VU Research Portal

Autoimmune hepatitis in the Netherlands

van Gerven, N.M.F.

2015

document version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Link to publication in VU Research Portal

citation for published version (APA)

van Gerven, N. M. F. (2015). Autoimmune hepatitis in the Netherlands: Epidemiological and clinical aspects.

General rights

Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain

• You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal ?

Take down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

E-mail address:

Chapter 9

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

R39

9

Summary

Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic inflammatory liver disorder of unknown aetiology, which when left untreated, can lead to hepatic failure and premature death. Women are affected more frequently than men and disease can develop in all age groups. The clinical spectrum is wide, ranging from absent or mild symptoms to fulminant hepatic failure and may vary among ethnic groups.

No pathognomonic features exist for AIH and therefore the diagnosis rests on a combination of compatible biochemical, immunological and histological features together with exclusion of other liver diseases. AIH is characterized by histological features of periportal hepatitis in the absence of viral markers, plasmacellular infiltrates, hypergammaglobulinaemia and the presence of auto antibodies in serum.

The International Auto Immune Hepatitis Group (IAIHG) developed an established and meanwhile revised scoring system that support the diagnosis in the majority of patients. More recently the IAIHG produced a simplified system for the diagnosis of AIH which is less complex and enhances applicability in clinical practice. The applicability of these scores in daily practice should be further validated. Early identification of patients with AIH enables early intervention, which results in reduction in morbidity and mortality. Since its earliest descriptions in the 1950s, progress in understanding the pathogenesis and treatment has been limited. In order to gain a better understanding of the epidemiology, pathogenesis and treatment of AIH a database was established which contains information from over 1000 AIH patients in the Netherlands.

The first part of this thesis focuses on the epidemiology and clinical features of AIH. In chapter 1 we provide a review of the latest trends in epidemiology, clinical course, diagnostics, treatment

and complications of patients with AIH. This overview shows that AIH is a relatively rare chronic liver disease with an etiology that is poorly understood. Due to significant heterogeneity in the clinical, laboratory, serological, histiological and genetic features of the disease, the diagnosis of AIH may be missed and the true prevalence underestimated. Prompt treatment with immunosuppressive therapy is critical and requires ongoing monitoring. Progression to end stage liver disease can and does occur, in particular in patients with a delay in diagnosis. Epidemiological studies in AIH are scarce and the actual prevalence in the Netherlands had not been evaluated. In chapter 2 we described the clinical and epidemiological characteristics

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

systems have been developed that may facilitate the diagnosis in the majority of patients. We studied the percentages of AIH patients that fulfilled these diagnostic criteria and concluded that the diagnosis can be supported by the revised original criteria and, to a lesser extent, by the simplified criteria. Additionally at diagnosis 12% of the patients already have cirrhosis and more than half of the patients fibrosis, which suggests a delay in diagnosis. No significant differences were observed in biochemistry, serologically and histology between Caucasian and non Caucasian patients. Although familial occurrence is uncommon, the association with other diseases with a known genetic basis, point towards the role of genetic factors in disease predisposition. Overall 1% of AIH patients develops Hepatocellular Carcinoma and in three percent of patients underwent a liver transplantation.

Associated concomitant autoimmune diseases in AIH are common in up to 40% of patients. They included, among others thyroid disease, celiac disease (CD), diabetes, inflammatory bowel disease and rheumatoid arthritis. An associated autoimmune disease we further studied is CD. The serological prevalence of CD in AIH patients has been studied in small sample sets and the prevalence varies widely. The study described in chapter 3 demonstrates that the

presence of CD in AIH patients, determined by anti transglutaminase antibodies in serum, is 3.5%. This number is significantly higher when compared to the overall population. Awareness of the possibility of a concomitant CD is therefore warranted and screening for CD in AIH patients should be considered.

Hepatitis E virus infection (HEV) may present itself with histological and biochemical features of AIH and thus acute disease may be misclassified as de novo onset of AIH if HEV infection has not been excluded. To what extend HEV infections may lead to chronic hepatitis E in patient groups receiving immunosuppressive medications including patients with AIH, is currently unknown.

In chapter 4 it was shown that prevalence of anti-HEV IgG, suggesting past exposure, in

AIH patients is similar to age-matched healthy controls. In addition, no increased risk to develop chronic hepatitis E was found in this group of patients receiving immunosuppressive medication.

The second part of this thesis focuses on genetic associations in AIH. Although the exact pathogenic trigger of AIH remains unknown, it is generally believed that the disease occurs as the consequence of an exaggerated immune response in a genetically susceptible host. The only described and confirmed genetic association with AIH relates to human leukocyte antigen (HLA) class-II genotypes that have been distilled from candidate gene approaches in small study populations. These include associations with the DRB1*0301 and

HLA-DRB1*0401 genotypes and AIH type 1. These findings have meanwhile been confirmed in

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

R39

9

collected in the Dutch database (addendum). These observations further define the role of HLA in AIH disease pathogenesis using a hypothesis-free approach and show that this region confers a strong genetic risk to AIH. Although susceptibility and resistance to AIH is mediated by these alleles, HLA alleles can also act as modifiers to the clinical phenotype. Chapter 5

describes the relation between HLA-DRB1*0301 and HLA-DRB1*0401 alleles on the clinical manifestation and outcome in patients with AIH. These observations reaffirm the likelihood that disease severity and treatment response in type 1 AIH have a genetic basis and that it may be possible to define genetic indices of prognosis.

HLA alleles alone can not explain the entire genetic predisposition to AIH and genes outside the major histocompatibility complex region are likely to play a role in AIH susceptibility as well. One such candidate gene is cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4), which has previously been associated with a number of autoimmune diseases, including type I diabetes and multiple sclerosis. In small study populations CTLA-4 has been observed in Caucasian AIH patients. However in chapter 6 the association between CTLA-4 and AIH was not confirmed.

Current treatment strategies for AIH consist of an induction course with prednisone and frequently include subsequent addition of azathioprine (AZA) as steroid-sparing maintenance therapy. Management of the endpoint of treatment is an unresolved dilemma in patients who are in longstanding remission. Chapter 7 demonstrates that virtually all patients will

eventually require retreatment after discontinuation of therapy and that this generally occurs within the first two years after drug withdrawal. Subsequent attempts to discontinue therapy were invariably associated with the re-occurrence of a relapse. A reluctant attitude towards tapering or discontinuing of low-dose immunosuppressive treatment is indicated in patient with AIH who have achieved clinical remission.

In chapter 8 the results presented in this thesis are discussed and put in perspective of

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

R39

9

Samenvatting

Autoimmune heaptitis (AIH) is een chronische ontstekingsziekte van de lever van onbekende etiologie. Onbehandeld kan de ziekte lijden tot leverfalen en vroegtijdig overlijden. AIH komt met name voor bij vrouwen en kan zich op elke leeftijd manifesteren. Het klinisch beeld is wisselend: de presentatie kan variëren van geen of milde symptomen tot leverfalen en kan erg verschillen per etniciteit. Vooralsnog zijn er geen diagnostische tests voorhanden waarmee de ziekte ontegenzeggelijk kan worden aangetoond. De diagnose berust op een combinatie van biochemische, immunologische en histologische gegevens, na uitsluiting van andere leveraandoeningen. AIH wordt gekarakteriseerd door interfacehepatitis, afwezigheid van virale markers, hypergammaglobulinemie en auto-antistoffen in serum. De internationale auto-immuunhepatitiswerkgroep (IAIHG) heeft een lijst met diagnostische criteria opgesteld die behulpzaam kan zijn in het stellen van de diagnose. Recent is hiervan een vereenvoudigde versie verschenen, die klinisch eenvoudiger toepasbaar is, maar de toepasbaarheid van deze scores in de dagelijkse praktijk moet nog verder worden gevalideerd. Tijdige herkenning en behandeling van de ziekte is essentieel en zorgt voor afname van morbiditeit en mortaliteit. In dit proefschrift zijn verscheidene klinische, epidemiologische en genetische aspecten van AIH onderzocht. Hiertoe is een database opgezet waarin de klinische gegevens van meer dan 1000 AIH patiënten uit Nederland zijn verzameld.

Het eerste deel van dit proefschrift richt zich met name op de epidemiologie en klinische presentatie van AIH. In hoofdstuk 1 wordt een overzicht gegeven van de laatste trends in

epidemiologie, klinische presentatie, diagnostiek, behandeling en complicaties van AIH. Dit overzicht laat zien dat AIH een relatief zeldzame ziekte is en dat er over de etiologie nog weinig bekend is. De diagnose wordt bemoeilijkt en soms zelfs onderschat door heterogeniteit in verschijningsvormen en ontbreken van duidelijke klinische kenmerken. Echter, er is in de afgelopen jaren belangrijke vooruitgang geboekt op het gebied van diagnostiek en behandeling van AIH. Vroegtijdige behandeling met immuunsuppresiva is essentieel en vereist nauwkeurige monitoring. Ondanks behandeling kan er progressie van ziekte optreden.

Epidemiologische studies over AIH zijn zeldzaam en de werkelijke prevalentie in Nederland is onbekend. In hoofdstuk 2 worden de klinische en epidemiologische kenmerken van AIH

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

diagnostische scoringssystemen opgesteld. Wij hebben onderzocht wel percentage van de patiënten in onze database voldeed aan de diagnostische criteria. Het bleek dat de diagnose vaak kan worden ondersteund door de herziene orginele criteria en in mindere mate door de vereenvoudigde criteria. Wat verder naar voren kwam is dat 12% van de patiënten op het moment van diagnose histopathologisch al een levercirrose heeft en meer dan de helft van de patiënten fibrose. Tussen blanke en niet-blanke patiënten werden geen significante verschillen waargenomen in de biochemie, serologie en histologie. In totaal ontwikkelt 1% van de AIH patiënten een hepatocellulair carcinoom en bij 3% wordt een lever transplantatie verricht.

Bij ongeveer 40% van de AIH patiënten komen geassocieerde auto-immuun ziekten voor, zoals autoimmuunthyreoïditis, coeliakie, diabetes, colitis ulcerosa en reumatoïde artritis. Een van de geassocieerde ziektes die wij nader hebben onderzocht betrof coeliakie. In eerdere kleine studie populaties was de prevalentie van coeliakie in AIH patiënten al onderzocht, waarbij opviel dat de variatie in prevalentie groot is. In hoofdstuk 3 werd onderzocht hoe

vaak coeliakie voorkomt bij AIH patiënten. Hiertoe werden antitransglutiaminase antilichamen in serum van een groot aantal AIH patiënten bepaald. We vonden dat coeliakie antistoffen voorkomen bij 3.5% van de AIH patienten, en dit was significant vaker dan in de algemene populatie. Men moet daarom bij AIH patiënten berust zijn op een mogelijke associatie met coeliakie en screening op coeliakie moet dan ook altijd worden overwogen.

Hepatitis E Virus (HEV) kan zich presenteren met histologische en biochemische kenmerken passend bij AIH. De diagnose AIH kan daarbij ten onrechte worden gesteld als hepatitis E niet is uitgesloten. In hoeverre acute hepatitis E chronisch kan worden bij patiënten met lage doseringen immuunsuppresiva, zoals AIH patiënten, is momenteel niet bekend. In hoofdstuk 4 wordt beschreven dat de prevalentie van anti-HEV-IgG, wat blootstelling aan HEV in het

verleden suggereert, gelijk is aan leeftijdgebonden gezonde controles. Dit betekent dat de kans op ontwikkeling van chronische HEV bij AIH patiënten met lage dosering immuunsupressiva niet verhoogd lijkt. Desalniettemin kan HEV wel voorkomen en de mogelijkheid van een HEV infectie moet bij diagnose en behandeling altijd worden overwogen.

Het tweede deel van dit proefschrift richt zich met name op genetische associaties in AIH. Hoewel de exacte pathogenese van AIH onbekend is, wordt over het algemeen aangenomen dat de ziekte het gevolg is van een ongecontroleerde immuunreactie in een genetisch gevoelige gastheer. Er lijkt een duidelijke genetische gevoeligheid te bestaan, alhoewel data over familiair voorkomen schaars zijn.

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

R39

9

HLA allelen. Een opvallende associatie tussen HLA-DRB1*0301 en HLA-DRB1*0401 genotypen en AIH type 1 werd bevestigd middels een Genome-Wide Association Study, die is voortgevloeid uit de patiënten database die de basis vormde voor dit proefschrift (zie addendum). In hoofdstuk 5 wordt beschreven dat HLA-DRB1*0301 en HLA-DRB1*0401 ook

invloed hebben op de klinische manifestatie en prognose van AIH patiënten. Hierbij werd bevestigd dat de ernst van de ziekte en behandelingsrespons in type 1 AIH een genetische basis heeft.

HLA-DRB1*0301 en HLA-DRB1*0401 worden echter niet bij alle AIH patiënten gevonden.

Dit impliceert dat meerdere genen buiten het major histocompatibility complex betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte. Eén van deze genen is het cytotoxic T lymphocyte antigen-4

(CTLA-4), welke geassocieerd is met meerdere autoimmuun ziekten, zoals diabetes en

multipele sclerosis. In kleine studie populaties is een associatie met AIH gerapporteerd. Echter in de studie beschreven in hoofdstuk 6 wordt de associatie tussen AIH en CTLA-4

niet bevestigd.

De standaardbehandeling van AIH bestaat uit een inductie met prednison, meestal in combinatie met azathioprine als corticosteroid sparende onderhoudsbehandeling. Het doel van de behandeling is om zowel klinische als histologische remissie te bewerkstelligen. Met name bij patiënten met langdurige remmissie was het eindpunt van de behandeling een dilemma. Hoofdstuk 7 beschrijft dat bij vrijwel alle patiënten binnen twee jaren na stoppen

van de therapie, de ziekteactiviteit terug keert. Daaropvolgende nieuwe pogingen om de medicatie uit te sluipen geeft altijd recidief van ziekte activiteit. Een terughoudende positie moet worden ingenomen met betrekking tot het uitsluipen van medicatie of stoppen van lage dosis immuunsuppresiva bij patiënten in langdurige klinische remissie.

Hoofdstuk 8 bespreekt en bediscussieerd de resultaten van dit proefschrift en vertaald deze