Weekly low-dose doxorubicin in metastatic breast cancer
Wekelijks lage dosis doxorubicine bij gemetastaseerd mammacarcinoom
Auteurs Trefwoorden
Key words
N. Thielen en P.W.G. van der Linden
cardiotoxiciteit, doxorubicine, gemetastaseerd mammacarcinoom, palliatieve chemotherapie
cardiotoxicity, doxorubicin, metastatic breast cancer, palliative chemotherapy
Samenvatting
Doxorubicine wordt veel gebruikt bij de behan- deling van gemetastaseerd mammacarcinoom.
Het gebruik ervan is echter gelimiteerd vanwege de kans op cardiotoxiciteit bij een cumulatieve dosis boven de 550 mg/m2. In dit artikel worden 3 patiënten beschreven met gemetastaseerd mammacarcinoom die behandeld werden met wekelijkse doxorubicine-infusies in een gefixeerde lage dosis van 15 mg. Deze patiënten ontvingen alle 3 een hogere cumulatieve dosis doxorubicine dan 550 mg/m2. Er werden geen acute bijwerkingen gemeld en er waren geen aanwijzingen voor cardiomyopathie. Er was een goede verlichting van klachten, regressie van metastasen op de CT-scan en daling van tumormarkers. De tijd tot progressie was bij alle patiënten meer dan een jaar, met goede kwaliteit van leven. Deze casussen demonstreren dat een wekelijks lage dosis doxo- rubicine bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom goede palliatie kan geven zonder aanwijzingen voor cardiotoxiciteit, zelfs bij een hoge cumulatieve dosis doxorubicine.
(Ned Tijdschr Oncol 2009;6:117-21)
Summary
Doxorubicin is widely used in the treatment of metastatic breast cancer. However, use of doxorubicin is limited because of the risk of cardiotoxicity after a cumulative dose over 550 mg/m2. In this article, 3 patients with metastatic breast cancer are reported who were treated with weekly doxorubicin infusions in a low fixed dose of 15 mg. All 3 patients received cumulative doses well over 550 mg/m2. No acute toxicity was reported, nor were there any signs of cardio- toxicity. There was a good clinical response as well as regression of tumormetastases on CT scan and a decline in tumormarkers. In all patients, time to progression was more than one year, with good quality of life. These case reports demonstrate that weekly low-dose doxorubicin in metastatic breast cancer can be a good palliative treatment without evidence of cardio- toxicity, even with high cumulative doses of doxorubicin.
Inleiding
De anthracycline doxorubicine is een effectief cyto- staticum en is toepasbaar bij een breed spectrum aan maligniteiten, waaronder het mammacarcinoom.
Men is echter terughoudend in het gebruik van doxorubicine als langdurige palliatieve therapie bij het gemetastaseerde mammacarcinoom, vanwege de acute toxiciteit en het risico op cumulatieve cardio-
toxiciteit. In dit artikel worden 3 patiënten beschreven met gemetastaseerd mammacarcinoom die palliatief behandeld werden met een wekelijks lage dosis doxo- rubicine in plaats van de gebruikelijke hoger ge- doseerde driewekelijkse infusies. Deze patiënten hadden een lange partiële remissie met een goede palliatie, zonder toxische effecten op korte of lange termijn.
O N C O L O G I S C H E O B S E R V A T I E
Casus 1
Bij een 76-jarige vrouw werd 8 jaar geleden een oestrogeenreceptor (ER)-positief, progesteronrecep- tor (PR)-negatief, HER2/neu 1+-positief stadium T2N0M0-mammacarcinoom links gediagnosticeerd,
waarvoor een ablatio mammae werd verricht. Zij kreeg geen adjuvante hormonale of systemische therapie. Zes jaar later was er sprake van een huid- metastase die lokaal werd geëxcideerd. Het jaar erop werd er bij röntgenonderzoek een levermetastase gedetecteerd, waarop tamoxifen werd gestart. Acht jaar na diagnose gaf zij pijn aan in de leverregio, was er sprake van progressie van levermetastasen op CT-scan en een stijging van de tumormarkers CA 15.3 en CEA. De patiënte was in een goede conditie en weigerde chemotherapie met veel toxiciteit. Zij ging akkoord met intraveneuze bolusinfusie met doxorubicine, wekelijks gegeven in een gefixeerde dosis van 15 mg. Acht weken na start van de doxo- rubicine verbeterden haar klachten en was er een sterke regressie van de tumormarkers (zie Figuur 1).
De patiënte rapporteerde geen bijwerkingen. Na 99 wekelijkse infusies met doxorubicine (cumulatieve dosis 900 mg/m2) waren de levermetastasen niet meer zichtbaar op CT-scan en de tumormarkers bleven laag. De wekelijkse doxorubicine-infusies werden gestaakt en er werd gestart met anastrozol als onderhoudstherapie. Een jaar later ontwikkelde de patiënte lichte botpijnen. De tumormarkers bleken te zijn gestegen en er werden ossale metastasen ge- detecteerd met CT-onderzoek. De levermetastasen bleven ondetecteerbaar. De wekelijkse therapie met doxorubicine werd herstart. De botpijnen verdwenen en de tumormarkers daalden opnieuw naar een lage plateaufase. Er werden wederom geen bijwerkingen gerapporteerd. Hierop werd de doxorubicine na 80 weken behandeling (totale cumulatieve dosis 1.625 mg/m2) gestaakt. De karnofskyscore was 100% en er waren geen klinische aanwijzingen voor een zich ontwikkelende cardiomyopathie. De gemeten ejectie- fractie was 45% tegenover 46% voor het starten van de therapie. Negen maanden later ontstonden abdominale klachten bij groeiende levermetastasen op de CT-scan, met daarnaast stijgende tumor- markers. Een derde poging met wekelijks doxoru- bicine werd gedaan. Na 13 weken en een initieel goede klinische respons namen de buikklachten toe, was er bij CT-onderzoek progressie te zien van de levermetastasen en stegen de tumormarkers opnieuw.
De patiënte werd nog behandeld met vinorelbine, maar stierf kort daarna op de leeftijd van 82 jaar. In totaal had zij een cumulatieve dosis van 1.745 mg/
m2 doxorubicine ontvangen.
Casus 2
Een 81-jarige vrouw onderging 10 jaar geleden een
3000 2000
1000 0
10000 1000 100 10 1 0,1
0 20
CA 15.3 (kU/l)
CA 15.3CA 15.3CA 15.3 CEACEACEA
40 60 80
patiënt 1
tijd (maanden)
Dox Dox D
180 120
60 0
1000 100 10
0 5 10 15 20 25 301
patiënt 2
tijd (maanden) Dox
2500 2000 1500 1000 500 0
16 8 4 2
0 25 1
CEA (µg/l)
50 75
patiënt 3
tijd (maanden) Dox
Figuur 1. Behandeling van patiënten 1, 2 en 3 met wekelijks lage dosering doxorubicine (Dox of D) en metingen van de tumormarkers CA 15.3 en CEA.
erna werd zij achtereenvolgens behandeld met ana- strozol, megestrol en primobolan vanwege botmeta- stasen en progressie van de lymfekliermetastasen.
Eveneens vond lokale radiotherapie plaats op de rechteroksel in verband met afklemmingsverschijn- selen. Tien jaar later klaagde zij over abdominale distensie en pijn en werden er levermetastasen ge- diagnosticeerd, tezamen met een stijging van de tumormarkers CA 15.3 en CEA. Er werd gestart met wekelijks 15 mg doxorubicine-bolusinfusies. Na 6 behandelingen voelde zij zich beter, verbeterden de levermetastasen op CT-scan en daalden de tumor- markers (zie Figuur 1). De karnofskyscore bleef 100% en er waren geen klinische aanwijzingen voor cardiomyopathie. Na 71 doxorubicine-infusies ont- stonden er huidmetastasen en werd tamoxifen toegevoegd aan de wekelijkse behandelingen met doxorubicine. Zij kreeg deze combinatie met een tijdelijk positief effect. Na 18 weken groeiden de huidmetastasen door, ontstond er sterke algehele malaise en werd progressie van de ziekte vastgesteld.
Doxorubicine en tamoxifen werden gestopt en exemestaan werd gestart. De patiënte stierf kort daarna op 84-jarige leeftijd. In totaal had zij een cumulatieve dosis van 902 mg/m2 doxorubicine ontvangen.
Casus 3
Een 58-jarige vrouw onderging 12 jaar geleden een mammasparende operatie met postoperatieve radio- therapie van de mamma in verband met een ER- positief, PR-negatief, HER2/neu-negatief stadium T1N0M0-mammacarcinoom links. Zij werd nabe- handeld met tamoxifen gedurende 2 jaar. Sinds 3 jaar was er sprake van levermetastasen waarvoor zij achtereenvolgens behandeld werd met anastrozol, megestrol en 6 cyclofosfamide, methotrexaat, 5- fluoro-uracil (CMF)-kuren. In verband met symp- tomatische progressie van de levermetastasen bij een toename van afwijkingen op CT-scan en progressie van de tumormarkers CA 15.3 en CEA, werd er gestart met wekelijks 15 mg doxorubicine-infusies.
De patiënte was in goede conditie en meldde geen acute bijwerkingen. Na 10 weken verdwenen haar abdominale klachten, was er regressie van de lever-
de leeftijd van 63 jaar. Zij had een cumulatieve dosis van 628 mg/m2 doxorubicine ontvangen.
Discussie
Doxorubicine is een effectief cytostaticum voor de behandeling van het gemetastaseerde mamma- carcinoom. Het wordt meestal gegeven in een dosis van 50-60 mg/m2 iedere 3 weken in combinatie met andere middelen. Acute bijwerkingen zijn onder andere alopecia, beenmergdepressie en misselijkheid.
De meest restrictieve bijwerking van doxorubicine is cardiotoxiciteit, welke kan leiden tot irreversibel congestief hartfalen. Het risico op cardiotoxiciteit is dosisafhankelijk en stijgt sterk na een cumulatieve dosis van 550 mg/m2.1,2 Hierdoor is er vaak een noodzaak tot het staken van de therapie na het bereiken van deze dosis, ondanks een goede tumor- respons.
De tijd tot het optreden van cardiotoxiciteit kan wisselen van direct na therapie tot jaren na behande- ling.3 Het reduceren van het risico op cardiotoxiciteit is, gezien de goede effectiviteit van doxorubicine, van groot belang. Beoogde strategieën betreffen het gebruik van cardioprotectieve middelen, het gebruik van doxorubicine-analoga, liposomale anthracyclines en het veranderen van de infusieduur.4-8
Het mechanisme voor doxorubicinegerelateerde cardiomyopathie is niet geheel opgehelderd en lijkt multifactorieel. Doxorubicine genereert vrije zuur- stofradicalen en verstoort het antioxidantsysteem.
Aan het effect hiervan op het ontstaan van cardio- myopathie wordt heden ten dage echter getwijfeld.
Daarnaast heeft doxorubicine vele schadelijke effecten op de cardiomyocyt, maar ook op endotheel- cellen en fibroblasten in het hart.9 De meeste studies naar de pathogenese van doxorubicinegeïnduceerde cardiomyopathie zijn verricht met hoge doses doxo- rubicine zowel in vitro als in vivo, waarbij er binnen uren tot dagen al effecten optraden. Hoe de patho- genese bij een lage dosering doxorubicine is en waarom een lage dosering minder cardiotoxiciteit geeft, is dan ook niet opgehelderd.9 Een hypothese is dat de herhaalde hoge piekconcentraties bij hogere doseringen meer bijdragen aan het ontstaan van cardiomyopathie dan de cumulatieve dosis.8,10
O N C O L O G I S C H E O B S E R V A T I E
Wekelijkse therapie met doxorubicine bij het geme- tastaseerde mammacarcinoom is eerder beschreven in de literatuur. Verschillende studies laten zien dat bij wekelijkse therapie met doxorubicine, vergeleken met het driewekelijkse regime, het optreden van cardiotoxiciteit vertraagd wordt zonder dat er aan- wijzingen zijn voor een verminderd antitumoreffect.
Tevens zijn de bijwerkingen gering.10-14 Het is niet duidelijk waarom deze effectieve wekelijkse therapie de afgelopen jaren zo sporadisch wordt gebruikt.
Bovengenoemde patiëntengeschiedenissen demon- streren dat een wekelijkse bolusinfusie met doxoru- bicine geen acute toxiciteit laat zien. Ook trad bij geen van hen alopecia op. Ondanks de hoge cumula- tieve dosis doxorubicine waren er geen klinische aanwijzingen voor ontstane cardiotoxiciteit. Bij 1 patiënt werd dit middels ejectiefractiemeting bevestigd.
Alle 3 de patiënten waren niet eerder behandeld met anthracyclines. Zij hadden allen een ER-positief mammacarcinoom en een langdurig ziektebeloop met een lange tijd tussen de diagnose en het starten van doxorubicine als palliatieve therapie. Mogelijk is deze selectieve groep patiënten bij uitstek de categorie die de meeste baat heeft bij palliatieve, langdurige behandeling met wekelijks doxorubicine.
Conclusie
Wekelijkse lage gefixeerde doses bolusinfusie met doxorubicine bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom kan een goede palliatie geven en lijkt verwaarloosbare directe bijwerkingen te hebben zonder inductie van cardiotoxiciteit.
Referenties
1. Legha SS, Benjamin RS, Mackay B, Ewer M, Wallace S, Valdivieso M, et al. Reduction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged continuous intravenous infusion. Ann Intern Med
1982;96:133-9.
2. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin. A retrospective analysis of three trials. Cancer 2003;97:2869-79.
3. Grenier MA, Lipshultz SE. Epidemiology of anthracycline cardiotoxicity in children and adults. Semin Oncol 1998;25:
72-85.
4. Swain S. Adult multicenter trials using Dexrazoxane to protect against cardiac toxicity. Semin Oncol 1998;25:43-7.
5. Van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, Kremer LC. Cardio- protective interventions for cancer patients receiving anthra- cyclines. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD003917.
6. Van Dalen EC, Michiels EM, Caron HN, Kremer LC. Different anthracycline derivates for reducing cardiotoxicity in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD005006.
7. Safra T, Muggia F, Jeffers S, Tsao-Wei DD, Groshen S, Lyass O, et al. Pegylated liposomal doxorubicin (doxil):
reduced clinical cardiotoxicity in patients reaching or exceeding cumulative doses of 500 mg/m2. Ann Oncol 2000;
11:1029-33.
8. Shapira J, Gotfried M, Lishner M, Ravid M. Reduced cardio- toxicity of doxorubicin by a 6-hour infusion regimen.
A prospective randomized evaluation. Cancer 1990:65:870-3.
9. Gianni L, Herman EH, Lipshultz SE, Minotti G, Sarvazyan N, Sawyer DB. Anthracycline cardiotoxicity: from bench to bedside. J Clin Oncol 26:3777-84.
10. Lum BL, Svec JM, Torti FM. Doxorubicin: alteration of dose scheduling as a means of reducing cardiotoxicity. Drug Intell Clin Pharm 1985;19:259-64.
11. Jönsson PE, Malmberg M, Ericsson M, Ryden S. Weekly dose adriamycin as first line chemotherapy in advanced breast cancer. Anticancer Res 1991;11:877-9.
12. Gundersen S, Kvinnsland S, Klepp O, Lund E, Høst H.
Weekly anthracycline in the treatment of advanced breast cancer. Acta Oncol 1998;28:883-5.
13. Nylén U, Baral E, Svane G, Rutqvist LE. Weekly doxorubicin in the treatment of metastatic breast carcinoma. Acta Oncol 1989;28:515-7.
14. Sigurdsson H, Johansson-Terje I, Aspegren K, Landberg T,
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Een wekelijks lage dosis doxorubicine is geschikt als langdurige palliatieve therapie bij het gemetastaseerde mammacarcinoom.
2. Directe bijwerkingen bij wekelijkse lage doses doxorubicine zijn verwaarloosbaar.
3. Cardiotoxiciteit lijkt niet op te treden bij wekelijkse lage doses doxorubicine, zelfs bij veel hogere cumulatieve doses dan in de literatuur als maximum gemeld worden.
Postbus 417 2000 AK Haarlem Tel.: 023 545 35 45
E-mailadres: pw.vdlinden@kg.nl
Correspondentie graag richten aan de tweede auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
