Citation
Rijswijk, C. van. (2005, June 30). Soft tissue tumors: perfusion and diffusion-weighted MR
imaging. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/4284
Version:
Corrected Publisher’s Version
License:
Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the
Institutional Repository of the University of Leiden
SUMMARY
Chapter 1 provides a general introduction to the thesis. The purpose of this thesis is
to explore and evaluate new and optimized magnetic resonance (MR) imaging techniques, including fast dynamic contrast-enhanced MR imaging and diffusion-weighted MR imaging, in the diagnosis of soft tissue tumors and in monitoring response to treatment.
An overview of imaging modalities in the diagnosis of soft tissue sarcoma is provided in
chapter 2. The role of various imaging modalities; conventional radiography, MR
imaging, computed tomography (CT) and ultrasonography (US) in initial lesion detection, differential diagnosis, and identification of viable tumor versus tumor- or therapy-induced necrosis is discussed. In particular, situations where MR imaging and conventional radiography are used to narrow the differential diagnosis are outlined.
Chapter 3 describes a study that determines if previously described so called
”malignant” dynamic contrast-enhanced MR imaging features: early start, peripheral enhancement and early plateau or washout phase occur consistently in synovial sarcoma. Dynamic contrast-enhanced MR images of ten patients with histologically proven synovial sarcoma were reviewed. The start, pattern and progression of tumor enhancement were assessed and correlated with histopathology. In all patients, the time-interval between arterial and early tumor enhancement was less than 7 seconds (mean: 4.40, S.D.: 2.09). Six synovial sarcomas showed enhancement with a subsequent rapidly progressive linear increase of signal intensity followed by a plateau in one lesion and washout in five. Four lesions showed a late sustained increase of enhancement after the initial rapid increase of enhancement. The pattern of initial enhancement was peripheral in only two lesions, diffuse in four, and heterogeneous in four lesions. In conclusion, enhancement of tumor within 7 seconds after arterial enhancement is, out of the three parameters described before, the only sign that occurs consistently in synovial sarcoma.
Chapter 4 evaluates if MR imaging, including dynamic contrast-enhanced MR, can be
additional venography. MR diagnosis of category, based on a combination of
conventional and dynamic contrast-enhanced MR parameters, was compared with the angiographic diagnosis using gamma statistics. Sensitivity and specificity of conventional MR imaging and dynamic contrast-enhanced MR imaging in differentiating venous from non-venous malformations were determined. Excellent agreement between the two observers existed in determining MR categories (γ-value of 0.99). Agreement between MR categories and angiographic categories was high for both observers (γ-value of 0.97 and 0.92). Sensitivity of conventional MR imaging in differentiating between venous and non-venous malformations was 100%, while specificity was 24-33%. Specificity
increased to 95% by adding dynamic contrast-enhanced MR imaging, but sensitivity decreased to 83%. We conclude that conventional and dynamic contrast-enhanced MR parameters can be used in combination to categorize vascular malformations. Dynamic contrast-enhanced MR imaging allows diagnosis of venous malformations with high specificity.
In chapter 5, the usefulness of static and dynamic contrast-enhanced MR imaging, relative to nonenhanced MR imaging, in differentiating benign from malignant soft tissue lesions is prospectively evaluated. In addition the MR parameters that are most predictive for malignancy were identified. One-hundred-forty consecutive patients (78 male, median age 51 years and 62 female, median age 53 years) with a soft tissue mass underwent nonenhanced, static and dynamic contrast-enhanced MR imaging. Diagnosis was based on histologic findings in surgical specimens (86 of 140), tru- cut biopsies (43 of 140) or based on the results of all the imaging procedures with clinical follow-up (11 of 140). Multivariate logistic regression analysis was used to identify the best combination of MR parameters that might be predictive of malignancy. Subjective overall performance of two observers was evaluated using receiver operating
characteristic analysis. For subjective overall diagnosis, the area under the receiver operating characteristic curve, a measure for the diagnostic accuracy, was significantly larger for the combined interpretation of nonenhanced and contrast-enhanced MR images than for nonenhanced MR images alone, with no significant difference between both observers. Multivariate analysis of all lesions reveals that the combined
dynamic enhancement (time interval between start of arterial and tumor enhancement) and lesion size. Results for extremity lesions were the same with one exception: dynamic contrast-enhanced MR parameters did not improve diagnostic performance of one observer. In conclusion, static and dynamic contrast-enhanced MR imaging, when added to nonenhanced MR imaging, improve differentiation between benign and malignant soft tissue lesions. The most discriminating parameters with good to excellent interobserver agreement are liquefaction, start of dynamic enhancement and lesion size.
Chapter 6 explores the potential of perfusion corrected diffusion-weighted MR
imaging in characterizing soft tissue tumors. Diffusion-weighted MR imaging was performed in 23 histologically proven soft tissue masses using a diffusion-weighted spin-echo sequence with diffusion gradient strengths yielding 5 b-values (0-701 seconds/mm2). True diffusion coefficients and perfusion fractions were estimated and compared with apparent diffusion coefficients (ADC). ADC values of all tumors, subcutaneous fat and muscle were significantly higher than true diffusion coefficients, indicating a contribution of perfusion to the ADC. True diffusion coefficients of malignant tumors (1.08 x 10-3mm2/second) were significantly lower than those of
benign masses (1.71 x 10-3mm2/second), whereas ADC values between these groups
were not significantly different. We conclude that perfusion-corrected diffusion-weighted MR imaging has potential in differentiating benign from malignant soft tissue masses.
Chapter 7 evaluates whether dynamic contrast-enhanced MR imaging can determine
5 had no change. Volume measurements correctly predicted tumor response in 6 of 10 patients. Dynamic contrast-enhanced MR correctly predicted tumor response in 8 of 10 patients. Early rapidly progressive enhancement correlated histologically with residual viable tumor. Late and gradual, or absence of enhancement was associated with necrosis, predominantly centrally located, or granulation tissue. These preliminary results show that dynamic contrast-enhanced MR imaging offers potential for non-invasive monitoring of response to isolated limb perfusion in soft tissue sarcomas due to identification of residual areas of viable tumor and subsequently may provide clinically useful information with regards to timing and planning of additional surgery.
In chapter 8, the effectiveness of magnetic resonance (MR) imaging and chest radiographs or computed tomography (CT) is evaluated at standardized intervals in detecting local recurrence and metastases in patients with primary soft tissue sarcoma and aggressive fibromatosis. Between March 1999 and March 2001, we prospectively included 69 patients (62 soft tissue sarcomas and 7 aggressive fibromatoses). Follow-up consisting of clinical assessment, chest radiographs or CT, and MR imaging was
scheduled at 3 weeks, 3, 6, 12, 18 and 24 months after treatment. After two years, annual clinical assessment was scheduled. Minimal follow-up was four years in all
GENERAL CONCLUSION
In order to extract more information from MR images for the diagnosis and management of soft tissue tumors, we analyzed perfusion and diffusion with MR imaging relative to conventional MR imaging.
The low molecular weight, extravascular and extracellular contrast-agent (gadolineum chelate) we use in dynamic contrast-enhanced MR imaging serves as a probe of tumor angiogenesis. The contrast-agent readily passes from the intravascular space to the interstitium of tissues at a rate determined by the permeability of the capillaries, total vascular cross-sectional area, interstitial pressure, volume of
extracellular space, contrast-agent injection rate and cardiac output (1,2). High-grade malignant tumors tend to have increased capillary permeability and higher vascular density relative to benign lesions. Subsequently, malignant tissues generally
demonstrate early and rapidly progressive enhancement with an early peak followed by a wash-out or plateau phase compared with benign tissues, which in general show a more gradual enhancement. The vascular density in malignant tumors is higher than in normal tissues, but there is overlap with benign lesions e.g. proliferative processes and inflammatory lesions. Malignant tumors will also demonstrate increased interstitial pressure due to increased vascular permeability and lack of lymphatic drainage. High interstitial pressure leads to compression of vessels inside the tumor resulting in predominantly peripheral tumor enhancement. Simple observations of dynamic contrast enhancement patterns can be used to improve detection of malignancy especially in benign appearing lesions such as synovial sarcoma, classify peripheral vascular malformations and assist in distinguishing benign from malignant soft tissue lesions.
These dynamic contrast enhancement patterns can also be used to assess changes in microcirculation during regional chemotherapy (isolated limb perfusion) in patients with high-grade extremity soft tissue sarcoma. Changes in these features due to changes in capillary permeability and vascular density are observed prior to changes in tumor volume. Successful treatment results in a decrease in the rate of
enhancement and poor response results in persistent abnormal enhancement. Moreover, according to the currently available literature, alterations of the
transcapillary exchange rate seem to be more indicative of therapy response than are changes in absolute intensity. Under therapy, a decline in vascular permeability appears to occur before regression of vessel density (3).
imaging has been found to be a valuable diagnostic tool in the above described clinical situations, there seems to be no role in detecting local recurrences of soft tissue sarcoma before they become clinically evident. However, post-treatment surveillance with MR imaging seems justified to early detect local recurrence of aggressive fibromatosis.
Dynamic contrast-enhanced MR imaging has evolved to a clinically feasible adjunct imaging technique that can be integrated into a standard morphologic imaging protocol. The procedure is readily available on clinical MR systems. Although dedicated post-processing software may be very helpful, simple analysis can be readily performed even on standard MR systems. A challenge for the future will be the quantification of the dynamic contrast-enhanced MR data. Quantification techniques aim to minimize the variabilities that occur due to choice of imaging systems, sequences and parameters and thus allow comparison between and within patients and between different imaging centers.
REFERENCES
1. Delorme S, Knopp MV. Non-invasive vascular imaging: assessing tumour vascularity. Non-invasive vascular imaging: assessing tumour vascularity. Eur Radiol. 1998;8:517-527. 2. Griebel J, Mayr NA, de Vries A, et al. Assessment of tumor microcirculation: a new role of
dynamic contrast MR imaging. J Magn Reson Imaging 1997;7:111-119.
SAMENVATTING
Hoofdstuk 1 is de algemene inleiding op het proefschrift. Het doel van het
proefschrift is om de waarde van nieuwe geoptimaliseerde magnetische resonantie (MR) technieken, waaronder dynamische MR en diffusie-gewogen MR, te evalueren met betrekking tot de diagnostiek van weke delen tumoren en het bepalen van het effect van behandeling.
Een overzicht van de beeldvormende modaliteiten in de diagnostiek van weke delen tumoren wordt gegeven in hoofdstuk 2. De rol van de verschillende beeldvormende modaliteiten; conventionele röntgenfoto, MRI, computer tomografie (CT) en
echografie met betrekking tot detectie van lesies, differentiaal diagnose, en het detecteren van vitaal tumorweefsel versus tumor- of therapie-geïnduceerde necrose wordt besproken. Situaties waarbij MR en de conventionele röntgenfoto worden gebruikt om de differentiaal diagnose te beperken worden met name toegelicht.
In hoofdstuk 3 wordt bestudeerd of de eerder gepubliceerde ”maligne” dynamische MR kenmerken, vroeg begin en perifere aankleuring met een vroege plateau of uitwas fase, altijd voorkomen in synoviosarcomen. Dynamische MR onderzoeken van 10 patiënten met een histologisch bewezen synoviosarcoom werden geanalyseerd. Het begin, het patroon en het verloop van de aankleuring in de tijd van deze tumoren werd onderzocht en gecorreleerd met de histopathologie. In alle patiënten was het tijdsinterval tussen arteriële en tumor aankleuring minder dan 7 seconden (gemiddelde: 4.40, S.D. 2.09). Zes synoviosarcomen vertoonden snel progressieve aankleuring. In een van deze patiënten werd dit gevolgd door een plateau fase en in de andere vijf patiënten door een uitwasfase. Vier tumoren vertoonden een doorstijgende
aankleuring. Het patroon van aankleuring was perifeer in slechts twee, diffuus in vier en heterogeen in vier tumoren. De conclusie is dat, de aankleuring van de tumor binnen 7 seconden na arteriële aankleuring het enige teken is, van de eerder beschreven dynamische MR kenmerken, dat voorkomt in alle synoviosarcomen.
deze met de bevindingen van de angiografie aangevuld met venografie. De MR diagnose, gebaseerd op een combinatie van conventionele en dynamische MR parameters, werd vergeleken met de angiografische diagnose met behulp van gamma statistiek. De sensitiviteit en specificiteit van conventionele MR en dynamische MR in het onderscheiden van veneuze en niet-veneuze malformaties werd bepaald. Tussen de twee radiologen bestond er een uitstekende overeenstemming van de verschillende MR diagnoses (g-waarde 0.99). De overeenkomst tussen de MR diagnose en de angiografische diagnose was hoog voor beide radiologen (g-waarde 0.97 en 0.92). De sensitiviteit van conventionele MR in het onderscheiden van veneuze en niet-veneuze malformaties was 100%, bij een specificiteit van 24-33%. Na toevoegen van dynamische MR parameters steeg de specificiteit naar 95%, de sensitiviteit daalde naar 83%. Wij concluderen dat conventionele en dynamische MR gebruikt kunnen worden om vaatmalformaties te categoriseren. Dynamische MR maakt het mogelijk om veneuze vaatmalformaties te diagnosticeren met hoge specificiteit.
contrast-middel of dan MR zonder contrastcontrast-middel in combinatie met statisch contrastcontrast-middel. De meest discriminerende parameters zijn de aanwezigheid van vervloeiing, begin van dynamische aankleuring (interval tussen begin van aankleuring van de arterie en de tumor) en de grootte van de tumor. De resultaten voor de tumoren in de
extremiteiten waren vergelijkbaar op een uitzondering na: de diagnostische prestatie van een van de radiologen verbeterde niet na toevoegen van dynamische MR parameters. De conclusie is dat toevoeging van statische en dynamische MR beelden aan MR beelden gemaakt zonder contrastmiddel, het onderscheid tussen benigne en maligne weke delen tumoren beter mogelijk maakt. De meest discriminerende parameters met goede tot uitstekende interobserver overeenkomst zijn vervloeiing, begin van dynamische aankleuring en tumorgrootte.
In hoofdstuk 6 wordt het gebruik van perfusie-gecorrigeerde diffusie-gewogen MR in het karakteriseren van weke delen tumoren geëvalueerd. Diffusie-gewogen MR werd verricht in 23 histologisch bewezen weke delen tumoren. Een diffusie-gewogen spin echo techniek werd gebruikt met diffusie gradiënten resulterend in 5 b-waarden (0-701 seconden/mm2). Werkelijke diffusie coëfficiënten en perfusie fracties werden
geschat en vergeleken met de ”apparent diffusion coëfficiënt” (ADC). ADC waarden van alle tumoren, subcutaan vet en spier waren significant hoger dan de werkelijke diffusie coëfficiënten, duidend op een bijdrage van perfusie aan de ADC. Werkelijke diffusie coëfficiënten van maligne tumoren (1.08 x 10-3mm2/seconde) waren significant
lager dan die van benigne weke delen massa’s (1.71 x 10-3mm2/seconde), terwijl de
ADC waarden tussen deze groepen niet significant verschillend waren. Wij concluderen dat perfusie-gecorrigeerde diffusie-gewogen MR potentie heeft in het onderscheid maken tussen benigne en maligne weke delen tumoren.
werd gedefinieerd als geen residuaal vitaal tumorweefsel aanwezig was, partiele remissie als < 50% vitaal tumorweefsel en geen verandering als ≥50 % vitaal tumorweefsel aanwezig was in het resectiepreparaat. Resectiepreparaten konden worden vergeleken met histopathologie in 10 patiënten. In vijf patiënten was er een partiele remissie en in 5 patiënten was er geen verandering. Volumemetingen konden in 6 van de 10 patiënten de respons correct voorspellen. Dynamische MR voorspelde de respons correct in 8 van de 10 patiënten. Vroege snel progressieve aankleuring correleerde histologisch met residuaal vitaal tumorweefsel. Late en graduele, of afwezige aankleuring was geassocieerd met necrose, voornamelijk centraal
gelokaliseerd, of granulatie weefsel. Deze voorlopige resultaten tonen dat dynamische MR potentie biedt om op een niet-invasieve wijze het effect van ILP in weke delen tumoren te bepalen en gebieden met residuaal vitaal tumorweefsel te identificeren. Op deze manier kan relevante klinische informatie worden verkregen met betrekking tot het bepalen van het tijdstip en het plannen van eventuele aanvullende chirurgie.
In hoofdstuk 8, wordt de effectiviteit van MR en thoraxfoto’s of CT voor de detectie van het lokaal recidief en metastasen in patiënten met weke delen sarcomen en extra-abdominale aggressieve fibromatosis geëvalueerd op gestandaardiseerde
tijdsintervallen. Tussen Maart 1999 en Maart 2001 werden 69 patiënten (62 weke delen sarcomen en 7 aggressieve fibromatosis) prospectief geincludeerd. Follow-up bestond uit klinische beoordeling, thoraxfoto of CT, en MR op de volgende tijdstippen: 3 weken, 3, 6, 12, 18, en 24 maanden na behandeling. Na deze twee jaar werd jaarlijks klinische beoordeling verricht. De follow-up was tenminste vier jaar in alle patiënten. Veertien patiënten met lokaal irresectabele tumoren en 12 patiënten met diffuse metastasering bij presentatie werden geëxcludeerd. Twee patiënten raakten buiten beeld gedurende de follow-up periode. Dossiers van patiënten en verslagen van beeldvormende diagnostiek werden nageslagen om lokale recidieven en metastasen vast te stellen. In 18 van de 41 (44%) patiënten bestond er een lokaal recidief en/of metastasen. Twaalf lokale recidieven (met gelijktijdig longmetastasen in een patiënt) werden ontdekt 12 maanden na resectie. Hiervan waarvan er zeven symptomatisch en vijf asymptomatisch (vier aggressive fibromatoses, een weke delen sarcoom).
follow-up van patiënten met weke delen tumoren met behulp van MR geen aanvullende waarde lijkt te hebben ten opzichte van klinische beoordeling in het detecteren van lokale recidieven. Het routinematig verrichten van MR is wel zinvol in het detecteren van lokale recidieven van aggressieve fibromatosis. Longmetastasen zijn aanvankelijk klinisch asymptomatisch en kunnen effectief gedetecteerd worden met het
routinematig verrichten van thoraxfoto’s in een tijdsinterval van een tot drie maanden gedurende het eerste jaar van de follow-up.
ALGEMENE CONCLUSIE
Om meer informatie uit MR beelden te verkrijgen voor de diagnose en de behandeling van weke delen tumoren hebben we perfusie en diffusie-gewogen MR geanalyseerd en vergeleken met conventionele MR.
Het extravasculaire en extracellulaire contrastmiddel met een laag moleculaire gewicht, (gadolineum-derivaat) dat gebruikt wordt in dynamisch MR is een maat voor tumorangiogenese. Het contrastmiddel beweegt gemakkelijk van de intravasculaire ruimte naar het interstitium van weefsels met een snelheid die wordt bepaald door de permeabiliteit van de capillairen, totale vaat-oppervlakte, interstitiele druk, volume van de extracellulaire ruimte, injectie snelheid van het contrastmiddel en de hartfunctie (1,2). Hooggradig maligne tumoren hebben in het algemeen een toegenomen capillaire permeabiliteit en een hogere vaatdichtheid in vergelijking tot benigne tumoren. Hierdoor zullen maligne tumoren meestal vroeg en snel progressieve aankleuring vertonen gevolgd door een uitwas of plateau fase. Benigne weefsels zullen meestal een meer geleidelijke aankleuring vertonen. De vaatdichtheid in maligne tumoren is hoger dan in normale weefsels, maar er bestaat overlap met benigne tumoren zoals
proliferatieve processen en inflammatoire laesies. Maligne tumoren zullen ook een verhoogde interstitiele druk vertonen vanwege de toegenomen capillaire permeabiliteit en het ontbreken van lymfe afvloed. Hoge interstitiele druk leidt tot compressie van de vaten in de tumor en daardoor tot overwegend perifere aankleuring van de tumor. Eenvoudige beoordeling van dynamische aankleuringspatronen kan gebruikt worden om de detectie van maligne tumoren te verbeteren met name in benigne uitziende laesies zoals synoviosarcomen, om perifere vaatmalformaties te categoriseren en om hulp te bieden in het onderscheid maken tussen benigne en maligne weke delen tumoren.
(geisoleerde extremiteitsperfusie) in patiënten met hooggradige weke delen sarcomen van de extremiteiten. Veranderingen in deze aankleuringspatronen door veranderingen in de capillaire permeabiliteit en vaatdichteid kunnen gezien worden voordat er veranderingen in het tumorvolume optreden. Succesvolle behandeling resulteert in een afname van snelheid van aankleuring en slechte respons resulteert in
persisterende abnormale vroege aankleuring. Verder blijkt, volgens recente literatuur, dat veranderingen in de transcapillaire permeabiliteit meer voorspellend zijn voor respons op therapie dan veranderingen in de vaatdichtheid. Afname van de vaatpermeabiliteit blijkt tijdens behandeling op te treden vòòr afname van de vaatdichtheid (3).
Hoewel de analyse van dynamische aankleuringspatronen heeft aangetoond dat dynamische MR een waardevolle diagnostische methode betreft in de hierboven beschreven klinische situaties, blijkt er geen rol te bestaan voor het detecteren van het lokaal recidief voordat deze klinisch aantoonbaar is. Echter, screening met MR na behandeling lijkt wel gerechtvaardigd om vroegtijdig het lokaal recidief van patiënten met aggressieve fibromatose op te sporen.
Dynamische MR heeft zich ontwikkeld tot een klinisch uitvoerbare aanvullende beeldvormende techniek die geïntegreerd kan worden in een standaard morfologisch beeldvormend protocol. De procedure is beschikbaar op klinische MR scanners. Hoewel toegepaste ”post-processing” software erg nuttig kan zijn, kan een simpele analyse gemakkelijk worden uitgevoerd op standaard apparatuur. Voor de toekomst zal het kwantificeren van de dynamische MR data een uitdaging zijn. Kwantificatie technieken streven naar het minimaliseren van de variaties die ontstaan door de keuze van MR scanner, sequenties en parameters. Op deze manier kunnen resultaten binnen een patiënt, tussen patiënten en tussen verschillende centra vergeleken worden.
Naast de informatie gerelateerd aan perfusie kan m.b.v. MR een schatting worden gemaakt van de moleculaire diffusie in weefsels. Een sequentie is ontwikkeld die gevoelig is voor zeer geringe beweging van protonen. Extra-, inta- en transcellulaire vrije beweging van watermoleculen als ook microcirculatie (perfusie) dragen bij aan het MR signaal. De extracellulaire component en de perfusie dragen het meeste bij aan het signaalverlies op de diffusie-gewogen MR beelden. Door perfusie van moleculaire diffusie te scheiden kunnen verschillen in werkelijke diffusie tussen benigne en maligne weke delen tumoren worden geobserveerd. De extracellulaire ruimte is de
REFERENTIES
1. Delorme S, Knopp MV. Non-invasive vascular imaging: assessing tumour vascularity. Non-invasive vascular imaging: assessing tumour vascularity. Eur Radiol. 1998;8:517-527.
2. Griebel J, Mayr NA, de Vries A, et al. Assessment of tumor microcirculation: a new role of dynamic contrast MR imaging. J Magn Reson Imaging 1997;7:111-119.
CURRICULUM VITAE
