiënt, met een activiteitsspectrum variërend van acute inflammatie tot gliosis (Lock C, Hermans G, 2002). Bij vergelijking van monsters tussen individuen is kenmerkende heterogeniteit ook vindbaar (Lucchinetti C, Brück W, 2000).
Pathologische heterogeniteit heeft duidelijk diepgaande consequenties voor behandeling van Multiple Sclerose.
Demyelinisatie in het vroege stadium van MS is niet onontbeerlijk permanent. Remyelinisatie door oligodendrocyten is regelmatig in relapsing-remitting MS gevonden. Terwijl myeline het
voornaamste doelwit is in het vroege stadium van MS, is axonale degeneratie een duidelijk symptoom in chronische MS. Axonaal verlies, wat onherstelbaar is, is gevonden in
demyeliniserende lesies. Axonale degeneratie correleert met zowel permanente invaliditeit als atrofie in de hersenen, in vergevorderde Multiple Sclerose.De aanwezigheid van oligodendrocyt voorlopers zijn alreeds geïdentificeerd in chronische lesies, ze leken interactie aan te gaan met
dystrofische, naakte, axonen maar waren niet in staat deze te remyeliniseren (Chang A, Tourtellotte WW, 2002). Deze resultaten suggereren dat axonen in chronische MS niet ontvankelijk zijn voor remyelinisatie (Hohlfeld R, 2002). TGF-β, welke uitgescheiden kan worden door inflammatoire of gliacellen tijdens demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel, zet astrocyten aan tot productie van jagged1, die kan binden aan de Notch1-receptor die tot expressie komt op oligodendrocyt
voorlopers. Als een gevolg op de Notch-interferende signaalroute, slagen de oligodendrocyt voorlopers er niet in processen uit te breiden en om het gedegenereerde myeline te vervangen.
Echter, is migratie van neuronale voorlopercellen in EAE van de subventriculaire zone (SVZ) naar de olfactory bulbus en mobilisatie van voorlopercellen in periventriculaire witte stof, een regio die vaak betrokken is bij Multiple Sclerose, al eens geobserveerd (Picard-Riera N, Decker L, 2002).
Voorlopercellen in periventriculaire witte stof ontwikkelen tot oligodendrocyten en astrocyten, de SVZ aanwijzend als een bron voor nieuw-gegenereerde oligodendrocyten die mogelijk
remyelinisatie bevorderen.
Tijdens inflammatie van het centraal zenuwstelsel, wordt glutamaat uitgescheiden door geactiveerde leukocyten en microgliacellen. Glutamaat excitotoxiciteit, mogelijk gemaakt door AMPA/quinate receptoren, veroorzaakt schade aan de neuronen en oligodendrocyten. Een AMPA/quinate
antagonist onderdrukt klinische EAE (Pitt D, Werner P, 2000). Terwijl behandeling met
AMPA/quinate receptor antagonist niets veranderde aan de inflammatie in het centraal zenuwstelsel of proliferatie van encephalitogenetische T-cellen, wordt behandeling wel geassociëerd met
toegenomen overleving van oligodendrocyten en verminderde axonaal verlies (Zamvil SS, Steinman L, 2003).
Figuur 2. De inflammatoire fase van MS in diermodel EAE. T-lymfocyten verkrijgen toegang tot het centraal zenuwstelsel via hun α4-
integrines, die VCAM herkennen op de bloedvaatwanden. De T-lymfocyten verplaatsen door het endotheel, gebruikmakend van matrix metalloproteases om collageen IV te splitsen in de extracellulaire matrix. Eenmaal in het CZS, scheiden ze inflammatoire cytokines uit. De B-cel en de mestcel nemen ook deel aan de pathologie.
Complement-antilichaamcomplexen leiden tot activatie van het “membrane attack complex” die de myelineschede aanvalt. EAE kan worden verhinderd door een α4-integrine-antilichaam.
Statines en “altered peptide ligands” kunnen interfereren met de herkenning van
myelinefragmenten door induceerbare MHC II in het CZS. Antihistamines en
bloedplaatactiverende-receptor antagonisten kunnen mestcelactivatie blokkeren in EAE (Zamvil SS, Steinman L, 2003).
Behandeling
Omdat Multiple Sclerose een autoimmuunziekte is zijn de behandelingen die doorgaans gebruikt worden, voornamelijk gebasseerd op immunosuppressie en immunomodulatie (Weinstock-Guttman B, Jacobs LD, 2000).
Weinig medicatieklassen zijn (nog) toegestaan voor de behandeling van Multiple Sclerose. De toegestaande middelen, welke deels effectief zijn, worden geassociëerd met bijverschijnselen en mogelijke toxiciteiten. Gestreefd wordt naar behandelingen met zo min mogelijk bijverschijnselen en toxiciteiten. Een tussentijdse oplossing, om een zo heilzaam mogelijke behandeling aan te kunnen bieden, is combinatietherapiën, waarbij medicijnen beide aangeboden worden, die via verschillende signaalroutes te werk gaan (Zamvil SS, Steinman L, 2003).
Interferon-β
IFN-β, een type I interferon die geproduceerd wordt door fibroblasten, heeft niet alleen antivirale en anitproliferatieve effecten maar ook immunomodulerende werkingen. Twee vormen van IFN-β, IFN-β1a en IFN-β1b, worden beide voor therapeutische doeleinden gebruikt. IFN-β1b, die subcutaan (SC) wordt toegediend, is de eerste die ooit ontwikkeld is voor klinisch gebruik; deze verschijningsvorm van IFN-β wordt geproduceerd in een bacteriële expressiesysteem en is daardoor niet geglycosyleerd (Mark DF, Lu SD, 1984). De N-terminale methionine is verwijderd van IFN- β1b en het molecuul wordt zo aangepast dat serine een vervanging wordt voor cysteïne. De, twee verschillende soorten verschijningsvormen van IFN-β1a bezitten de natuurlijk-voorkomende aminozuurvolgordes, deze worden geproduceerd in eukaryote cellijnen, en deze zijn
verschijningsvormen wel geglycosyleerd. Eén bepaalde vorm van IFN-β1a wordt intramusculair toegediend (IFN-β1a IM), de andere verschijningsvorm, wordt subcutaan toegediend (IFN-β1a SC).
De werking van IFN-β1b en IFN-β1a zijn niet hetzelfde. Het IFN-β1a molecuul heeft een hogere biologische antivirale activiteit dan het IFN-β1b molecuul (Goodin DS, Frohman EM, 2002;
Sturzwebecher S, Maibauer R, 1999). Glycosylatie verminderd mogelijk aggregaatvorming en immunogeniciteit van IFN-β1a, wat misschien het verschil in biologische potentie met IFN-β1b verklaart.
Binding van IFN-β aan IFN receptor type I, initieert een verscheidenheid aan gebeurtenissen, waaronder uiteindelijk een veranderde gentranscriptie. De effecten van IFN-β op gentranscriptie zijn ingewikkeld, veel genetische pathways worden beïnvloed, hoewel andere pathways mogelijk bijdragen aan het therapeutische effect van IFN-β op MS, wordt gedacht dat haar effect op de immuunfunctie het meest plausibel is. Binnen het immuunsysteem heeft IFN-β aangetoond antigeenpresentatie te verminderen, T-celproliferatie te verhinderen en cytokineproductie te verschuiven. IFN-β herstelt mogelijk ook de onderdrukkende functie van het immuunsysteem, welke verminderd lijkt te zijn bij MS patiënten, daarnaast vermindert IFN-β MMP expressie. Er lijkt geen verschil te zijn in deze reacties voor uitvoering van IFN-β1a of IFN-β1b (Deisenhammer F, Mayringer I, 2000).
Antigenen worden gepresenteerd aan T-cellen door antigeenpresenterende cellen, waaronder macrofagen, microgliacellen, B-cellen en dendritische cellen. Antigeenpresentatie behoeft dat het antigeen bewerkt is door de APCs en gepresenteerd wordt aan het celmembraan in combinatie met MHC-II moleculen. Wanneer de T-celreceptor (TCR) interactie aangaat met het antigeen in
associatie met MHC-II op het celmembraan van APCs zijn costimulatoire moleculen nodig om de T-cel volledig te activeren. De MHC-II niveaus worden opgereguleerd door IFN-γ secretie door T- cellen, IFN-β reguleert MHC-II niveaus down op APCs wat leidt tot een verminderde T-celactivatie (Chofflon M, 2005). Daarnaast worden de niveaus van costimulatoire moleculen (CD80 en CD28) verminderd op APC- en lymfocytoppervlaktes, waarmee ook de waarschijnlijkheid van T-
celactivatie verkleind. Sommige, andere, costimulatoire moleculen worden opgereguleerd door behandeling met IFN-β, wat de Th2-immuunreactie stimuleert en verzet biedt tegen het effect van de Th1-reactie. Behandeling met IFN-β vermindert de hoeveelheid Th1 proinflammatoire cytokines (Interleukine-2, Interleukine-12 en IFN-γ) en verschuift de reactie naar een Th2 profiel,
Interleukine-4 en Interleukine-10 vrijgevend. Deze cytokines zorgen op hun beurt voor een
verminderde secretie van Th1 cytokines, zodanig reguleert het de inflammatoire reactie. Wanneer T- cellen geactiveerd raken, reguleren zij expressie van MMPs en VLA-4 op, op het celmembraan, VLA-4 helpt de T-cel te migreren vanuit het vasculaire lumen naar weefsels. Tijdens de verankering van T-cellen in het vasculaire endotheel, scheidt de T-cel MMPs uit die de extracellulaire matrix afbreken en de doorgang van de T-cel door de bloed-breinbarrière mogelijk maken. Aangetoond is dat IFN-β de expressie van VLA-4 op de T-celoppervlakte verlaagd en de secretie van MMPs door T-cellen verminderd. Interferon-βs veroorzaken ook de uitspreiding van oplosbare VCAM-1
moleculen, wat leidt tot een afleidingsmechanisme waarbij binding van VLA-4 aan VCAM-1 wordt voorkomen. Dit verhindert de T-cellen van migratie naar het centraal zenuwstelsel en de
daarbijbehorende schadelijke effecten. Deze twee belangrijke stappen zijn cruciaal voor de heilzame effecten van IFN-β in de behandeling van Multiple Sclerose. Een minder bekend effect van IFN-β is haar effect op de “suppressor cell function”. Patiënten met MS hebben een
verminderde “suppressor cell function” vergeleken met gezonde controles en deze verminderde activiteit kan worden hersteld door behandeling met IFN-β (Noronha A, Toscas A, 1990).
Glatiramer acetaat
Glatiramer acetaat (GA) is een, immunomodulerend, polymeer, een medicatie die gebruikt wordt voor de behandeling van relapsing-remitting MS. Glatiramer acetaat is een synthetisch, willekeurig copolymeer samengesteld uit enkele aminozuren, dat lijkt bij voorkeur T-cellen te beïnvloeden die specifiek zijn voor antigenen van het centraal zenuwstelsel (Duda, PW, Schmied MC, 2000).
Glatiramer acetaat is de acetaatzout van een mix van synthetische polypeptides (L-alanine, L- glutaminezuur, L-lysine en L-tyrosine). Van het medicijn wordt gedacht dat het “myelin basic protein (MBP)” imiteert en er wordt van verondersteld dat het myelinespecifieke, onderdrukkende T-cellen induceert naast het inhiberen van specifieke effector T-cellen (Weinstock-Guttman B, Jacobs LD, 2000).
Figuur 3. Glatiramer acetaat (GA) kan direct op antigeenpresenterende cellen (APCs) inwerken om hen te modificeren in antiinflammatoire “type II” cellen (1). GA wordt verwerkt door APCs (2) door klasse I (crosspresentation [3]) en klasse II (4) presentatie pathways en wordt gepresenteerd aan CD8+ (3) en CD4+ (6) T-cellen. Een robuuste CD8+ T-cel reactie is verbeterd door of resulteert in het doden/modificeren van APC subeenheden (5). Presentatie door gemodificeerde APC (6) resulteert in de uiteindelijke generatie van CD4+ T- regulatoire-cellen (10). Het direct doden van CD4+ Th1-cellen door een HLA-E-beperkt mechanisme (7) resulteert in een verschuiving naar Th2 reacties, samengesteld door nieuwe T-celklonen (8). Daarentegen, wordt de CD8+ T-celreactie oligoklonaal met expansie en handhaving van CD8+ T-celkloon populaties gedurende lange tijdperiodes (9) (Racke MK, Lovett-Racke AE, 2010).
Onderzoek heeft laten zien dat glatiramer acetaat de gevoeligheid van normale lymfocyten voor
“myelin basic proteins” (MBPs), in vitro, blokkeert (Fridkis-Hareli M, Teitelbaum D, 1994).
Later onderzoek suggereerde dat behandeling van MS-patiënten met glatiramer acetaat vergezeld wordt door een toename in serum interleukine (IL)-10, onderdrukking van tumor nucrosis factor (TNF)-α mRNA, en een toename van IL-4 en “transforming growth factor-β” mRNA in perifere bloedlymfocyten . Echter, de exacte T-cel populaties verantwoordelijk voor deze veranderingen werden niet geïndentificeerd. Toch werd de suggestie gewekt dat GA het cytokinemilieu veranderd van een proinflammatoir milieu naar één die meer overeenkwam met regulatoire celpopulaties (figuur 3) (Miller A, Shapiro, 1998).
Glatiramer acetaat heeft bewezen om als een “altered peptide ligand (APL)” dienst te doen en MBP-specifieke T-celklonen tegen te werken in vitro (Aharoni R, Teitelbaum D, 1999). Deze gegevens suggereren dat de verschuiving van pathogene T-cel reacties naar reacties waarin antiinflammatoire cytokines worden uitgescheiden, een potentiëel mechanisme voor GA is.
Een ander potentiëel actiemechanisme voor GA is die van naarbije onderdrukking. De hypothese is dat een aantal T-cellen geactiveerd werden door de verschillende peptides die aanwezig zijn in GA en dat deze geactiveerde T-cellen daarna settelen in verschillende organen, waaronder het centraal zenuwstelsel. Wanneer de GA-reactieve T-cellen settelen in het centraal zenuwstelsel, zouden ze sommige myeline-antigenen herkennen als een “altered peptide ligand” en eerder antiinflammatoire dan proinflammatoire cytokines uitscheiden (Aharoni R, Teitelbaum D, 1997). Naast
antiinflammatoire cytokines, werden ook neurotrofische factoren gevonden in het CZS van met Glatiramer-behandelde dieren (Ziemssen T, Kampfel T, 2002).
Natalizumab
Natalizumab is een monoklonaal antilichaam. Hij is gericht tegen α-4 integrine (figuur 4), ook bekend als very late antigeen (VLA)-4, die tot expressie komt op het membraan van lymfocten en monocyten en een belangrijke mediator is voor celadhesie en migratie door het endotheel heen, evenals een regulator van immuuncelactivatie binnen ontstoken weefsel (Frenette PS, Wagner DD, 1996a; Frenette PS, Wagner DD, 1996b).
Natalizumab is een recombinante, vermenselijkte vorm van een muizen- monoklonaal antilichaam die bindt aan de α4 subunit van α4β1- en α4β7-integrine. De α4-integrines worden tot expressie gebracht op alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen, evenals haematopoietische
voorlopercellen, en interveniëren in adhesieve functies. Dit wordt volbracht door de binding van de α4-integrines aan hun verwante vasculaire celadhesie molecuul-1 (VCAM-1) receptoren op het endotheel. α4-integrine liganden zijn onder andere osteopontine en fibronectine (CS-1) voorkomend in de extracellulaire matrix.
Natalizumab blokkeert op doeltreffende wijze de interactie van α4-integrines met hun verwante receptoren. Verstoring van deze moleculaire interactie voorkomt de migratie van mononucleare leukocyten door het endotheel naar het ontstoken weefsel. Natalizumab onderdrukt mogelijk ook aan de gang zijnde inflammatoire reacties, in zieke weefsels, door binding van α4-weergevende leukocyten, met hun liganden, in de extracellulaire matrix te inhiberen.
Natalizumab is ten voeten uit een antilichaam uit de IgG4 subklasse. Het bestaat uit twee zware en twee lichte ketens verbonden door vier disulfiede bindingen.
Eenmaal in de weefsels, gaat α4β1 een verdere interactie aan met CS-1 en osteopontine in de extracellulaire matrix. Dit resulteert in verdere versterking van de inflammatoire cascade en uiteindelijk in demyelinisatie, veroorzaakt door leukocyt-geïnduceerde schade aan de myelineschede (Ransohoff RM, 2007).
Natalizumab is dus een selectieve adhesie-molecuul inhibitor. Uit controle-onderzoek met een placebo-controlegroep is gebleken dat behandeling met natalizumab leidde tot minder
inflammatoire lesies en minder relapses in een periode van 6 maanden bij patienten met relapsing- remitting MS (Miller DH, Khan OA, 2003).
Figuur 4: Verschillende subtypen mononucleare cellen (geheugen T-cellen, effector T- cellen en geactiveerde
monocyten) dringen het centrale zenuwstelsel binnen door de Arteria carotis interna en en verplaatsen naar afzonderlijke compartimenten door middel van verschillende routes.
Geheugen T-cellen werken zich heen door de anterior choroïdale arterie naar de cerebrospinale vloeistof (CSV) en door de plexus choroideus in twee fases.
Aanvankelijk vindt extravasatie plaats door de plexus choroideus postcapillaire venen naar de stroma, en de cellen migreren dan dan door de tight junctions van de plexus choroideus epitheel naar de CSV.
Geactiveerde effector T-cellen en monocyten bewegen door de intracraniële circulatie en extravaseren in inflammatoire MS lesies, door de bloed-brein barrière. Deze cellen bemiddelen pathogenische inflammatie in MS lesies. Al deze celtypes brengen α4β1-integrines tot expressie op het celmembraan;
transport door de cerebrospinale vloeistof naar de MS lesies wordt onderdrukt wanneer natalizumab bindt en de integrine inactiveert (Ransohoff RM, 2007)
Statines
Statines, ook wel bekend als 3-hydroxy-3-methylglutryl co-enzym A (HMG-CoA) reductase remmers, worden veelal gebruikt als cholesterol-verlagende medicijnen en hebben laten zien in klinische experimenten de incidenties van primaire en secundaire coronaire hartziektes te verminderen (Castilla GL, Carmen Fernandez MM, 2008; Nassief A, Marsh JD, 2008).
Er zijn onderzoeken naar voren gekomen, die vermelden dat statines ook neurobeschermende effecten hebben. De inname van statines worden, in die onderzoeken, geassocieerd met onder andere een verminderde incidentie van Alzheimer. Deze associatie is niet onbetwist, maar verschillende studies presenteren bewijs dat statines de productie van amyloid-β (Aβ) peptide in vitro reduceren (Hoglund K, Blennow K, 2007; Wolozin B, Wang SW, 2007). Tevens suggereren diermodellen dat statines mogelijk heilzaam zijn in de behandeling van Multiple Sclerose (Aktas O, Waiczies S, 2003; Floris S, Blezer EL, 2004; Greenwood J, Walters CE, 2003; Paintlia AS, Paintlia MK, 2004).
Hoewel alle statines hetzelfde mechanisme bevatten, worden ze onderverdeeld in twee catagoriën op basis van hun oorsprong: de schimmel-afgeleide lovastatine, simvastatine, mevastatine en pravastatine; en de synthetische atorvastatine, cerivastatine, fluvastatine, pitavastatine en
rosuvastatine. Statines zijn hepatoselectief: de lever neemt de meeste statines op, die geabsorbeerd zijn door het darmkanaal. De overgebleven moleculen binden met een hoge affiniteit aan plasma- eiwitten, en als gevolg is systemische blootstelling aan vrije medicijnmoleculen laag. Daardoor oefenen statines de meeste van hun effecten uit op de lever voordat ze actief worden (Corsini A, Bellosta S, 1999; Hamelin BA, Turgeon J, 1998).
Statines worden beschouwd als effectief en hebben weinig bijverschijnselen. De meeste voorkomende bijverschijnselen zijn maag-darm symptomen en spierpijn. Hepatotoxiciteit,
aangegeven door verhogingen in het niveau van serum amino-transaminase, komen voor in minder dan 1% van patiënten, ook bij hoge dosissen. Ondanks dit, worden statines gecontraïndiceerd voor patiënten met een leverziekte.
Het is nog onduidelijk of statines rechtstreeks invloed uitoefenen op het centraal zenuwstelsel.
Dierexperimenten en experimenten bij mensen hebben bewezen dat de lipofiele statines, lovastatine en simvastatine, geschikt zijn om de bloed-brein barrière over te gaan; echter de meer lipofobe pravastatine kan dat niet (Botti RE, Triscari J, 1991; Saheki A, Terasaki T, 1994; Tsuji A, Saheki A).
Voor zover bekend, zijn er geen verschillen in de mate van neurobescherming gevonden tussen lipofiele en lipofobe statines.
Statines kunnen verschillende neurobeschermende pathways activeren. Er is laten zien dat verschillende statines primaire corticale neuronen resistenter maken tegen excitotoxicity op een cholesterol-afhankelijke manier. De neurobeschermende potentie gecorreleert ongeveer met de doeltreffende blokkering van HMG-CoA (McTaggart F, Buckett L, 2001), en het
neurobeschermende effect kan teruggedraaid worden door toevoeging van mevalonaat of cholesterol (Zacco A, Togo J, 2003).
Figuur 5. Schematisch overzicht van sommige mechanismes van statines op lipide metabolisme en cellulaire signaalroute in neurobescherming (van der Most PJ, Dolga AM, 2009)
Echter, hebben in vivo experimenten laten zien dat behandeling met statines na hersenschade de neurogenese en synaptogenese verhoogd, zonder het serumcholersterolniveau te veranderen (Chen J, Zhang ZG, 2003; Chen J, Zhang C, 2005; Lu D, Goussev A, 2004; Lu D, Qu C, 2007). De overige bevindingen suggereren ook dat statines neurobescherming induceren door de uitscheiding van neurotrofische factoren te bevorderen. Simvastatine heeft ook werkelijk laten zien expressie van
“brain-derived neurotrofic factor” te induceren na “traumatic brain injury” (Wu H, Lu D, 2008) en na een injectie met LPS in de substantia nigra (Hernandez-Romero MC, Arguelles S, 2008). Het
blijft echter onbekend hoe statines dit effect produceren. Een suggestie is dat statines de NMDA- receptor buiten werking stellen door de “lipid rafts”. Want bewijs heeft, in vitro, bevestigd dat simvastatine de relatie tussen de NMDA-receptor en “lipid rafts” verminderd (Ponce J, de la Ossa NP, 2008).
Verschillende in vitro en in vivo studies hebben bewezen dat statines het neurobeschermende eiwit kinase B (PKB/Akt.) activeren. Activatie van PKB/Akt door statines is terug te vinden in
endotheelcellen en voorlopercellen (Dimmeler S, Aicher A, 2001; Kureishi Y, Luo Z, 2000; Llevadot J, Murasawa S, 2001) en het is ook geobserveerd in ontwikkelde neuronen (Chen J, Zhang ZG, 2003; Dolga AM, Nijholt IM, 2008b) en in het centraal zenuwstelsel van statine-behandelde dieren (Dolga AM, Granic I, 2009; Hernandez-Romero MC, Arguelles S, 2008; Kretz A, Schmeer C, 2006;
Lee ST, Chu K, 2008; Wu H, Lu D, 2008, Zhang L, Zhang ZG, 2007). Ontdekt is dat lovastatine selectief de expressie van TNF-receptor-2 verhoogt. TNF receptor niveaus, eerder dan TNF zelf, is gevonden in ischemisch weefsel en gevonden is dat TNF-receptor-2 neurobeschermende
signaalroutes activeert, waaronder PKB/Akt en NF-κB (figuur 5) (Fontaine V, Mohand-Said S, 2002; Marchetti L, Klein M, 2004). Het mechanisme van TNF-α/NF-κB interferende
neurobescherming is niet helemaal begrepen, hoewel, bijvoorbeeld, expressie van NF-κB reguleert kleine Ca²+- geactiveerde kaliumkanalen (Dolga AM, Granic I, 2008a) en anti-apoptotische eiwitten (Mattson MP, 2005) zijn mogelijk betrokken (van der Most PJ, Dolga AM, 2009).
Literatuuropgave
Aharoni R, Teitelbaum D, Sela M, Arnon R. (1997) Copolymer 1 induces T cells of the T helper type 2 that crossreact with myelin basic protein and suppress experimental autoimmune
encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci USA 94:10821–10826
Aharoni R, Teitelbaum D, Arnon R, Sela M. (1999) Copolymer 1 acts against the immunodominant epitope of 82–100 of myelin basic protein by T cell receptor antagonism in addition to major
histocompatibility complex blocking. Proc Natl Acad Sci USA 96:634–639
Aktas O,Waiczies S, Smorodchenko A, Dorr J, Seeger B, Prozorovski T, Sallach S, Endres M, Brocke S, Nitsch R, Zipp F. (2003) Treatment of relapsing paralysis in experimental
encephalomyelitis by targeting Th1 cells through atorvastatin. J Exp Med 197: 725–733
Bjartmar C, Trapp BD. (2001) Axonal and neuronal degeneration in multiple sclerosis: mechanisms and functional consequenses. Curr Opin Neurol 14: 271-278
Botti RE, Triscari J, Pan HY, Zayat J. (1991) Concentrations of pravastatin and lovastatin in cerebrospinal fluid in healthy subjects. Clin Neuropharmacol 14: 256–261
Bunge, RP. (1968) Glail cells and the central myelin sheath. Physiological Reviews 48: 197-251
Chabas D, Baranzini SE, Mitchell D, Bernard CC, Rittling SR, Denhardt DT, Sobel RA, Lock C, Karpuj M, Pedotti R, Heller R, Oksenberg JR, Steinman L. (2001) The influence of the
proinflammatory cytokine, osteopontin, on autoimmune demyelinating disease. Science 294: 1731- 1735
Chang A, Tourtelotte WW, Rudick R, Trapp BD. (2002) Premyelinating oligodendrocytes in chronic lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 346: 165-173
Castilla GL, Del Carmen Fernandez MM, Lopez Chozas JM, Jimenez, H. (2008) Statins in stroke prevention: what an internist should know. Eur J Intern Med 19: 8–14
Chen J, Zhang C, Jiang H, Li Y, Zhang L, Robin A, Katakowski M, Lu M, Chopp M. (2005) Atorvastatin induction of VEGF and BDNF promotes brain plasticity after stroke in mice. J Cereb Blood Flow Metab 25: 281–290
Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. (2003) Statins induce angiogenesis, neurogenesis, and synaptogenesis after stroke.
Ann Neurol 53: 743–751
Chofflon M. (2005) Mechanisms of action for treatments in multiple sclerosis: does a
heterogeneous disease demand a multi-targeted therapeutic approach? Bio Drugs 19: 299–308
Corsini A, Bellosta S, Baetta R, Fumagalli R, Paoletti R, Bernini F. (1999) New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther 84: 413–428
Deisenhammer F, Mayringer I, Harvey J, Dilitz E, Gasse T, Stadlbauer D, Reindl M, Berger T.
(2000) A comparative study of the relative bioavailability of different interferon beta preparations.
Neurology 54: 2055 – 2060
Dimmeler S, Aicher A, Vasa M, Mildner-Rihm C, Adler K, Tiemann M, Rutten H, Fichtlscherer S, Martin H, Zeiher AM. (2001) HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial
progenitor cells via the PI 3-kinase/Akt pathway. J Clin Invest 108: 391–397
Dolga AM, Granic I, Blank T, Knaus HG, Spiess J, Luiten PG, Eisel UL, Nijholt IM. (2008a) TNF- alpha-mediates neuroprotection against glutamate-induced excitotoxicity via NF-kappaB-dependent up-regulation of K2.2 channels. J Neurochem 107: 1158–1167
Dolga AM, Granic I, Nijholt IM, Nyakas C, van der Zee EA, Luiten PG, Eisel UL. (2009) Pretreatment with Lovastatin prevents N-methyl-D-aspartateinduced neurodegeneration in the magnocellular nucleus basalis and behavioral dysfunction. J Alzheimer’s Dis 17 (2)
Dolga AM, Nijholt IM, Ostroveanu A, Ten BQ, Luiten PG, Eisel UL. (2008b) Lovastatin induces neuroprotection through tumor necrosis factor receptor 2 signaling pathways. J Alzheimer’s Dis 13:
111–122
Dupree JL, Girault JA, Popko B. (1999) Axo-glial interactions regulate the localization of axonal paranodal proteins. J Cell Bio. 147: 1145-1152
Dupree JL, Mason JL, Marcus JR, Stull M, Levinson R, Matsushima GK, Popko B. (2005) Oligodendrocytes assist in the maintenance of sodium channel clusters independent of the myelin sheath. Neuron Glia Biol 1: 1-14
Floris S, Blezer EL, Schreibelt G, Dopp E, van der Pol SM, Schadee-Eestermans IL, Nicolay K, Dijkstra CD, de Vries HE. (2004) Blood-brain barrier permeability and monocyte infiltration in experimental allergic encephalomyelitis: a quantitative MRI study. Brain 127: 616–627
Fontaine V, Mohand-Said S, Hanoteau N, Fuchs C, Pfizenmaier K, Eisel U. (2002)
Neurodegenerative and neuroprotective effects of tumor necrosis factor (TNF) in retinal ischemia:
opposite roles of TNF receptor 1 and TNF receptor 2. J Neurosci 22: RC216
Frenette PS, Wagner DD. (1996a) Adhesion molecules — part I. N Engl J Med 334: 1526-1529
Frenette PS, Wagner DD. (1996b) Adhesion molecules — part II: blood vessels and blood cells. N Engl J Med 335: 43-45
Fridkis-Hareli M, Teitelbaum D, Gurevich E, Pecht I, Brautbar C, Kwon OJ, Brenner T, Arnon R, Sela M. (1994) Direct binding of myelin basic protein and synthetic copolymer 1 to class II major histocompatibility complex molecules on living antigen-presenting cells—specificity and
promiscuity. Proc Natl Acad Sci USA 91: 4872– 4876
Frohman EM, Racke MK, Raine CS. (2006) Multiple sclerosis-the plaque and its pathogenesis. N Engl J Med 354: 942–55
Fugger L, Friese MA, Bell JI. (2009) From genes to function: The next challenge to understanding multiple sclerosis. Nat Rev Immunol 9: 408–417
Garbern JY, Yool DA, Moore GJ. (2002) Patients lacking the major CNS myelin protein, proteolipid protein 1, develop lenghtdependent axonal degeneration in the absence of demyeliniation and inflammation. Brain 125: 551-561
Genain CP, Cannella B, Hauser SL, Raine CS. (1999) Identification of autoantibodies associated with myelin damage in multiple sclerosis. Nat Med 5: 170-175
Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP Jr, Halper J, Likosky WH, Lublin FD, Silderberg DH, Stuart WH, van den Noort, S. (2002) Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 58: 169 –178
Greenwood J, Walters CE, Pryce G, Kanuga N, Beraud E, Baker D, Adamson P. (2003) Lovastatin inhibits brain endothelial cell Rho-mediated lymphocyte migration and attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis. FASEB J 17: 905–907
Griffiths I, Klugmann M, Anderson T. (1998) Axonal swellings and degeneration in mice lacking the major proteolipid of myelin. Science 280: 1610-1613
Hamelin BA, Turgeon J. (1998) Hydrophilicity/lipophilicity: relevance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends Pharmacol Sci 19: 26–37
Hernandez-Romero MC, Arguelles S, Villaran RF, de Pablos RM, gado-Cortes MJ, Santiago M, Herrera AJ, Cano J, Machado A. (2008) Simvastatin prevents the inflammatory process and the dopaminergic degeneration induced by the intranigral injection of lipopolysaccharide. J Neurochem 105: 445–459
Hoglund K, Blennow K. (2007) Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on betaamyloid peptide levels: implications for Alzheimer’s disease. CNS Drugs 21: 449–462
Hohlfeld R. (2002) Myelin failure in multiple sclerosis: Breaking the spell of Notch. Nat Med 8:
1075-1076
Huseby ES, Liggitt D, Brabb T, Schnabel B, Ohlén C, Goverman J. (2001) A pathogenic role for myelin-specific CD8(+) T cells in a model for multiple sclerosis. J Exp Med 194: 669-676
Jurewicz A, Matysiak M, Tybor K, Kilianek L, Raine CS, Selmaj K. (2005) Tumour necrosis factor- induced death of adult human oligodendrocytes is emdiated by apoptosis inducing factor. Brain 12:
2675-2688
Kaplan MR, Meyer-Franke A, Lambert S, Bennett V, Cundan ID, Levinson SR, Barres BA. (1997) Induction of sodium channel clustering by oligodendrocytes. Nature 386: 724-728
Kassmann CM, Nave KA. (2008) Oligodendroglial impact on axonal function and survival – a hypothesis. Curr Opin Neurol 21:235-241
Koning N, Uitdehaag BMJ, Huitinga I, Hoek RM. (2009) Restoring immune suppresion in the multiple sclerosis brain. Progress in Neurobiology 89: 359-368
Kretz A, Schmeer C, Tausch S, Isenmann S. (2006) Simvastatin promotes heat shock protein 27 expression and Akt activation in the rat retina and protects axotomized retinal ganglion cells in vivo. Neurobiol Dis 21: 421–430
Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I, Bialik A, Fulton D, Lefer DJ, Sessa WC, Walsh K. (2000) The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals. Nat Med 6: 1004–1010
Lappe-Siefke C, Goebbels S, Gravel M, Nicksch E, Lee J, Braun PE Griffiths IR, Nave KA. (2003) Disruption of Cnp1 uncouple oligodendroglial functions in axonal support and myelination. Nat Genet 33: 366-374
Lee ST, Chu K, Park JE, Hong NH, Im WS, Kang L, Han Z, Jung KH, Kim MW, Kim M. (2008) Atorvastatin attenuates mitochondrial toxin-induced striatal degeneration, with decreasing iNOS/c- Jun levels and activating ERK/Akt pathways. J Neurochem 104: 1190–1200
Llevadot J, Murasawa S, Kureishi Y, Uchida S, Masuda H, Kawamoto A,Walsh K, Isner JM, Asahara T. (2001) HMG-CoA reductase inhibitor mobilizes bone marrow – derived endothelial progenitor cells. J Clin Invest 108: 399–405
Lock C, Hermans G, Pedotti R, Brendolan A, Schadt E, Garren H, Langer-Gould A, Strober S, Cannella B, Allard J, Klonowski P, Austin A, Lad N, Kaminski N, Galli SJ, Oksenberg JR, Raine CS, Heller R, Steinman L. (2002) Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nat Med 8: 500-508
Lu D, Goussev A, Chen J, Pannu P, Li Y, Mahmood A, Chopp M. (2004) Atorvastatin reduces neurological deficit and increases synaptogenesis, angiogenesis, and neuronal survival in rats subjected to traumatic brain injury. J Neurotrauma 21: 21–32
Lu D, Qu C, Goussev A, Jiang H, Lu C, Schallert T, Mahmood A, Chen J, Li Y, Chopp M. (2007) Statins increase neurogenesis in the dentate gyrus, reduce delayed neuronal death in the
hippocampal CA3 region, and improve spatial learning in rat after traumatic brain injury. J Neurotrauma 24: 1132–1146
Lublin FD, Reingold SC. (1996) Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. Neurology 46: 907-11
Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. (2000) Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 47:
707-717
Ma RZ, Gao J, Meeker ND, Fillmore PD, Tung KS, Watanabe T, Zachary JF, Offner H, Blankenhorn EP, Teuscher C. (2002) Identification of Bphs, an autoimmune disease locus, as histamine receptor H1. Science 297: 620-623
Marchetti L, Klein M, Schlett K, Pfizenmaier K, Eisel ULM. (2004) Tumor necrosis factor (TNF)- mediated neuroprotection against glutamate-induced excitotoxicity is enhanced by N-methyl-D- aspartate receptor activation. Essential role of a TNF receptor 2-mediated phosphatidylinositol 3- kinase-dependent NF-kappa B pathway. J Biol Chem 279: 32869–32881.
Mark DF, Lu SD, Creasey AA, Yamamoto R, Lin LS. (1984) Sitespecific mutagenesis of the human fibroblast interferon gene. Proc Natl Acad Sci USA 81: 5662–5666
Mattson M. (2005) NF-kappaB in the survival and plasticity of neurons. Neurochem Res 30: 883–
893.
McTaggart F, Buckett L, Davidson R, Holdgate G, McCormick A, Schneck D, Smith G, Warwick M. (2001) Preclinical and clinical pharmacology of Rosuvastatin, a new 3-hydroxy-3-
methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor. Am J Cardiol 87: 28B–32B
Merrill JE, Scolding NJ. (1999) Mechanisms of damage to myelin and oligodendrocytes and their relevance to disease. Neuropathol Appl Neurobiol 25: 435-458
Miller A, Shapiro S, Gershtein R, Kinarty A, Rawashdeh H, Honigman S, Lahat N. (1998)
Treatment of multiple sclerosis with copolymer-1 (Copaxone): implicating mechanisms of Th1 to Th2/Th3 immune-deviation. J Neuroimmunol 92: 113-121
Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt LD, Rice GP Libonati MA, Willmer-Hulme AJ, Dalton CM, Miszkiel KA, O’Conner PW. (2003) A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 348: 15-23
van der Most PJ, Dolga AM, Nijholt IM, Luiten PGM, Eisel ULM. (2009) Statins: Mechanisms of neuroprotection. Progress in Neurobiology 88: 64–75
Nassief A, Marsh JD. (2008) Statin therapy for stroke prevention. Stroke 39: 1042–1048
Noronha A, Toscas A, Jensen MA. (1990) Interferon beta augments suppressor cell function in multiple sclerosis. Ann Neurol 27: 207–210
Paintlia AS, Paintlia MK, Singh AK, Stanislaus R, Gilg AG, Barbosa E, Singh, I. (2004) Regulation of gene expression associated with acute experimental autoimmune encephalomyelitis by
Lovastatin. J Neurosci Res 77: 63–81
Pedotti R, DeVoss JJ, Youssef S, Mitchell D, Wedemeyer J, Madanat R, Garren H, Fontoura P, Tsai M, Galli SJ, Sobel RA, Steinman L. (2003) Multiple elements of the allergic arm of the immune response modulate autoimmune demyelination. Proc Natl Acad Sci USA 100: 1867-1872
Picard-Riera N, Decker L, Delarasse C, Goude K, Nait-Oumes-mar B, Liblau R, Pham-Dinh D, Evercooren AB. (2002) Experimental autoimmune encephalomyelitis mobilizes neural progenitors from the subventricular zone to undergo oligodendrogenesis in adult mice. Proc Natl Acad Sci USA 99: 13211-13216
Pitt D, Werner P, Raine CS. (2000) Glutamate excitotoxicity in a model of multiple sclerosis. Nat Med 6: 67-70
Ponce J, de la Ossa NP, Hurtado O, Millan M, Arenillas JF, Davalos A, Gasull T. (2008)
Simvastatin reduces the association of NMDA receptors to lipid rafts: a cholesterol-mediated effect in neuroprotection. Stroke 39: 1269–1275
Prineas JW, Kwon EE, Cho ES, Sharer LR, Barnett MH, Oleszak EL, Hoffman B, Morgan BP.
(2001) Immunopathology of secondary-progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 50: 646-657
Prineas JW, McDonald WI. (1997) Demyelinating diseases. In: Graham DI, Lantos PL (Eds.), Greenfiels’s Neuropathology. Oxford Univ Press 813-896
Ransohoff RM. (2007) Natalizumab for multiple sclerosis. N Engl J Med 356: 2622-9
Rosenbluth J. (1999) A brief history of myelinatid nerve fibers: one hundred and fifty years of controversy. J Neurocytol 28: 251-262
Saheki A, Terasaki T, Tamai I, Tsuji A. (1994) In vivo and in vitro blood-brain barrier transport of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors. Pharm Res 11: 305–
311
Slavin AJ, Soos JM, Stuve O, Patarroyo JC, Weiner HL, Fontana A, Bikoff EK, Zamvil SS. (2001) Requirement for endocytic antigen processing and influence of invariant chain and H-2M
deficiencies in cNS autoimmunity. J Clin Invest 108: 1133-1139
Slavin A, Kelly-Modis L, Labadia M, Ryan K, Brown ML. (2010) Pathogenic mechanisms and experimental models of multiple sclerosis. Autoimmunity 43: 1-10
Sturzebecher S, Maibauer R, Heuner A, Beckmann K, Aufdembrinke B. (1999) Pharmacodynamic comparison of single doses of IFN-beta1a and IFN-beta1b in healthy volunteers. J Interferon Cytokine Res 19: 1257–1264
Stüve O, Youssef S, Slavin AJ, King CL, Patarroyo JC, Hirschberg DL, Brickey WJ, Soos JM, Piskurich JF, Chapman HA, Zamvil SS. (2002) The role of the MHC class II transactivator in class II expression and antigen presentation by astrocytes and in susceptibility of central nervous system autoimmune disease. J Immunol 169: 6720-6732
Sun D, Whitaker JN, Huang Z, Liu D, Coleclough C, Wekerle H, Raine CS. (2001) Myelin antigen- specific CD8+ T cells are encephalitogenic and produce severe disease in C57BL/6 mice. J
Immunol 166: 7579-7587
Tasaki I. (1939) The electro-saltatory transmission of the nerve impulse and the effect of narcosis upon the nerve fiber. The American Journal of Physiology 127: 211-227
Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mörk S, Bö L. (1998) Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 338: 278-85
Trapp BD, Bö L, Mörk S, Chang A. (1999) Pathogenesis of tissue injury in MS lesions. Journal of Neuroimmunology 98: 49-56
Tsuji A, Saheki A, Tamai I, Terasaki T. (1993) Transport mechanism of 3-hydroxy-3-
methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors at the blood-brain barrier. J Pharmacol Exp Ther 267: 1085–1090
Uschkureit T, Sporkel O, Stracke J, Bussow H, Stoffel W. (2000) Early onset of axonal degeneration in double (plp-/-mag-/-) and hypomeyelinosis in triple (plp-/-mbp-/-mag-/-) mutant mice. J
Neurosci 20: 5225-5233
Warren KG, Catz I, Steinman L. (1995) Fine specificity of the antibody response to myelin basic protein in the central nervous system in multiple sclerosis: the minimal B-cell epitope and a model of its features. Proc Natl Acad Sci USA 92: 11061-11065
Weinstock-Guttman B, Jacobs LD. (2000) What is New in the Treatment of Multiple Sclerosis?
Drugs; 59: 401-410
Windebank AJ, Wood P, Bunge RP, Dyck PJ. (1985) Myelination determines the caliber of dorsal root ganglion neurons in culture. J Neurosci 5: 1563-1569
Wolozin B, Wang SW, Li NC, Lee A, Lee TA, Kazis LE. (2007) Simvastatin is associated with a reduced incidence of dementia and Parkinson’s disease. BMC Med 5: 20
Wu H, Lu D, Jiang H, Xiong Y, Qu C, Li B, Mahmood A, Zhou D, Chopp M.(2008) Simvastatin- mediated upregulation of VEGF and BDNF, activation of the PI3K/Akt pathway, and increase of neurogenesis are associated with therapeutic improvement after traumatic brain injury. J
Neurotrauma 25: 130–139
Zacco A, Togo J, Spence K, Ellis A, Lloyd D, Furlong S, Piser T. (2003) 3-hydroxy-3-
methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors protect cortical neurons from excitotoxicity. J Neurosci 23: 11104–11111
Zamvil SS, Steinman L. (2003) Diverse targets for intervention during inflammatory and neurodegenerative phases of multiple sclerosis. Neuron 38: 685–688
Zhang L, Zhang ZG, Liu XS, Hozeska-Solgot A, Chopp M. (2007) The PI3K/Akt pathway
mediates the neuroprotective effect of atorvastatin in extending thrombolytic therapy after embolic stroke in the rat. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27: 2470–2475
Ziemssen T, Kampfel T, Klinkert WE, Neuhaus O, Hohlfeld R. (2002) Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. Brain 125: 2381–2391
