6
Auteurs: mw. dr. J.E.C. Bromberg, neuroloog, Daniel den Hoed Oncologisch Centrum / Erasmus Medisch Centrum, mw. dr. J.M.M.
Gijtenbeek, neuroloog, dhr. drs. E. Kurt, neurochirurg, Radboud Universiteit Nijmegen Medisch Centrum, dhr. dr. R.W.M. van der Maazen, radiotherapeut, Academisch Medisch Centrum, mw. dr. A.M. Westermann, internist, mw. dr. A.Y.N. Schouten-van Meeteren, kinder-onco- loog, Emma Kinderziekenhuis, mw. dr. B.G. Baumert, radiotherapeut, School for Oncology & Developmental Biology, dhr. dr. P. Wesseling, patholoog, Academisch Medisch Centrum, Vrije Universiteit Medisch Centrum.
Correspondentie graag richten aan: mw. dr. J.E.C. Bromberg, neuroloog, Daniël den Hoed Oncologisch Centrum / Erasmus MC, afdeling Neuro-Oncologie, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam. Tel: +31 (0)10 704 14 15, fax: +31 (0)10 704 10 31, e-mailadres: j.bromberg@
erasmusmc.nl.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: behandeling, chemotherapie medulloblastoom, radiotherapie, volwassenen.
Key words: adult, chemotherapy, medulloblastoma, radiotherapy, treatment.
Ontvangen: 12 mei 2011, geaccepteerd 2 augustus 2011.
Samenvatting Achtergrond
Het medulloblastoom is een zeer zeldzame tumor bij volwassenen; de diagnose wordt slechts 10-20 keer per jaar gesteld in Nederland. Op de kinderleeftijd komt deze tumor vaker voor. Er zijn daardoor weinig gegevens over de beste behandeling bij volwassenen.
De standaardbehandeling is van oudsher radiotherapie van de craniospinale as vanwege het relatief grote risico op metastasering via de liquorruimte. De kans op recidief hangt af van een aantal factoren die bij het begin van de behandeling bekend zijn. Wanneer er sprake is van een hoog risico op recidief, is bij kinderen aangetoond dat de combinatie van radiotherapie met chemotherapie dit risico verkleint. De behandeling zoals die gegeven wordt aan kinderen, wordt door volwassenen echter minder goed verdragen en er bestaat geen (inter)nationale consensus over het te voeren beleid. Het kleine patiëntenaantal maakt een formele studie onhaalbaar. Daarom is door een afvaardiging van de Landelijke Werk- groep Neuro-Oncologie (LWNO) een behandelprotocol opgesteld voor volwassen patiën- ten met een medulloblastoom dat is afgeleid van behandelingen die bij kinderen gegeven worden en van de enige gepubliceerde, maar ongecontroleerde, prospectieve studie bij volwassenen. De behandeling is op zich niet experimenteel, er zijn alleen onvoldoende gegevens om te beoordelen of deze behandeling bij volwassenen net zo effectief is als bij kinderen en of de toxiciteit acceptabel is. Dit behandelprotocol zal zo mogelijk in alle grote neurochirurgische / oncologische centra in Nederland gebruikt worden. Indien nodig, kun- nen patiënten verwezen worden naar een van de deelnemende centra om de ervaring met deze behandeling enigszins te concentreren.
Medulloblastoom bij volwassenen;
behandelprotocol Landelijke Werk- groep Neuro-Oncologie
Meddulloblastoma in adults: treatment protocol of the Dutch Society for Neuro-Oncology
J.E.C. Bromberg, J.M.M. Gijtenbeek, A.M. Westermann, B.G. Baumert, R.W.M. van der Maazen, E. Kurt, P. Wesseling, A.Y.N. Schouten-van Meeteren
Kwaliteit van zorg
Doel
Uniformering van de behandeling van volwassen patiënten met een medulloblastoom in Nederland en prospectieve dataverzameling betreffende toxiciteit en effectiviteit van deze behandeling. Tevens zal tumormateriaal verzameld worden voor toekomstig translationeel onderzoek.
Methoden
Allereerst zal bij alle patiënten een zo uitgebreid mogelijke resectie worden verricht. De patho- logie zal centraal gereviseerd worden. Patiënten met een standaard risico (dus geen hoog risico, zie boven) worden alleen behandeld met radiotherapie van de craniospinale as met een boost op de achterste schedelgroeve. Patiënten met hoog risico zullen daarnaast worden behandeld met neoadjuvante (carboplatin and etoposide) chemotherapie alsmede concomit- tante (vincristine) en adjuvante (carboplatin, vincristine en cyclofosfamide) chemotherapie. In eerste instantie zullen de gegevens van 20 volwassen patiënten met een medulloblastoom in Nederland worden verzameld en geanalyseerd met tenminste 10 jaar follow-up.
(Tijdschr Neurol Neurochir 2011;112:273-8)
Background
Medulloblastomas are rare tumours in adults; only 10-20 patients are diagnosed with medulloblastoma in The Netherlands per year. In children the incidence is higher. This low incidence has caused a paucity of data on optimal treatment in adults. Standard treatment is surgery, followed by craniospinal irradiation, because of the propensity of these tu- mours to metastasise through the cerebrospinal fluid. A number of riskfactors for recur- rence is known, mostly from retrospective series and from data in children. In children with a high recurrence risk a combination of irradiation with chemotherapy has proven to be able to reduce this risk. However, the treatment given to children is not well-tolerated in adults and there is no (inter)national consensus regarding treatment in adults. Because of the small number of patients with this disease, a formal phase II or III study is not feasible.
Therefore the Dutch Society for Neuro-Oncology (Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie, LWNO) has designed a treatment protocol for adult medulloblastoma patients based on treatment in children and on the only published, though uncontrolled, study in adults. The treatment in itself is not experimental, there are just insufficient data to evaluate whether toxicity and efficacy of this treatment are acceptable.
This treatment protocol will be used in all large neurosurgical / neuro-oncological centres in The Netherlands and patients can be referred to one of these centres to concentrate experience with this treatment.
Objectives
To standardise treatment of adult medulloblastoma patients in The Netherlands and to prospectively collect valid data concerning toxicity and efficacy of this treatment. Addi- tionally, tumourmaterial will be collected for future translational research.
Methods
All patients will undergo a maximal safe resection and complete staging. Pathology will be centrally reviewed. Patients with standard risk will be treated with craniospinal irradiation and a boost on the posterior fossa only. High risk patients will additionally be treated with
Kwaliteit van zorg
6
neoadjuvant (carboplatin and etoposide) chemotherapy as well as with concomittant (vin- cristine) and adjuvant (carboplatin, vincristine and cyclophosphamide) chemotherapy.
Initially, data for 20 patients will be collected and evaluated with follow-up for at least 10 years.
Inleiding
Het medulloblastoom is een maligne, WHO-graad IV, primitieve neuro-ectodermale tumor (PNET) gelokaliseerd in het cerebellum. Het heeft een overwegend neuronale differentiatie en neigt tot metastasering via de liquor cerebrospinalis (CSF).
Medulloblastomen komen vooral voor bij kinderen;
circa 29% presenteert zich op de volwassen leeftijd waarvan 85% voor het 40e levensjaar.1 De gerappor- teerde mediane overleving bij volwassenen is 8–13 jaar, met 70-80% van de patiënten progressie-vrij na 5 jaar, 55% na 10 jaar.2-6 Het medulloblastoom is een zeer zeldzame tumor bij volwassenen; de diag- nose wordt slechts 10–20 keer per jaar gesteld in Nederland. Daardoor zijn er weinig gegevens over de beste behandeling bij volwassenen; alle gepu- bliceerde studies tot nu toe zijn retrospectief met uitzondering van 1 kleine, prospectieve, ongecon- troleerde studie waarvan de laatste follow-up data gepubliceerd werden in 2007.6 De meeste gegevens betreffende medulloblastomen bij volwassenen zijn afgeleid van data verkregen bij kinderen, ondanks het feit dat er verschillen in gedrag van de tumor en verdraagbaarheid van de behandeling lijken te
bestaan tussen kinderen en volwassenen. Door de zeldzaamheid van deze ziekte zijn prospectieve stu- dies niet goed uitvoerbaar. Vanuit de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) is daarom een behandelprotocol opgezet voor diagnose en behandeling van het medulloblastoom bij volwas- senen gebaseerd op de beschikbare literatuur. Het doel van dit protocol is een uniforme behandeling te verkrijgen binnen Nederland en alle patiënt- en behandelgegevens centraal te registreren om daar- mee tevens prospectieve data te kunnen verzamelen betreffende toxiciteit en effectiviteit van de inge- stelde behandelingen.
Behandelprotocol
Patiënten met een medulloblastoom komen in aan- merking voor registratie en behandeling volgens dit protocol wanneer de leeftijd ≥18 jaar is en de patiënt niet in aanmerking komt voor een kinderoncologisch studieprotocol; voor dit laatste wordt geadviseerd te overleggen met een kinderoncologisch centrum.
In het behandelprotocol wordt voor de classificatie
Tabel 1. Risicoprofiel voor medulloblastoom bij volwassenen.
Onderzoek Standaard risico Hoog-risico
1. MRI-hersenen en -wervelkolom met contrast
unifocale lokalisatie cerebellum
M2-3*
2. binnen 72u postoperatieve MRI-hersenen
als >1.5 cm2 resttumor:
overweeg reoperatie
≤1,5 cm2 residu >1,5 cm2 residu (evt. na re-operatie) 3. anamnese en lichamelijk
onderzoek
op indicatie botscintigrafie: bot- of beenmergbiopsie, biopsie andere verdachte laesies
M0* M4*
4. histologie desmoplastisch
klassiek
grootcellig/anaplastisch
5. CSF-lumbaalpunctie dag 15 post-operatief
M0* M1*
M0= geen metastasen, M1=tumorcellen in CSF op dag 15, M2=intracerebrale metastase(n), M3=spinale metastase(n), M4=extra-neurale metastase(n), CSF=‘cerebrospinal fluid’
van het medulloblastoom een onderscheid gemaakt tussen standaard risico en hoog risico. Histopa- thologische en genetische risicofactoren van het medulloblastoom zijn bij kinderen wel, maar bij volwassenen slechts zeer beperkt bekend; in het protocol zijn grotendeels de risicofactoren voor kin- deren gebruikt. Van hoog risico is sprake wanneer er een postoperatieve resttumor is van >1,5 cm2, of wanneer er sprake is van microscopische (CSF, M1) of macroscopische (M2-4) metastasering, of wan- neer het een grootcellig/anaplastisch medulloblas- toom betreft.2,7-10 In het protocol wordt geadviseerd een eventuele resttumor na operatie te beoordelen op een vroeg-postoperatieve MRI-scan en bij grote rest heroperatie te overwegen. Voor de geadviseerde diagnostiek ten aanzien van risicoclassificatie zie Tabel 1 op pagina 275.
In de jaren ‘90 is een tweetal studies gepubliceerd waarin kinderen met een medulloblastoom werden gerandomiseerd voor behandeling met craniospinale asbestraling alleen of gecombineerd met vincristine-
en lomustinechemotherapie.11,12 Deze lieten beide een overlevingswinst zien voor met chemotherapie behandelde patiënten, maar alleen voor de patiënten met een hoog risico. Bij kinderen wordt, vanwege de nadelige effecten van de radiotherapie op de ont- wikkeling van de hersenen, in onderzoeksverband onderzocht of door toevoeging van chemotherapie verlaging van de radiotherapiedosis mogelijk is. Bij volwassenen staat dat probleem minder op de voor- grond. Voor patiënten met standaard risico (dus weinig of geen resttumor, geen metastasen en geen grootcellige/anaplastische variant van medulloblas- toom) wordt derhalve in het protocol alleen bestra- ling van de craniospinale as (36 Gy) met een boost op het primaire tumorgebied (19,8 Gy) geadviseerd.
Voor patiënten met een hoog risico is, analoog aan de behandeling bij kinderen, gekozen voor gecombi- neerde chemo-radiotherapie. Retrospectieve studies van volwassenen met een medulloblastoom suggere- ren verminderde tolerantie voor chemotherapie na bestraling van de craniospinale as.13,14 Bovendien
radiotherapie: craniospinaal 36 Gy fossa posterior 19,8 Gy,
totale dosis 55,8 Gy
neoadjuvant carboplatin- etoposide Klinische beoordeling:
WHO PFS MRI: craniospinaal LP (15 dgn na OK) Overige beeld- vorming op indicatie
max 21 dagen
Diagnose Operatie Nabehandeling
maximaal mogelijke resectie
standaard-risico hoog-risico
max 45 dagen
radiotherapie:*
craniospinaal 36 Gy fossa posterior 19,8 Gy
totale dosis 55,8 Gy
Week 7, 9 en 11 vincristine
carboplatin vincristine
Week 1 en 4 Week
max 6 weken max 45 dagen
max 21 dagen histo-
pathologie
mitraalcel
M1, M7, M13, M19 cyclofosfamide
Figuur 1. Behandelschema. WHO=Wereldgezondheidsraad (World Health Organization), PFS=progressievrije overleving (‘progressionfree survival’), LP=lumbaalpunctie
Kwaliteit van zorg
6
wordt een verhoogde incidentie en ernst van vincris- tine neuropathie gezien bij volwassenen in vergelij- king met kinderen.15
Neoadjuvante chemotherapie, dus na operatie maar voor bestraling, heeft het voordeel dat er een volle- dige beenmergreserve is en dat mogelijk door post- operatieve veranderingen de bloedtoevoer in het tumorgebied verhoogd is. Nadeel kan zijn dat de bestraling wordt uitgesteld: bij kinderen is in 1 geran- domiseerde studie een slechtere uitkomst gevonden van neoadjuvante chemotherapie, in deze studie was de radiotherapie echter bij 40% van de patiënten pas meer dan 20 weken na de operatie gestart.16 In de enige prospectieve studie bij volwassenen is zowel kortdurend neoadjuvante als adjuvante chemo- therapie gebruikt en werd een relatief gunstige prognose bij acceptabele toxiciteit gevonden.6 Oto- vestibulaire en perifere neurotoxiciteit van cisplatin was de belangrijkste, niet-behandelbare toxiciteit.
In het behandelprotocol van de LWNO wordt neo- adjuvante en adjuvante chemotherapie geadvi- seerd die is afgeleid van deze prospectieve studie bij volwassenen en van veel gebruikte en beproefde schema’s uit de kinderoncologie, aangepast aan wat haalbaar lijkt bij volwassenen.17,18 Het behan- delschema is weergegeven in Figuur 1. Bij patiën- ten met standaard risico start de bestraling zodra de patiënt gestageerd is en voldoende hersteld van de operatie, maar uiterlijk 4 weken postoperatief.
Bij patiënten met een hoog-risico medulloblastoom moet gestart worden met de neoadjuvante chemo- therapie zodra de patiënt gestageerd is en voldoende hersteld van de operatie, maar maximaal 21 dagen postoperatief. De radiotherapie kan van start gaan zodra de patiënt voldoende hersteld is van de che- motherapie maar uiterlijk 21 dagen na de 2e kuur.
Het betreft een intensieve behandeling die bij voor- keur in 1 van de grotere (neuro)-oncologische centra plaats vindt. Aangezien het doel van dit behan- delprotocol zowel landelijke uniformering van behandelstrategie als prospectieve dataverzameling betreft, is het streven zo veel mogelijk van deze zeld- zame patiënten te registreren en volgens het protocol te behandelen. Voor het aanmelden van patiënten:
zie ‘Aanwijzingen voor de praktijk’, punt 4.
Conclusie
Er is weinig bekend over optimale behandeling van volwassen patiënten met een medulloblastoom, vooral omdat het een zeldzame ziekte betreft. Van- uit de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) is nu een landelijk behandelprotocol opgesteld om a) bij te dragen aan meer uniforme behandeling van deze patiënten in Nederland, en b) meer kennis te vergaren over de effectiviteit van deze behandeling.
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Er is geen consensus betreffende de behandeling van volwassen patiënten met een medulloblas- toom; dit komt vooral doordat het een zeldzame ziekte betreft waarover weinig goed onderbouwde data gepubliceerd zijn.
2. Ter uniformering en optimalisering van de behandeling alsmede prospectieve dataverzameling is een landelijk behandelprotocol opgesteld. Uitvoering vindt bij voorkeur plaats in de grotere (neuro-) oncologische centra.
3. Behandeling hangt af van het risico op recidief gebaseerd op klinische, radiologische en pathologi- sche risicofactoren.
4. Aanmelden kan via Integrale Kankercentra Nederland (IKNL): tel.: 088-755 62 86, fax: 088-755 54 62, of bij Jacoline Bromberg, neuroloog Erasmus MC / Daniel den Hoed: e-mail:j.bromberg@erasmusmc.nl, tel.: 010-704 14 15, of Anja Gijtenbeek, neuroloog UMC Radboud: e-mail: j.gijtenbeek@neuro.umcn.nl, tel.: 024-366 50 94.
Dankwoord
Met dank aan mevrouw Marlou van de Kar, amb- telijk secretaris IKNL, voor haar zorgvuldige werkzaamheden om de voortgang van de multi- disicplinaire werkgroep Zeldzame Tumoren van de LWNO te faciliteren en ondersteunen.
Referenties
1. Giordana MT, Schiffer P, Lanotte M, Girardi P, Chio A. Epidemiology of adult medulloblastoma. Int J Cancer 1999;80:689-92.
2. Lai R. Survival of patients with adult medulloblastoma: a population-based study. Cancer 2008;112:1568-74.
3. Herrlinger U, Steinbrecher A, Rieger J, Hau P, Kortmann RD, Meyermann R, et al. Adult medulloblastoma: prognostic factors and response to therapy at diagnosis and at relapse. J Neurol 2005;252:291-9.
4. Padovani L, Sunyach MP, Perol D, Mercier C, Alapetite C, Haie-Meder C, et al. Common strategy for adult and pediatric medulloblastoma: a multicenter series of 253 adults. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:433-40.
5. Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A, Blatt V, Ermani M. Long-term results of a prospective study on the treatment of medulloblastoma in adults. Cancer 2007 Sep 6. [verwijzen refs 5 en 6 naar het hetzelfde artikel?]]
6. Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A, Blatt V, Ermani M. Long-term results of a prospective study on the treatment of medulloblastoma in adults. Cancer 2007;110:2035-41.
7. Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM, Boyett JM, Rorke LB, Stanley P. Effects of medulloblastoma resections on outcome in children: a report from the Chil- dren’s Cancer Group. Neurosurgery 1996;38:265-71.
8. Fouladi M, Gajjar A, Boyett JM, Walter AW, Thompson SJ, Merchant TE, et al. Comparison of CSF cytology and spinal magnetic resonance imaging in the detection of leptomeningeal disease in pediatric medulloblastoma or primitive neuroectodermal tumor. J Clin Oncol 1999;17:3234-7.
9. Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, Albright AL, Rorke LB, Milstein JM, et al. Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusions from the Children’s Can- cer Group 921 randomized phase III study. J Clin Oncol 1999;17:832-45.
10. Miralbell R, Bieri S, Huguenin P, Feldges A, Morin AM, Garcia E, et al.
Prognostic value of cerebrospinal fluid cytology in pediatric medulloblastoma.
Swiss Pediatric Oncology Group. Ann Oncol 1999;10:239-41.
11. Evans AE, Jenkin RD, Sposto R, Ortega JA, Wilson CB, Wara W, et al.
The treatment of medulloblastoma. Results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine, and prednisone.
J Neurosurg 1990;72:572-82.
12. Tait DM, Thornton-Jones H, Bloom HJ, Lemerle J, Morris-Jones P.
Adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: the first multi-centre control trial of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP I). Eur J Cancer 1990;26:464-9.
13. Greenberg HS, Chamberlain MC, Glantz MJ, Wang S. Adult medullo- blastoma: multiagent chemotherapy. Neuro-Oncol 2001;3:29-34.
14. Tabori U, Sung L, Hukin J, Laperriere N, Crooks B, Carret AS, et al.
Medulloblastoma in the second decade of life: a specific group with respect to toxicity and management: a Canadian Pediatric Brain Tumor Consortium Study. Cancer 2005;103:1874-80.
15. Verstappen CC, Koeppen S, Heimans JJ, Huijgens PC, Scheulen ME, Strumberg D, et al. Dose-related vincristine-induced peripheral neuropathy with unexpected off-therapy worsening. Neurology 2005;64:1076-7.
16. Kortmann RD, Kuhl J, Timmermann B, Mittler U, Urban C, Budach V, et al.
Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospec- tive randomized trial HIT ‘91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:269-79.
17. Brandes AA, Ermani M, Amista P, Basso U, Vastola F, Gardiman M, et al. The treatment of adults with medulloblastoma: a prospective study.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:755-61.
18. Packer RJ, Gajjar A, Vezina G, Rorke-Adams L, Burger PC, Robertson PL, et al. Phase III study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol 2006;24:4202-8.
