Circulating factors in heart failure
Meijers, Wouter
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Meijers, W. (2019). Circulating factors in heart failure: Biomarkers, markers of co-morbidities and disease factors. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
De laatste jaren is er groeiend bewijs dat het hart, naast interacties met zichzelf, ook interacties aangaat met andere organen. Het observeren van dit fenomeen, en mogelijk zelfs de wisselwerking ervan, geeft ons inzicht in de pathofysiologie en stelt medici in staat hier in de toekomst op te anticiperen.
Hartfalen
Hartfalen is een zeer ernstige aandoening van het hart, waarbij het hart niet meer in staat is om voldoende bloed het lichaam rond te pompen. Dit gaat gepaard met een scala aan klachten, waaronder vermoeidheid, kortademigheid en oedeem. Dagelijks overlijden meer dan 100 patiënten in Nederland aan de gevolgen van cardiovasculaire ziekten en sterven er jaarlijks meer dan 7.500 patiënten aan hartfalen. De kans dat ie-mand boven de 40 jaar hartfalen ontwikkelt is ongeveer 20%. Naast deze indrukwek-kende mortaliteitscijfers leidt hartfalen ook tot een grote ziektelast die gepaard gaat met vele ziekenhuisopnames en hoge medische kosten. Mede door de vergrijzing en de verwachting dat dit jaar meer dan de helft van de Nederlandse bevolking zal bestaan uit mensen boven de 50 jaar, is het aannemelijk dat het aantal patiënten met hartfalen de komende jaren alleen maar zal toenemen.
Cardiologen, ondersteund door Europese richtlijnen, hebben de complexe taak om patiënten met deze ernstige aandoening te diagnosticeren en te behandelen. De diag-nostische uitdaging komt voort uit het feit dat de “typische” hartfalen symptomen ook door andere ziekteprocessen kunnen worden verklaard. Hoewel kortademigheid past bij het beeld van hartfalen, kan het ook gerelateerd zijn aan longziekten, vaatziekten of boezemfibrilleren. Daarnaast is de typische presentatie van een patiënt met hartfalen veranderd in de afgelopen jaren. Hoewel een hartfalen patiënt zich 20 jaar geleden presenteerde als man van middelbare leeftijd na het doormaken van een groot hartin-farct, worden tegenwoordig steeds vaker oudere vrouwen gezien met hypertensie en diabetes mellitus.
Ondanks deze grote heterogeniteit binnen het hartfalen spectrum, wordt elke patiënt identiek behandeld. Therapie bestaat uit ACE-remmers, β-blokkers, mineralocorti-coïd receptor antagonisten, diuretica en in specifieke gevallen ivabradine, sacubitril/ valsartan of pacemaker/cardiale resynchronisatie therapie. Deze "one size fits all" aan-pak blijkt echter steevast te falen bij patiënten met een behouden systolische functie en een verminderde diastolische functie. Betere fenotypering van patiënten en inzichten in de pathofysiologie zijn nodig om deze patiënten in de toekomst wel goed te kunnen behandelen.
Cardiale remodeling
Eén van de belangrijkste pathofysiologische processen bij de ontwikkeling van hartfalen is cardiale remodeling. Hierbij ondergaat het hartweefsel veranderingen ten nadele van de functie en structuur. Dit is een primaire reactie van het hart om zich aan te passen aan een nieuwe situatie, bijvoorbeeld na een hartinfarct of bij hypertensie. Chronische stress leidt echter uiteindelijk tot maladaptieve veranderingen, waarbij de hartcellen vaak groter worden, of zelfs helemaal afsterven. Daarnaast zijn er de fibroblasten, be-langrijke cellen in het extracellulaire milieu, die een overmaat aan collagenen vormen, leidend tot verstijving en verlittekening van het hartspierweefsel. Circulerende factoren, die vrijkomen tijdens deze processen, ook wel biomarkers genoemd, kunnen door ons worden gemeten en kunnen inzicht geven in het ontstaansmechanisme van hartfalen. Eventueel kunnen de gemeten veranderingen uiteindelijk worden gebruikt voor het kiezen van een specifieke therapie volledig gericht op een individuele patiënt.
Biomarkers
Omdat biomarkers een goed beeld geven van de onderliggende pathologie van ziektes worden ze binnen de cardiovasculaire geneeskunde vaak gebruikt ter ondersteuning van diagnose, prognose, monitoring, risico stratificatie en het bepalen van behandelef-fecten. Biomarkers vanuit verschillende domeinen betrokken bij cardiale remodeling, waaronder inflammatie, oxidatieve stress, extracellulaire remodeling, neuro-hormonale veranderingen en cardiale infarcering, zijn wisselend toe- en afgenomen gedurende het ziekteproces. Dit kan de behandelend arts een veel gedetailleerder inzicht geven in de huidige ziektesituatie van de patiënt.
De afgelopen jaren is een tsunami aan data beschikbaar gekomen over verschillende biomarkers die betrekking hebben op hartfalen. Alleen al in de laatste 10 jaar zijn er meer dan 6.500 studies gepubliceerd in het veld van biomarkers in hartfalen. Helaas kunnen er veel vraagtekens worden gezet bij de methodologie van veel studies en daardoor ook bij de bruikbaarheid. Verder is de onderzochte studiepopulatie vaak heterogeen, waardoor de klinische vertaalslag een uitdaging is.
Om artsen, en in het specifiek cardiologen, te helpen biomarkers te interpreteren in de dagelijkse praktijk hebben wij in dit proefschrift biomarkers gemeten op belangrijke momenten in het ziekteproces van patiënten. Deze momenten zijn onder andere net voor ontslag uit het ziekenhuis na een opname in verband met hartfalen en gedurende een stabiele chronische periode. Om dit doel te bewerkstelligen, hebben we voorname-lijk gebruik gemaakt van natriuretische peptides (NPs; (BNP en NT-proBNP)), specifieke cardiale biomarkers, en daarnaast galectine-3, een pleiotrope en fibrotische marker, die ook gelinkt is aan hartfalen.
NPs komen vrij uit cardiomyocyten, als reactie op een verhoogde druk of toegenomen volume in de ventrikels. NPs zijn cardio-specifiek, wat inhoudt dat alles dat in het bloed wordt gemeten, ook daadwerkelijk vanuit het hart komt. Fysiologisch zorgen NPs voor een daling van de systemische vasculaire weerstand en centraal veneuze druk en daar-naast voor een verhoogde natriurese. Tezamen leidt dit tot een daling van de bloeddruk, en daardoor tot reductie van de afterload van het hart. Mede doordat NPs een goede weergave zijn van de vullingsstatus van een patiënt zijn ze betrokken bij het diagnos-ticeren van hartfalen. In de Europese richtlijnen staan afkapwaarden beschreven voor deze biomarker in zowel de chronische als acute situatie om hartfalen uit te sluiten. Op deze manier kan, bij patiënten met benauwdheid, beter worden gedifferentieerd tussen hartfalen en andere ziekteprocessen. Daarnaast hebben NPs ook een prognostische waarde. Naast NPs zijn er andere biomarkers, waaronder galectine-3, die een toege-voegde waarde hebben bij het bepalen van de prognose bij een patiënt met hartfalen.
Galectine-3 is geassocieerd met fibrosevorming en inflammatie. Ondanks dat galectine-3 in vele organen buiten het hart wordt geproduceerd (onder andere nieren, vet, lever, long), is het duidelijk betrokken met hartfalen en orgaan-orgaan interactie. Galectine-3 is verhoogd als reactie op hypertensie, inflammatie en wondgenezing. Deze marker is voorspellend voor het ontwikkelen van hartfalen en ook cardiovasculaire mortaliteit. Daarnaast is galectine-3 zelf ook een therapeutisch doel. Anti-fibrotische modaliteiten zouden gebruikt kunnen worden als een nieuwe klasse van hartfalenmedicatie en -ma-nagement. Reeds verrichte studies, gericht op anti-galectine-3 therapie bij longfibrose, leiden tot veelbelovende resultaten.
Om de communicatie tussen organen via biomarkers te bestuderen hebben we een studie opgezet en uitgevoerd om de relatie tussen hartfalen en kankerontwikkeling te onderzoeken. Dit nieuwe veld, de onco-cardiologie, leidt tot de ontdekking van nieuwe (bio)markers. Markers, betrokken bij de vele processen die plaats vinden in beide ziekteprocessen, kunnen de link zijn tussen fysiologie en pathofysiologie. Alpha-1-antichymotrypsin (SERPINA3) is geïdentificeerd als een belangrijke biomarker bij deze processen. Deze nieuwe markers zijn ook van belang in de communicatie tussen het hart en andere organen, waaronder de nier, long en lever.
Doel van dit proefschrift
Hartfalen is een heterogeen en complex syndroom en biomarkers kunnen artsen on-dersteunen bij het stellen van de juiste diagnose en het opstellen van een specifiek en individueel behandelplan. Met een focus op NPs en galectine-3 wordt in dit proefschrift het volgende onderzocht:
Deel 1: Praktisch en klinisch gebruik van biomarkers in hartfalen
- De waarde van NPs en galectine-3 voor ontslag na een opname in verband met hartfalen
- De waarde van NPs en galectine-3 bij het identificeren van patiënten met een laag risico op heropname voor hartfalen of overlijden
Deel 2: Mechanisme en interpretatie van circulerende factoren - De renale invloed op de galectine-3 waarde
- Seriële biomarker interpretatie met behulp van biologische variatie - Overzicht van galectine-3 activatie en inhibitie
Deel 3: Circulerende factoren met de focus op hartfalen en kanker - De causale relatie tussen hartfalen en kanker
- Een overzicht van mogelijke raakvlakken tussen hartfalen en kanker
In hoofdstuk 2 onderzoeken we een van de meest kwetsbare fases in het hartfalentra-ject, namelijk de periode direct na ontslag uit het ziekenhuis. Veel patiënten met hart-falen worden kort na ontslag weer heropgenomen en artsen kunnen momenteel nog niet goed voorspellen welke patiënt juist wel of niet heropgenomen zal gaan worden. Naast ongemak voor de patiënt, zorgt dit voor een grote druk op het zorgsysteem. In dit onderzoek, waarin we drie grote acute hartfalen studies combineren, bestuderen we of door het meten van galectine-3, potentiële patiënten kunnen worden geïdentificeerd, die een verhoogd risico hebben om heropgenomen te worden. Uit onze studie komt naar voren dat patiënten met een galectine-3 waarde boven de 17.8 ng/mL een 2 tot 3 keer verhoogd risico hebben om op korte termijn heropgenomen te worden. Dit effect is onafhankelijk van bekende klinische voorspellers van heropnames voor hartfalen. Deze uitkomst is voor heropnames zowel binnen een termijn van 30, 60, 90 als 120 dagen.
In hoofdstuk 3a wordt een breder palet van verschillende biomarkers onderzocht en met elkaar vergeleken. In dit hoofdstuk ligt de focus juist op het identificeren van patiënten met hartfalen die een laag risico hebben op een heropname of overlijden. Dit onderzoek staat in groot contrast met de reeds eerdere publicaties op het gebied van hartfalen die zich voornamelijk richten op het identificeren van patiënten met een hoog risico op het krijgen van een van deze eindpunten. In deze studie komt galectine-3 naar voren als de meest betrouwbare biomarker voor het identificeren van patiënten die daadwerkelijk een laag risico hebben. Deze mate van betrouwbaarheid is bijvoorbeeld hoger dan die van NPs en andere biomarkers gerelateerd aan inflammatie, waaronder interleukine-6. Deze uitkomsten zijn toepasbaar op zowel heropnames door hartfalen als overlijden. Om dit te verklaren, speculeren we dat de cardiale remodeling in patiënten met een
laag galectine-3 level (nog) niet zo ver is gevorderd dat het leidt tot permanente en onomkeerbare remodeling. Omgekeerd, hoge galectine-3 levels zouden gezien kunnen worden als een fenotype van patiënten, waarbij additionele diagnostische onderzoeken verricht moeten worden om de oorzaak te achterhalen (renaal, hepatisch) en waarbij er eventueel op deze uitslagen moet worden gehandeld. Onze resultaten zijn becommen-tarieerd door prof. Richards, beschreven in hoofdstuk 3b. Daarbij legt hij de vertaalslag van onze onderzoekspopulatie naar de populatie van patiënten met pijn op de borst op de spoedeisende hulp. Hierbij wordt een andere cardiale biomarker, namelijk troponine, gebruikt om een hartinfarct uit te sluiten. Deze mensen kunnen hierdoor vlot ontslagen worden uit het ziekenhuis. Ditzelfde zou kunnen gelden voor hartfalen patiënten met een lage galectine-3 waarde die zich presenteren in het ziekenhuis. Een doel voor de toekomst is dan ook zeker om biomarkers te integreren in verschillende algoritmes.
Om verder de bruikbaarheid van lage biomarker waardes te onderzoeken, en voorna-melijk die van NPs, hebben we een vervolgstudie verricht bij patiënten met hartfalen met een behouden kamerfunctie. Deze studie wordt beschreven in hoofdstuk 4. Hierin vergelijken we patiënten met hoge en lage NP waarden met elkaar, waarbij verschillende facetten van de populaties met elkaar zijn vergeleken, waaronder patiëntkenmerken, hartfalensymptomen, biomarkerprofiel, kwaliteit van leven en het voorkomen van her-opnames door hartfalen en overlijden. Een zeer opvallende uitkomst is dat alle karakte-ristieken identiek zijn in beide groepen. Het enige verschil is dat de groep met een lage NP waarde een hoger BMI heeft. Gebaseerd op deze data en uitkomsten verwachten wij dat patiënten met een lage NP waarde nog steeds lijden aan hartfalen, echter met een pseudo-lage biomarker waarde. De Europese richtlijn vereist echter verhoogde NP waarden voor de diagnose van hartfalen. Dit resulteert in een groep patiënten die volgens ons wel lijdt aan hartfalen maar buiten het officiële kader valt. Deze patiënten zouden mogelijk het risico lopen niet adequaat behandeld te worden.
Deze studies laten zien dat biomarkers bruikbaar zijn in de klinische praktijk, voor zowel het inschatten van de kans op een heropname als voor het identificeren van patiënten met een laag risico. Daarnaast worden ook de valkuilen van biomarkers duidelijk. De resultaten uit deze post-hoc analyses moeten in de toekomst worden gevalideerd in prospectieve studies waarbij algoritmes worden gebruikt waarin biomarkers zijn ver-werkt.
Interpretatie is essentieel
Galectine-3 is sterk geassocieerd met renale dysfunctie, en uit klinische studies blijkt dat nierfunctie een grote interfererende factor is bij het voorspellen van de prognose van patiënten. Dit leidt ertoe dat in sommige post-hoc studies galectine-3 levels niet meer
geassocieerd zijn met uitkomst na correctie voor nierfunctie. Om deze relatie beter te begrijpen hebben we een translationele studie opgezet in hoofdstuk 5. In in vivo modellen hebben we recombinant humaan galectine-3 geïnfundeerd, dat vervolgens gedeeltelijk weer kon worden gemeten in de urine. Verder zijn gezonde controle sub-jecten, patiënten met hartfalen en patiënten die hemodialyse ondergingen, met elkaar vergeleken. De laagste galectine-3 waarden zijn gevonden in de controle populatie en juist extreem hoge waarden in patiënten onder hemodialyse. Wij speculeren dat dit tenminste gedeeltelijk veroorzaakt wordt door een verminderde renale uitscheiding van galectine-3.
Voor het meten van biomarker levels worden verschillende assays gebruikt. In
hoofd-stuk 6 zetten we de momenteel beschikbare galectine-3 assays op een rijtje. We
be-spreken de verschillen tussen de assays en beschrijven dat een automatische assay met korte wachttijd ideaal is wanneer men biomarkers wil implementeren in de klinische praktijk en wanneer routine metingen verkregen moeten worden. Vanuit een prognos-tisch perspectief blijkt dat seriële biomarker metingen superieur zijn aan een enkele meting. Idealiter zouden verschillen in biomarker levels over tijd klinische verbetering of ziekteprogressie moeten weergeven. Het goed interpreteren van verschillende me-tingen blijft echter een uitdaging, want de vraag die daarbij gesteld moet worden is: “Is een verandering over tijd van klinische relevantie?”. Data hierover zijn meestal alleen beschikbaar uit kleine studies met een uitsluitend gezonde populatie. Daarom hebben wij de analytische en biologische variatie onderzocht in een cohort van patiënten met chronisch hartfalen in hoofdstuk 7. In deze studie hebben we zowel bekende, nieuwe als neuro-hormonale biomarkers op een rijtje gezet. Ondanks het feit dat de absolute waarde significant anders is tussen controle subjecten en patiënten met hartfalen, blijft de biologische variatie gelijk. Een belangrijke biologische variatie maat is de ‘reference change value’, die aangeeft wanneer het gemeten verschil een klinisch relevant verschil is voor de patiënt. Het hiervan gebruikmaken bij het opzetten van een klinische studie met seriële metingen zou het toepasbaar maken van biomarkers in de klinische praktijk vergroten.
Het ontwikkelen van medicijnen, die een interactie aangaan met specifieke biomarkers is een andere manier om een pathway te stimuleren of te inhiberen. Daarnaast zou op deze manier ook een geactiveerde biomarker gedeactiveerd kunnen worden. Deze “tar-get-for-therapy” en activatie/remming wordt in hoofdstuk 8 beschreven aan de hand van galectine-3. Anti-galectine-3 therapie in in vivo modellen heeft op verschillende or-gaansystemen laten zien dat het leidt tot verminderde fibrosevorming. Anti-fibrotische therapie zou een nieuwe tak van hartfalentherapie kunnen zijn. Een belangrijk aspect
hierbij is de timing van het toedienen van het medicament in het ziekteproces. Daar-naast zullen toekomstige studies de effecten hiervan moeten aantonen.
Hartfalen en kanker
Biomarkers worden voornamelijk gebruikt als meetinstrument in de voorgaande hoofdstukken. Naast hun functie als meetinstrument, kunnen zij buiten het hart ook invloed hebben op andere pathofysiologische processen, bijvoorbeeld op perifere organen en verschillende ziekten. Bij patiënten met hartfalen wordt er tegenwoordig ook nadruk gelegd op management van de verschillende co-morbiditeiten. Een van de co-morbiditeiten die het vaakst leidt tot overlijden, kanker, heeft echter juist weinig aan-dacht gekregen. In hoofdstuk 9a onderzoeken we een nieuw paradigma in hartfalen, namelijk de mogelijkheid van een causale relatie tussen hartfalen en de ontwikkeling van kanker.
Vanuit epidemiologische studies wordt het steeds duidelijker dat een substantieel deel van de patiënten met hartfalen vervolgens kanker ontwikkelt en aan de gevolgen over-lijdt. Op dit moment is hier binnen de hartfalenbehandeling en follow-up geen aandacht voor en geen toezicht op. Beide desastreuze ziektebeelden worden als twee verschillen-de iverschillen-dentiteiten beschouwd. Desalniettemin bestaan tussen beiverschillen-de toch overeenkomsten en mogelijke interacties. Daarom hebben wij een studie opgezet om de hypothese te bevestigen dat er een causaal verband bestaat tussen hartfalen en kankerontwikkeling, beginnend met een in vivo model, waarbij oncologie en cardiologie zijn gecombineerd. Het gebruikte muismodel is vatbaar voor het ontwikkelen van darmpoliepen. Door een hartinfarct te induceren, ontwikkelen de muizen uiteindelijk hartfalen. De combinatie van hartfalen en darmtumoren laat na 6 weken een toename zien in aantal en grootte van darmpoliepen. Om deze data te bevestigen en om hemodynamische beïnvloeding uit te sluiten, hebben we gebruik gemaakt van het heterotopische harttransplantatie model. Deze studie, verricht in een specialistisch transplantatielaboratorium, heeft initieel dezelfde opzet. Na 1 week hebben we deze harten echter getransplanteerd in “gezonde” muizen, leidend tot een model met 2 harten in situ (gezond/gezond of gezond/infarct). Deze studie heeft onze resultaten uit de eerste studie bevestigd, waardoor hemodynamiek als interfererende factor kan worden uitgesloten. Om te kun-nen bepalen welke factoren in dit proces een rol spelen hebben we gebruik gemaakt van gepubliceerde proteomic databases van patiënten met hartfalen en hebben dan voornamelijk gekeken naar gesecreteerde factoren in het bloed. Deze factoren hebben we vergeleken met epitopen op de darmwand, die geassocieerd zijn met darmkanker. Hieruit zijn vijf mogelijke kandidaateiwitten geselecteerd die een belangrijke rol spelen in deze inter-orgaan bevinding. Deze kandidaten hebben we zowel in vitro, in vivo als in humaan plasma getest en gevalideerd. Alpha-1-antichymotrypsin (SERPINA3) blijkt de
meest veelbelovende factor. Naast ditgeen hebben we in een grote algemene gezonde onderzoekspopulatie de effecten van cardiale biomarkers en inflammatoire biomarkers onderzocht. Deze studie is gericht op het voorspellen van het ontwikkelen van kanker in de toekomst. Zowel cardiale als inflammatoire biomarkers zijn in staat om verschillende soorten kankers over een periode van 12 jaar te voorspellen.
In hoofdstuk 9b wordt de visie van prof. Kitsis en collega’s gedeeld over onze studieresul-taten uit hoofdstuk 9a. Zij stellen, op basis van onze onderzoeksresulstudieresul-taten, dat hartfalen als risicofactor moet worden overwogen voor het ontwikkelen van kanker. Verder delen ze dat deze nieuwe inzichten kunnen leiden tot een compleet nieuw onderzoeksgebied. Deze nieuwe inzichten geven ook voeding aan nieuwe onderzoeksvragen, waaronder: “Kunnen deze resultaten geëxtrapoleerd worden naar andere soorten van kanker? Geldt dit alleen voor ischemisch hartfalen of ook voor hartfalen met een andere etiologie? Heeft het ook effect op metastase vorming?”. Op dit moment is het nog te vroeg om op al deze vragen antwoord te geven en vervolgstudies zijn nodig om een onderbouwde respons te leveren.
Om een overzicht te geven van de verschillende interacties binnen dit nieuwe veld, de onco-cardiologie, hebben we hoofdstuk 10 geschreven. Hierin beschrijven we uitvoe-rig epidemiologische data, met daarbij de mogelijke verklaringen voor het toegenomen risico op kankerontwikkeling bij patiënten met hartfalen. Onderwerpen zoals gedeelde risicofactoren, gedeelde pathofysiologische achtergronden en medicatie passeren de revue. Daarnaast wordt hierin ook onze nieuwe hypothese beschreven, namelijk de gedachte dat er communicatie bestaat tussen het hart en andere organen, door middel van biomarkers.
Criteria waaraan biomarkers moeten voldoen
Zoals hiervoor beschreven kunnen biomarkers zeer behulpzaam zijn bij het maken van klinische beslissingen. Morrow en de Lemos hebben als eerste verschillende criteria opgesteld waaraan een biomarker moet voldoen om klinisch bruikbaar te zijn. Namelijk: 1. Accuraat, en metingen moeten beschikbaar zijn voor artsen binnen redelijke kosten en zonder vertraging; 2. De biomarker moet informatie geven die niet al te behalen is uit andere diagnostiek; 3. De metingen geven toegevoegde waarde aan het behandelplan. Naar aanleiding van dit proefschrift zou ik aan deze 3 criteria een aantal criteria willen toevoegen. 4. Biomarkers moeten door een hartfalenexpert worden beoordeeld, omdat ze vaak op verschillende momenten in een ziekteproces worden gemeten, waardoor ze lastig met elkaar te vergelijken zijn. 5. Betere fenotypering middels biomarkers van patiënten met hartfalen is nodig. Het meten van biomarkers uit verschillende domeinen (inflammatie, infarct, remodeling, renale dysfunctie, neuro-hormonaal, oxidatieve stress)
kan hierbij ondersteunen. 6. Om een biomarker over tijd goed te kunnen interpreteren is kennis nodig van de biologische variatie van een biomarker. Deze kennis moet worden meegenomen om klinische relevantie te kunnen duiden. Tenslotte, 7. bij verhoging van een niet-orgaanspecifieke biomarkers zonder duidelijk cardiaal fenotype, kan worden overwogen andere orgaanspecialisten te consulteren, om zo ziektebeelden buiten het hart aan te tonen of uit te sluiten.
Toekomst perspectief
De positie van biomarkers in hartfalen verandert voortdurend. De eerste bewijsvoering komt voort uit de diagnostische kracht van biomarkers. Kort hierna werden studies gepubliceerd die de prognostische waarde van biomarkers lieten zien, en hiermee zijn biomarkers alleen maar belangrijker voor de klinische praktijk geworden. Steeds meer algoritmes beginnen gebruik te maken van biomarkers en worden constant kritisch herschreven. Desondanks blijkt implementatie van nieuwe biomarkers in de dagelijkse praktijk een uitdaging. Gesteund door pre-klinisch bewijs en nieuwe pathofysiologische inzichten, kunnen biomarkers beter geclusterd worden op basis van domeinen en kun-nen beter geïmplementeerd worden in de kliniek. Momenteel wordt de mogelijkheid onderzocht voor NP’s in het kader biomarker-gestuurde therapie, wat erg belangrijk gaat worden in de toekomst. Verder zullen er prospectieve studies worden opgezet, waarin remmers van specifieke biomarkers worden ingezet, zoals bijvoorbeeld galectine-3. Zo kan onder andere worden beoordeeld welke effecten deze therapieën hebben op cardiale functie.
Een belangrijke stap gaat zijn om de juiste pathways en biomarker interacties in verschil-lende organen en ziektebeelden in kaart te brengen. Vanuit het hart, en met name ten tijde van hartfalen, zullen de vrijgekomen factoren effect hebben op andere organen. Omgekeerd is uiteraard ook een mogelijkheid. Met dit perspectief in ons achterhoofd, zullen biomarkers in de toekomst beter gebruikt kunnen worden, onder andere om ver-schillende fenotypes in kaart te brengen. Deze fenotypes omvatten de cardiale status, de aanwezigheid van co-morbiditeiten en eventuele interacties die kunnen worden verwacht. Proteomic analyses van het cardiale secretoom van verschillende ethologiën van hartfalen, in de aanwezigheid van verschillende co-morbiditeiten, gaan nodig zijn om een goed inzicht te krijgen in specifieke patiënten. Farmacologische interventies, die volgen vanuit pre-klinisch onderzoek en gericht zijn op deze biomarkers, zullen zo leiden tot hopelijk positieve effecten in de klinische praktijk.
Een zeer belangrijk doel als arts is het verlagen van de ziektelast van patiënten met hartfalen. Het vroeg identificeren van patiënten met een verhoogd risico op het ontwik-kelen van hartfalen is daarvoor belangrijk. Deze asymptomatische patiënten zouden
behandeld kunnen worden op basis van hun cardiovasculair risico en biomarker profiel. De bovenstaande beschreven fenotypering kan dan al starten bij asymptomatische patiënten en kan over de tijd worden vervolgd. Deze veranderingen kunnen dan beter inzicht geven in de best passende therapie per patiënt. Deze strategie zal eventueel in de toekomst het initiële cardiale event kunnen verhinderen, waarop de kans op het ontwikkelen van hartfalen wordt verkleind.
Momenteel hebben hartfalen specialisten de lastige taak om biomarkers te integreren aan het einde van het ziektetraject van hartfalen. Verschillende aspecten, waaronder leeftijd, co-morbiditeiten en ziekteprogressie, hebben invloed op de waarden van de gemeten biomarker. Dit maakt de interpretatie voor iedere patiënt specifiek een uitda-ging. Vandaar dat toekomstige biomarker studies nodig zijn, gefocust op algoritmes, biomarkergerichte therapie en verdere ontrafeling van de onderliggende pathofysiolo-gie. De komende jaren zullen we hard gaan werken aan het oplossen van (een deel van) de hartfalenpuzzel om zo de ziektelast te verlagen van diegene met hartfalen die we zo graag willen helpen - de patiënt.
Dit proefschrift was niet tot stand gekomen zonder de steun van vele mensen, die ik graag op deze manier zou willen bedanken.
Beste prof. de Boer, beste Rudolf, ik had geen betere match qua promovendus – promotor kunnen hebben. Het was een fantastische periode om samen te werken aan meerdere nieuwe en interessante projecten. Je enthousiasme en doorzettingsvermogen zijn een inspiratie voor mij geweest. Ik waardeer je continue betrokkenheid, en ook de adviezen aan mij om zo te kunnen groeien in mijn kennis en vaardigheden. Mijn behaalde succes-sen geven een goede weergave van jouw begeleiding en mentorschap.
Beste prof. van Veldhuisen, beste Dirk Jan, dank dat ik de mogelijkheid heb gekregen om binnen de afdeling Cardiologie mijn promotieonderzoek te mogen verrichten. Tevens heb ik mij, mede dankzij jouw feedback binnen en buiten het promotie-traject, kun-nen ontwikkelen tot de arts-onderzoeker die ik ben geworden. Hopelijk kunkun-nen we dit voortzetten in de toekomst.
Beste dr. Silljé, beste Herman, wat moet ik en eigenlijk iedereen zonder jou. De stabiele en alleswetende factor binnen de Experimentele Cardiologie. Tijdens mijn promotie traject, de gezamenlijke reizen, maar ook tijdens mijn klinische periode kon ik altijd rekenen op jouw steun. Je hield me bij de les en had altijd oog voor het juiste doel. Dat ik altijd bij je binnen kon lopen om van gedachte te wisselen is iets wat ik heel waardevol vond.
Graag wil ik de leden van de leescommissie hartelijk danken voor het lezen en beoorde-len van dit proefschrift; prof. dr. W.H. van Gilst, prof. dr. F. Kuipers en prof. dr. J. van der Velden.
Beste prof. van der Meer, dr. van Geel, en dr. Mulder, samen met prof. van Veldhuisen vormden jullie de opleidingscommissie waarbij ik solliciteerde voor mijn opleiding tot cardioloog. In pak en met leren aktetas trotseerde ik de confrontatie. Ik wil jullie ontzettend bedanken voor jullie vertrouwen in mij door mij de mogelijkheid te geven cardioloog te worden binnen jullie centrum.
Dear prof. Moslehi, dear Javid, I am grateful for the opportunity to join your research team at the Cardio-Oncology center, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee. We have worked closely over the last few months and together we managed to raise funding for my time abroad. When we first met in Vienna we connected and I am without any doubt that we will have a pleasant and productive period the upcoming year.
During my PhD-trajectory I had the privilege to work, meet and publish with several inspiring researchers. I would like to thank them all for their contribution to this thesis.
Ook intern, ten tijde van onderzoeksbesprekingen kon ik rekenen op feedback van onder andere, prof. van der Harst, dr. Bartelds, dr. Maass en dr. Westenbrink. Jullie waardevolle inzichten hebben bijgedragen aan meerdere projecten binnen dit proefschrift, waar-voor dank.
Mijn paranimfen, zonder jullie zou het toch een stuk zwaarder zijn geweest. Lieve Mariëlle, lieve zus, door de jaren heen ben jij steeds een belangrijkere rol gaan spelen in mijn leven. De band die wij als broer-zus hebben lijkt wel uniek. Naast de prachtige speech die je gaf toen ik afstuurde van de geneeskunde opleiding mag je nu opnieuw een belangrijke taak vervullen binnen mijn carrière. De ongelofelijke warme spontane reactie van jou toen je hoorde dat ik je graag vandaag aan mijn zijde had was geweldig! Als peetoom van Marijn en als getuige bij je huwelijk met Jeroen probeer ik natuurlijk ook mijn steentje bij te dragen. Daarnaast wordt jullie nieuwe geluk ook met de dag steeds duidelijker. Beste Ruben, wij zijn het voorbeeld dat hartfalen en ritme best goed samengaan. Je staat klaar wanneer ik je nodig heb en we vullen elkaar op vele vlakken aan. Naast werk, etentjes en drankjes, zien we elkaar nu ook vaker op de baan bij een afgesproken Tee-tijd, wat de vriendschap alleen maar ten goede komt. Je start binnen-kort in de kliniek en ik heb er het volste vertrouwen in dat je snel zult beginnen met de opleiding tot cardioloog!
Beste Danielle, Alma, Audrey, Irene, Karin, Ruben, Natasja en Carla, jullie zijn onmisbaar binnen de (experimentele) cardiologie. Mijn dank voor jullie hulp is ontzettend groot. Ik vrees dat jullie hulp de komende jaren nog steeds nodig zal zijn.
Naast mijn promotietraject heb ik met veel plezier samengewerkt aan verschillende klinische hartfalenstudies binnen de Cardio Research. Ook mijn tijd in het OZG, waar ik naast onderzoek ook patiëntenzorg kon leveren, zijn van grote meerwaarde geweest. Sa-men hebben we ook grote tegenslagen verwerkt. Dank voor de prettige saSa-menwerking; Bernard, Jaap, Anja, Greetje, Gonda, Anke, Daan, Carlien, Trienke, Carolien, Margriet, Albert, Tanja en Geert. De initiatie meetings in het buitenland waren zeker geslaagd.
Met trots promoveer ik binnen de hartfalen groep, mede omdat ik onderdeel ben van een fantastische groep collega’s die mij voor zijn gegaan en die nog zullen volgen. Onze jaarlijkse congressen, borrels en uitjes (en zelfs direct aansluitende weekenden) waren altijd een hoogtepunt. Met het merendeel heb ik nu het genoegen samen in opleiding te zijn tot cardioloog, wat het werk en de cursussen alleen maar plezieriger maakt. Met
dank aan Mattia, Ijsbrand, Frank, Sven, Rogier, Licette, Eline, Jozine, Laura, Harmen, Thomas, Koen, Niels, Haye, Bernadet, Jan en David.
Daarnaast wil ik ook de staf en arts-assistenten binnen de cardiologie van het UMCG be-danken. Jullie hebben mij erg gesteund en geholpen tijdens mijn eerste échte klinische cardiologie ervaring.
Daarnaast wil ik ook de cardio-matties in het MCL bedanken die ik door de diensten en stages heen beter heb leren kennen. Jullie kijk op het vak Interne Geneeskunde en Cardiologie is een verrijking geweest. Dank Simone, Marijn en de net gestarte Law(i)en.
Beste dr. Hoogendoorn en dr. Oomen, beste Mels en Peter, jullie begeleiding en die van het hele interne team als beginnende arts-assistent was zeer prettig. Daarnaast gaven jullie mij de ruimte om intern plaats te nemen in de reanimatie-commissie van het MCL, en de vrijheden om hier en daar mijn congresmomenten te pakken. Dank! Ook zeker alle arts-assistenten uit met MCL wil ik bedanken voor de gezellige uitjes en met klap op de vuurpijl de skivakantie.
Analisten, jullie vormen een experimentele afdeling. Jullie hulp was zeer welkom wan-neer ik weer eens een net iets te groot project had opgezet. Dank jullie wel Janny, Martin, Silke, Linda, Inge, Tom van L., Saskia en Marloes.
De medewerkers van het CDP wil ik ook bedanken voor hun ondersteuning bij de dier-experimenten. Michel, Annemieke, Kees en André, dank voor jullie flexibiliteit en steun.
Dank aan alle andere (oud) collega’s die de promotie periode zo ontzettend leuk hebben gemaakt; Anne-Margreet, Wardit, Hasan, Michael, Reinout, Megan, Weijie, Wellington, Minke, Anne H., Jennie, Rob, Bastiaan, Mariëlle, Meeland, Ruben E., Jasper, Johanneke, Carlijn, Chris, Hilde, Tom H. Marlies, Mathilde, Salva, Nils, Martijn (aka Skileraar), Carolin, Atze, Wouter te R., Anne S., Joylene, Navin, Vincent, Aad, Irene, Niek, Guido, Randy, Die-derik, Yldau, Quint, Edgar, Lysanne, Sebastiaan, Just, Mando, Romy, Anne-Marie, Arnold, Kirsten, Tim, Gijs, Aad, Hanna, Joost, Sebastiaan, Binyam, Arnold, Lisa, en Sophie.
Niet te vergeten de Jeanne d’ Arc groep, vol met lieve vrienden en vriendinnen waarmee ik vooral niet-promotie gerelateerd lief en leed deelde. De verschillen in onze groep zijn groot, wat het des te leuker maakt elkaar te blijven zien. Onder regie van Sanne, heb ik het vertrouwen dat we ondanks de uitbreidingen (partners en kiddo’s) ons best zullen doen deze traditie voort te zetten en te koesteren. Dank Casper, Raphael, Roel,
Wing-Kee/Andrew, Yang en Gilles en de dames Annefleur, Hannah, Ingeborg, Laura, Lotje, Nicole en Yvette.
Lieve schoonfamilie, ik voel me thuis bij jullie! Direct mee op reis naar New York, jullie moeten wel gedacht hebben… Maar het tekent ook jullie karakter. Bedankt voor alle leuke momenten, uitjes, en fijne weekenden. MVV-FC Twente blijft een gezonde rivali-teit met een momentele tussenstand van 1-1. Mooi in balans.
Lieve oma Meijers, wat ben ik dankbaar dat ik u nog in mijn midden heb. Helaas door de afstand zien we elkaar minder, maar hopelijk maken de kaarten met daarop de avontu-ren die ik meemaak het een beetje goed.
Lieve mama en papa, zonder jullie onvoorwaardelijke steun was ik nooit tot dit punt gekomen. Jullie kennen me soms beter dan ik mezelf ken. Mede door jullie meeleven en vertrouwen in mij sta ik hier vandaag. Ik vind het een fijn gevoel om jullie te laten meegenieten van hetgeen waardoor ik met plezier naar mijn werk ga en datgene waar mijn passie ligt. Dank voor jullie liefde.
Lieve Elles, jij betekent heel veel voor me. De afgelopen tijd waren jouw liefde, steun en vertrouwen in mij van onschatbare waarde. Ook praktisch heb je dit proefschrift sub-stantieel verbeterd door je kritische visie en grafische inzichten. Ik vind het prachtig om deel uit te maken van jouw leven en word enthousiast van alle kansen die je aangrijpt. Nieuwe avonturen op ons pad ga je niet uit de weg, en daardoor kunnen we samen bouwen aan een mooie toekomst. Op naar nog vele leuke momenten samen!
Wouter Charles Franciscus Wilhelmus Meijers was born in Maastricht, the Netherlands, on the 7th of June in 1988. He attended both primary school and pre-university educa-tion in Maastricht and obtained his Gymnasium degree in 2006, after which he started medical school at the Maastricht University. Already in his fourth year he contacted the University of Groningen to pursue a career as physician-scientist in the field of cardiol-ogy. When he graduated from medical school, he was directly granted a PhD position at the (experimental) cardiology department of prof. de Boer, prof. van Gilst and prof. van Veldhuisen. Here, he investigated the role of biomarkers, with a special interest in galectin-3 and heart failure biology in both clinical and pre-clinical studies. He obtained an E. Dekker stipendium of the Netherlands Heart Foundation which helped him pursue research during this period. During the last years, Wouter became specifically interested in the field of cardio-oncology and onco-cardiology. His first article in this field and implemented in this thesis, was partially funded by the Netherlands Heart Institute who granted him a Young Talent award. Beside his PhD trajectory, Wouter was one of the first members of the Young@Heart Community and one of the initiators of the “Young Talent” day. He presented his research at various international congresses and is currently fellow of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology and has a position in the study group on biomarkers coordinated by prof. Mueller. Currently Wouter is a cardiology resident at Medical Center Leeuwarden. He will temporarily interrupt his resi-dency to pursue his research ambition by performing a post-doctoral fellowship in the field of cardio-oncology under the supervision of prof. Moslehi at Vanderbilt University Medical Center in Nashville, Tennessee, USA. Successfully obtained research fellowships enable him to conduct this research abroad for one year. His PhD project resulted in this thesis which he plans to defend on the 6th of March 2019.
first-author:
Meijers WC, Bayes-Genis A, Cleland J, Januzzi J, Maisel A, McDonald K, Mebazaa A,
Muel-ler C, MuelMuel-ler T, Richards AM, Seferovic P, de Boer RA. State-of-the-art review of the Study group on biomarkers of the Heart Failure Association (HFA): The 2018 update. Eur J Heart
Fail (Accepted).
Meijers WC, de Boer RA. Common risk factors for heart failure and cancer. Cardiovasc
Res (Accepted).
Meijers WC, Maglione M, Bakker SJL, Oberhuber R, Kieneker LM, de Jong S, Haubner
BJ, Nagengast WB, Lyon AR, van der Vegt B, van Veldhuisen DJ, Westenbrink BD, van der Meer P, Silljé HHW, de Boer RA. Heart Failure Stimulates Tumor Growth by Circulating Factors. Circulation 2018;138:678-691.
Meijers WC, de Boer RA. Exercise and heart failure: Improve your functional status and
your biomarker profile. Eur J Prev Cardiol 2017;24:1358-1359.
Meijers WC, Jaarsma T, van Veldhuisen DJ, Hoekstra T, de Boer RA. Awareness of atrial
fibrogenesis and natriuretic peptide release. Neth Heart J 2017;25:225-226.
Meijers WC, van der Velde AR, Muller Kobold AC, Dijck-Brouwer J, Wu AH, Jaffe A, de Boer
RA. Variability of biomarkers in patients with chronic heart failure and healthy controls.
Eur J Heart Fail 2017;19:357-365.
Meijers WC, de Boer RA, Ho JE. Biomarkers to identify and prevent new-onset heart
failure in the community. Eur J Heart Fail 2016;18:1351-1352.
Meijers WC, van der Velde AR, de Boer RA. ST2 and Galectin-3: Ready for Prime Time?
EJIFCC 2016;27:238-252.
Meijers WC, López-Andrés N, de Boer RA. Galectin-3, Cardiac Function, and Fibrosis. Am
J Pathol 2016;186:2232-2234.
Meijers WC, van der Velde AR, de Boer RA. Biomarkers in heart failure with preserved
ejection fraction. Neth Heart J 2016;24:252-258.
Meijers WC, Hoekstra T, Jaarsma T, van Veldhuisen DJ, de Boer RA. Patients with heart
failure with preserved ejection fraction and low levels of natriuretic peptides. Neth Heart
Meijers WC, de Boer RA, van Veldhuisen DJ, Jaarsma T, Maisel AS, Di Somma S, Peacock
WF. Biomarkers and low risk in heart failure. Data from COACH and TRIUMPH. Eur J Heart
Fail 2015;17:1271-1282.
Meijers WC, van der Velde AR, Pascual-Figal DA, de Boer RA. Galectin-3 and
post-myocardial infarction cardiac remodeling. Eur J Pharmacol 2015;763:115-121.
Meijers WC, van der Velde AR, Ruifrok WP, Schroten NF, Dokter MM, Damman K, Assa
S, Franssen CF, Gansevoort RT, van Gilst WH, Silljé HH, de Boer RA. Renal handling of galectin-3 in the general population, chronic heart failure, and hemodialysis. J Am Heart
Assoc 2014;3:e000962.
Meijers WC, Januzzi JL, deFilippi C, Adourian AS, Shah SJ, van Veldhuisen DJ, de Boer
RA. Elevated plasma galectin-3 is associated with near-term rehospitalization in heart failure: a pooled analysis of 3 clinical trials. Am Heart J 2014;167:853-860.e4.
Meijers WC, van der Velde AR, de Boer RA. The ARCHITECT galectin-3 assay: comparison
with other automated and manual assays for the measurement of circulating galectin-3 levels in heart failure. Expert Rev Mol Diagn 2014;14:257-266.
Meijers WC, Murrell DF. Case report – Vitiligo. Australian Medical Observer 2010;2:213.
Co-author:
Ghorbani A, Bhambhani V, Christenson RH, Meijers WC, de Boer RA, Levy D, Larson MG, Ho JE. Longitudinal Change in Galectin-3 and Incident Cardiovascular Outcomes. J Am
Coll Cardiol 2018;72:3246-3254.
Savji N, Meijers WC, Bartz TM, Bhambhani V, Cushman M, Nayor M, Kizer JR, Sarma A, Blaha MJ, Gansevoort RT, Gardin JM, Hillege HL, Ji F, Kop WJ, Lau ES, Lee DS, Sadreyev R, van Gilst WH, Wang TJ, Zanni MV, Vasan RS, Allen NB, Psaty BM, van der Harst P, Levy D, Larson M, Shah SJ, de Boer RA, Gottdiener JS, Ho JE. The Association of Obesity and Cardiometabolic Traits With Incident HFpEF and HFrEF. JACC Heart Fail 2018;6:701-709.
Suthahar N, Meijers WC, Ho JE, Gansevoort RT, Voors AA, van der Meer P, Bakker SJL, Heymans S, van Empel V, Schroen B, van der Harst P, van Veldhuisen DJ, de Boer RA. Sex-specific associations of obesity and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels in the general population. Eur J Heart Fail 2018;20:1205-1214.
Grote Beverborg N, Klip IT, Meijers WC, Voors AA, Vegter EL, van der Wal HH, Swinkels DW, van Pelt J, Mulder AB, Bulstra SK, Vellenga E, Mariani MA, de Boer RA, van Veldhuisen DJ, van der Meer P. Definition of Iron Deficiency Based on the Gold Standard of Bone Marrow Iron Staining in Heart Failure Patients. Circ Heart Fail 2018;11:e004519.
Suthahar N, Meijers WC, Silljé HHW, Ho JE, Liu FT, de Boer RA. Galectin-3 Activation and Inhibition in Heart Failure and Cardiovascular Disease: An Update. Theranostics 2018;8:593-609.
Gehlken C, Suthahar N, Meijers WC, de Boer RA. Galectin-3 in Heart Failure: An Update of the Last 3 Years. Heart Fail Clin 2018;14:75-92.
Suthahar N, Meijers WC, Brouwers FP, Heerspink HJL, Gansevoort RT, van der Harst P, Bakker SJL, de Boer RA. Heart failure and inflammation-related biomarkers as predictors of new-onset diabetes in the general population. Int J Cardiol 2018;250:188-194.
Suthahar N, Meijers WC, Silljé HHW, de Boer RA. From Inflammation to Fibrosis-Molec-ular and CellFibrosis-Molec-ular Mechanisms of Myocardial Tissue Remodelling and Perspectives on Differential Treatment Opportunities. Curr Heart Fail Rep 2017;14:235-250.
van den Berg TNAD, Meijers WC, Donders ART, Van Herwaarden AE, Rongen GA, de Boer RA, Deinum J, Riksen NP. Plasma galectin-3 concentrations in patients with primary aldosteronism. J Hypertens 2017;35:1849-1856.
Screever EM, Meijers WC, van Veldhuisen DJ, de Boer RA. New developments in the pharmacotherapeutic management of heart failure in elderly patients: concerns and considerations. Expert Opin Pharmacother 2017;18:645-655.
Koning AM, Meijers WC, Minović I, Post A, Feelisch M, Pasch A, Leuvenink HG, de Boer RA, Bakker SJ, van Goor H. The fate of sulfate in chronic heart failure. Am J Physiol Heart
Circ Physiol 2017;312:H415-H421.
van der Velde AR, Meijers WC, van den Heuvel ER, Bakker SJ, van Gilst WH, van der Harst P, Hillege H, de Boer RA. Determinants of temporal changes in galectin-3 level in the general population: Data of PREVEND. Int J Cardiol 2016;222:385-390.
Koning AM, Meijers WC, Pasch A, Leuvenink HG, Frenay AR, Dekker MM, Feelisch M, de Boer RA, van Goor H. Serum free thiols in chronic heart failure. Pharmacol Res 2016;111:452-458.
Piek A, Meijers WC, Schroten NF, Gansevoort RT, de Boer RA, Silljé HH. HE4 Serum Levels Are Associated with Heart Failure Severity in Patients With Chronic Heart Failure. J Card
Fail 2017;23:12-19.
van der Velde AR, Meijers WC, Ho JE, Brouwers FP, Rienstra M, Bakker SJ, Muller Kobold AC, van Veldhuisen DJ, van Gilst WH, van der Harst P, de Boer RA. Serial galectin-3 and future cardiovascular disease in the general population. Heart 2016;102:1134-1141.
van der Heijden RA, Bijzet J, Meijers WC, Yakala GK, Kleemann R, Nguyen TQ, de Boer RA, Schalkwijk CG, Hazenberg BP, Tietge UJ, Heeringa P. Obesity-induced chronic inflam-mation in high fat diet challenged C57BL/6J mice is associated with acceleration of age-dependent renal amyloidosis. Sci Rep 2015;5:16474.
van der Velde AR, Lexis CP, Meijers WC, van der Horst IC, Lipsic E, Dokter MM, van Veldhuisen DJ, van der Harst P, de Boer RA. Galectin-3 and sST2 in prediction of left ventricular ejection fraction after myocardial infarction. Clin Chim Acta 2016;452:50-57.
Filipe MD, Meijers WC, van der Velde AR, de Boer RA. Galectin-3 and heart failure: Prog-nosis, prediction & clinical utility. Clin Chim Acta 2015;443:48-56.
van der Velde AR, Meijers WC, de Boer RA. Biomarkers for risk prediction in acute de-compensated heart failure. Curr Heart Fail Rep 2014;11:246-259.
Book chapters:
Chapter 24: Meijers WC, de Boer RA. Galectin-3 mediated cardiovascular fibrogenesis: an important cause of heart failure and cardiovascular mortality. Book title: Galectins and disease implications for targeted therapeutics. Edited by AA Klyosov and PG Traber
Chapter 28: van der Velde AR, Meijers WC, de Boer RA. Clinical decision-making in the outpatient setting: the use of galectin-3. Book title: Heart Failure – The Expert’s Ap-proach. Edited by AS Maisel and G Filippatos
Chapter 4.7.1: van der Velde AR, Meijers WC, de Boer RA. Cardiovascular Biomarkers: Translation aspects of hypertension, atherosclerosis, and Heart Failure in Drug Develop-ment. Book title: Principles of Translational Science in Medicine, 2e. Edited by M Wehling
