University of Groningen
Survivorship care after testicular cancer
Boer, Hindrik
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Boer, H. (2019). Survivorship care after testicular cancer: New insights in late effects of treatment and approaches to shared-care follow-up. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Nederlandse samenvatting (Dutch summary)
Testiskanker of zaadbalkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen in de leeftijd van 20 tot 40 jaar. Het is een relatief goed te behandelen ziekte, ook in het geval van metastasering van de ziekte naar andere organen. Dit is grotendeels te danken aan de het succes van platinum-gebaseerde chemotherapie. Sinds de introductie van platinum-platinum-gebaseerde chemotherapie aan het einde van de jaren zeventig, is het overlevingspercentage aanzienlijk toegenomen en bedraagt momenteel meer dan 80%. De huidige standaard chemotherapiebehandeling bestaat uit een combinatie van cisplatine, etoposide en bleomycine (BEP). Omdat testiskanker meestal wordt gediagnosticeerd op jonge leeftijd, is het na een succesvolle behandeling van groot belang dat patiënten zo goed mogelijk herstellen en gepaste nazorg krijgen. In de internationale literatuur wordt nazorg voor patiënten na kanker ‘survivorship care’ genoemd. Geleidelijk wordt steeds duidelijker dat het succes van de platinum-gebaseerde chemotherapie ook een prijs heeft, in de vorm van late toxische effecten die soms jaren na de behandeling nog kunnen optreden. Er wordt onderscheid gemaakt tussen aan de ene kant langetermijneffecten, die ontstaan tijdens of kort na de behandeling en nadien perstisteren, en aan de andere kant late effecten die pas langere tijd na de behandeling optreden.
In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van kennis met betrekking tot verschillende somatische en psychosociale late effecten na behandeling van testiskanker. De meest voorkomende late effecten die potentieel levensbedreigend zijn, zijn hart- en vaatziekten en secundaire maligniteiten. Deze late effecten kunnen meer dan tien jaar na de behandeling optreden. Het ontstaan van hart- en vaatziekten worden vaak voorafgegaan door de geleidelijke ontwikkeling van cardiovasculaire risicofactoren, die geclusterd in de vorm van het metabool syndroom kunnen voor komen. Het metabool syndroom bestaat uit een combinatie van hypertensie, verhoogd glucose, dyslipidemie en een vergrootte buikomvang. Volgens de criteria is sprake van metabool syndroom bij drie of meer van de volgende vijf kenmerken: verhoogde bloeddruk (systolische bloeddruk ≥130 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 85 mmHg), nuchter glucose ≥ 5,6 mmol/l, triglyceriden ≥ 1,7 mmol/l, HDL-cholesterol < 1,03 mmol/l en buikomvang ≥ 102 cm. Andere langetermijneffecten die kunnen optreden zijn gerelateerd aan neurotoxiciteit, pulmonaire toxiciteit, nefrotoxiciteit, gonadale toxiciteit met verminderde vruchtbaarheid en hypogonadisme. Daarnaast kunnen zich meerdere neurocognitieve en psychosociale problemen voordoen. De incidentie en timing van de verschillende late effecten variëren afhankelijk van het type behandeling en de intensiteit van de behandeling. Hoofdstuk 2 eindigt met aanbevelingen voor de organisatie rondom nazorgcontroles tijdens follow-up. Om deze controles te ondersteunen zouden patiënten een plan moeten meekrijgen met daarin de relevante samenvatting van de gestelde diagnose en ziektekenmerken, een samenvatting van de gegeven behandelingen en een overzicht van afspraken voor de follow-up zorg.
Circulerend platinum blijft detecteerbaar in het bloedserum, zelfs nog tot twintig jaar na toediening van de chemotherapie. Direct toxische effecten van deze circulerende platinum-bestanddelen op de binnenbekleding van de bloedvatwand zijn een mogelijke verklaring voor de verhoogde incidentie van cardiovasculaire morbiditeit bij overlevenden van testiskanker. In hoofdstuk 3 hebben we platinumverval in serum na chemotherapie in kaart gebracht en de relatie met bekende late effecten onderzocht. Het onderzoek werd uitgevoerd bij 99 patiënten, behandeld met platinum-gebaseerde chemotherapie, waarbij in zowel serum- als 24-uurs urinemonsters, afgenomen tijdens de follow-up (1-13 jaar na de chemotherapie-behandeling), platinum [Pt] concentraties werden bepaald. Om een populatie-farmacokinetisch model te bouwen, werden de gemeten platinum-waarden gelijktijdig geanalyseerd, samen met de dosis cisplatine, de leeftijd, het gewicht en de lengte van de patiënt, met behulp van NONMEM-software. Op basis van dit model werd de ‘Area Under the Curve’ tussen 1 en 3 jaar na de behandeling (Pt AUC1-3 jaar) berekend voor elke individuele patiënt. De voorspelde blootstelling aan platinum werd cross-sectioneel vergeleken met de nierfunctie en het optreden van late effecten van de behandeling, vastgesteld en gemeten tijdens een follow-up bezoek gemiddeld 9 jaar (3-15) jaar na chemotherapie. Het verval van platinum werd het beste beschreven door een model met twee compartimenten. De gemiddelde terminale T1/2 was 3,7 jaar (range 2,5 - 5,2). Pt AUC1-3 jaar was gecorreleerd met de cumulatieve dosis cisplatine en creatinineklaring vóór en 1 jaar na de behandeling. Patiënten met paresthesieën, als uiting van zenuwtoxiciteit, hadden een hogere Pt AUC1-3 jaar vergeleken met patiënten zonder paresthesieën (30,9 vs. 27,0 μg/L maand; p = 0,021). Patiënten met hypogonadisme, verhoogde LDL-cholesterolwaarden of hypertensie hadden ook een significant hogere Pt AUC1-3-jaar vergeleken met de groep zonder deze late effecten. Concluderend kan worden gesteld dat uit de studie dat de nierfunctie voor en na chemotherapie een heel belangrijke bepalende factor is voor de blootstelling aan platinum op lange termijn. Bekende langetermijneffecten van de behandeling van testiskanker, zoals paresthesieën, hypogonadisme, hypercholesterolemie en hypertensie, zijn geassocieerd met langdurige blootstelling aan circulerend platinum.
Patiënten met testiskanker die behandeld zijn met chemotherapie, lopen een risico op de ontwikkeling van het eerdergenoemde metabool syndroom, vooral in het geval van verlaagde androgeenspiegels. Genetisch bepaalde gevoeligheid kan het risico van metabool syndroom bij overlevenden van testiskanker beïnvloeden. Polymorfismen in het gen dat codeert voor 5-α-reductase (SRD5A2) zijn betrokken bij veranderingen in het androgeenmetabolisme. In hoofdstuk 4 hebben we onderzocht of single-nucleotide polymorfismes (SNP’s) rs523349 (V89L) en rs9282858 (A49T) in SRD5A2 geassocieerd zijn met cardiometabole status in testiskanker-overlevenden. Bij 173 patiënten werden hormoonspiegels en de cardiometabole status cross-sectioneel beoordeeld (mediaan 5 jaar [range 3-20] na chemotherapie) en gecorreleerd met SNP’s in SRD5A2 gen. Het metabool syndroom kwam vaker voor bij patiënten die homozygoot of heterozygoot waren voor rs523349 in vergelijking met patiënten dit het wildtype hadden (33% vs. 19%, p = 0,032). Vooral patiënten met lagere testosteronniveaus (<15 nmol/L) en een variant genotype vertoonden een hoge prevalentie van het metabool syndroom (66,7%). De gemiddelde
voor vasculaire schade, waren hoger in de groep patiënten die homozygoot of heterozygoot variant waren voor rs523349 (respectievelijk 0,62 vs. 0,57 mm [p = 0,026] en 5,6 vs. 3,1 mg/24 uur [p = 0,017]). Er werd geen verband gevonden tussen cardiometabole status en SNP rs9282858 in SRD5A2.
Geconcludeerd werd dat het metabool syndroom vaker voorkomt in patiënten die homozygoot of heterozygoot variant zijn voor SNP rs523349 in SRD5A2. Variatie in androgeen gevoeligheid lijkt een rol te spelen bij de ontwikkeling van ongunstige metabole en vasculaire veranderingen in testiskanker overlevers. Beinvloeden van de androgene status zou een potentieel doelwit kunnen zijn voor toekomstige interventies.
Hart- en vaatziekten zijn niet alleen jaren na de behandeling potentieel bedreigend voor testiskankerpatiënten, maar ook tijdens en kort na de chemotherapeutische behandeling is sprake van een verhoogd risico op cardiovasculaire toxiciteit. Het is van potentieel belang om patiënten met een hoger risico op cardiovasculaire complicaties tijdens chemotherapie te identificeren, bij voorkeur voorafgaand aan de behandeling zodat mogelijke interventiestrategieën kunnen worden ontwikkeld om dit risico te verkleinen. Het doel van de studie in hoofdstuk 5 was om karakteristieken van vaatschade veroorzaakt door BEP-chemotherapie te onderzoeken en om risicofactoren te bepalen voor vroege veneuze en arteriële vasculaire events. Een prospectieve cohortstudie werd uitgevoerd bij met (B)EP-behandelde testiskankerpatiënten. Verschillende markers voor vasculaire schade (von Willebrand factor [vWF], stollingsfactor VIII [FVIII], intima media dikte [IMT]) en cardiovasculaire risicofactoren werden onderzocht vóór, tijdens en tot 1 jaar na chemotherapie. Vóór het begin van de chemotherapie werd een ‘vasculaire fingerprint’ opgesteld. Aanwezigheid van ≥3 risicofactoren werd gedefinieerd als een ‘hoog-risico vasculaire fingerprint’. De risicofactoren waren body mass index >25 kg/m2, roken bij start van chemotherapie, bloeddruk >140/90 mmHg, totaal cholesterol >5,1 en/of LDL >2,5 mmol/L en glucose ≥7 mmol/L. Drieënzeventig patiënten werden geïncludeerd. Acht patiënten (11%) ontwikkelden vasculaire events (vier arteriële events, vier longembolieën). vWF en FVIII namen toe tijdens chemotherapie, vooral bij patiënten met vasculaire events. Zestien patiënten (22%) hadden een hoog-risico vasculaire fingerprint vóór het begin van de chemotherapie. Deze patiënten ontwikkelden vaker arteriële events (3/16 [19%] vs. 1/57 [2%]; p = 0,031) en hogere vWF en IMT-levels. Endotheliale activering en upregulatie van procoagulant-activiteit lijken belangrijke mechanismen te zijn bij door BEP-chemotherapie geïnduceerde cardiovasculaire complicaties. Vóór chemotherapie had een kwart van de patiënten al verhoogd voorkomen van cardiovasculaire risicofactoren. Concluderend was het in deze studie mogelijk met een vasculaire fingerprint patiënten voorafgaand aan de behandeling te identificeren die een verhoogd risico hebben op cardiovasculaire complicaties tijdens en kort na chemotherapie. Deze vasculaire fingerprint kan, indien gevalideerd, worden gebruikt als een hulpmiddel om patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij preventieve strategieën. Momenteel loopt er een internationale multicenter studie om de risicoscore te valideren.
In 2006 adviseerde het Institute of Medicine in de Verenigde Staten om gebruik te gaan maken van een nazorgplan voor kankeroverlevenden, een survivorship care plan (SCP), om de follow- up zorg te organiseren na de behandeling van kanker. Een dergelijk SCP biedt patiënten en hun zorgverleners een overzicht van de oncologische diagnose, de behandeling en de toekomstige follow-upzorg. Helaas is gebleken dat het moeilijk is om het gebruik van SCP’s in de praktijk met succes toe te passen. De resultaten van verschillende onderzoeken leverden tot dusver geen duidelijk bewijs op voor een toegevoegde waarde van SCP’s en er bestaat geen consensus over de inhoud van het document. Er is een voortdurende discussie over hoe het gebruik van SCP’s het beste kan worden onderzocht. In een editorial van Parry et al. werd gesteld dat doordat de focus in onderzoek te veel op SCP’s als op zichzelf staand document is komen te liggen, het proces van zorgplanning uit het oog wordt verloren. Men is geneigd om het primaire doel van een SCP uit het oog te verliezen: het plannen, begeleiden en organiseren van nazorg om ervoor te zorgen dat patiënten passende zorg krijgen na de behandeling van kanker. Parry et al. stelden een conceptueel framework voor om het onderzoek naar de planning van survivorship care te verbeteren. Hoofdstuk 6 bevat een reactie op het editorial van Parry et al., waarbij wordt ingegaan op het voorgestelde framework door het gebruik te illustreren van een door ons ontwikkelde mobiele applicatie, de Survivor Care app. Deze mobiele applicatie stelt patiënten in staat om een centrale rol te spelen in hun eigen nazorg.
In hoofdstuk 7 wordt de ontwikkeling en het gebruik van deze app verder uitgelegd. Het doel was om een mobiele applicatie te ontwikkelen om hiermee testiskankerpatiënten van een gepersonaliseerd SCP te voorzien. De inhoud van het SCP is gebaseerd op de Nederlandse en de Europese ESMO-richtlijn voor de follow-up van testiskanker en op aanbevelingen van deskundigen op het gebied van survivorship care na testiskanker. Voorafgaand en tijdens de ontwikkeling van de app werden de eisen en wensen met zorgverleners en testiskankerpatiënten besproken. De mobiele applicatie is ontwikkeld voor het iOS (iPhone/iPad)-platform. Door een QR-code te scannen, kan de mobiele applicatie een persoonlijk SCP importeren dat gegenereerd wordt door de oncoloog. Patiënten krijgen een interactief overzicht van hun gepersonaliseerde follow-up plan. De betrokken zorgverleners ontvangen een digitale kopie van het plan. Het SCP wordt gegenereerd op basis van gegevens uit het elektronische medische dossier en met behulp van algoritmen die voortkomen uit de follow-up richtlijn. Zowel de web-gebaseerde SCP-generator als de mobiele applicatie kunnen door andere oncologische centra over de hele wereld worden gebruikt en kunnen relatief eenvoudig worden aangepast voor gebruik bij de follow-up van andere tumortypes. Samenvattend hebben we een mobiele applicatie en een bijbehorende SCP-generator ontwikkeld die eenvoudig gebruikt kan worden door testiskankerpatiënten en hun zorgverleners. Hiermee kan een duidelijk en gepersonaliseerd overzicht worden geboden van de nazorg en follow-up na testiskanker. Met dit digitale SCP krijgen patiënten meer controle en regie over eigen nazorg en kan optimale coördinatie en planning van de follow-up zorg mogelijk worden gemaakt.
Zoals hierboven beschreven lopen testiskankerpatiënten een risico op vroege ontwikkeling van cardiovasculaire risicofactoren in de jaren na de chemotherapeutische behandeling. Daarom is een nauwe samenwerking tussen oncologen en huisartsen noodzakelijk tijdens de follow-up om deze cardiovasculaire risicofactoren te monitoren en waar nodig te behandelen. Momenteel wordt de nazorg van testiskanker voornamelijk aangeboden in tweede- en derdelijns oncologische centra. In hoofdstuk 8 beschrijven we een shared-care nazorgprogramma, waarbij testiskankerpatiënten zowel hun oncoloog als hun huisarts bezoeken. Het doel van deze studie was om de veiligheid en haalbaarheid van shared-care follow-up na behandeling van gemetastaseerde testiskanker te onderzoeken. Het onderzoek is opgezet als een observationele cohortstudie met een stopping rule om te controleren op de veiligheid van de follow-up. Veiligheidsgrenzen werden gedefinieerd voor het optreden van inadequate responsen op signalen die wijzen op mogelijke recidiefziekte. Secundaire uitkomsten waren cardiovasculair risicomanagement, psychosociale status en een evaluatievragenlijst. In totaal werden 162 patiënten (69% van de in aanmerking komende testiskankerpatiënten) geïncludeerd en vonden 241 bezoeken bij de huisarts plaats. Bijna alle (99%, n = 150) huisartsen die werden benaderd stemden ermee in om deel te nemen aan de studie. Er deden zich geen incidenten voor bij de detectie van recidiverende testiskanker. Vier follow-up bezoeken werden als potentieel risico beoordeeld vanwege organisatorische problemen. Patiënten waren tevreden over het kennisniveau van huisartsen. Huisartsen waren bereid hun rol in de nazorg na kanker verder uit te breiden, zowel wat betreft testiskankerpatiënten als patiënten met andere vormen van kanker. Op basis van de resultaten van het onderzoek werd geconcludeerd dat de shared-care follow-up na testiskanker een veilige en haalbare vorm van nazorg is in deze patiëntenpopulatie. Patiënten profiteren van de gepersonaliseerde zorg, voor een gedeelte dicht bij huis. Binnen de eerstelijnsgezondheidszorg kunnen huisartsen een belangrijke rol spelen in het cardiovasculair risicomanagement en psychosociale ondersteuning van testiskankerpatiënten wanneer dit nodig is.
In hoofdstuk 9 en hoofdstuk 10 worden de bevindingen uit de voorgaande hoofdstukken samengevat. Daarnaast worden suggesties voor nieuw onderzoek beschreven. Toekomstig onderzoek zou het verval van platinum en de genetische susceptibiliteit voor late effecten beter in kaart kunnen brengen. Wat betreft de organisatie van zorg wordt een voorstel gedaan voor een gerandomiseerde studie naar shared-care follow-up en worden concepten besproken waarmee patiënten nog meer regie krijgen over hun eigen nazorg.
