2010
Bachelorscriptie
Henny Maat
Immunologie en Infectieziekten research Bart-Jan Kroesen
Bacteriën en auto-immuniteit
Samenvatting
Auto-immuniteit is het herkennen van zelf-antigenen door autoreactieve lymfocyten die schade veroorzaken aan eigen cellen en weefsels. Dit wordt grotendeels gekenmerkt door het falen van mechanismen die verantwoordelijk zijn voor zelf-tolerantie. Bij het ontstaan en actief worden van die autoreactieve lymfocyten spelen veel factoren een rol. Een genetische predispositie, maar ook omgevingsfactoren zijn van invloed op het ontstaan, de ontwikkeling en het verloop van auto-immuunziekten.
Dat omgevingfactoren als bacteriën en virussen betrokken zijn bij auto-immuniteit wordt vooral geïnterpreteerd uit onderzoeken met genetisch identieke tweelingen. Ook de hygiënehypothese leidde tot meer onderzoek naar bacteriën en auto-immuniteit.
Er zijn een aantal mechanismen bekend waardoor bacteriën auto-immuniteit kunnen veroorzaken. Onder andere door moleculaire mimicry en bystander activation kan auto- immuniteit ontstaan. TLRs zijn hierbij een belangrijke schakel tussen de aangeboren en verworven immuniteit. Ook bij de ziekte van Crohn spelen bacteriën, de darmcommensalen, een belangrijke rol. Ook zijn er mechanismen waarop bacteriën auto- immuniteit kunnen voorkomen. Zo blijkt dat muizen die genetisch vatbaar zijn voor T1D in de aanwezigheid van bepaalde bacteriën geen T1D ontwikkelen. De commensalen zijn een belangrijke groep bacteriën waar nog veel over onbekend is.
Al met al is duidelijk dat bacteriën een grote invloed hebben op auto-immuniteit, op meerdere vlakken. Zowel het ontstaan, het voorkomen als het veranderen van het ziektebeeld kunnen voor een deel toegeschreven worden aan micro-organismen. Meer onderzoek kan er gedaan worden naar het effect van bacteriën in auto-immuniteit en wellicht als therapie of preventie voor auto-immuunziekten.
Inhoud
Samenvatting……….…………..…2
Inhoud……….……….………….……3
Introductie………..….……4
Ontwikkelen van zelf-tolerantie………..….……….4
Perifere tolerantie………..……….……….5
Dendritische cellen………..……….………..6
Indicatie bacteriën………..……….………….6
Hygiënehypothese……….……….……….………6
Toll Like Receptors (TLRs) en auto-immuniteit………..…………..7
Mechanismen bacteriën en auto-immuniteit……….…….………….7
Moleculaire mimicry……….………….…………..7
Eiwitveranderingen en verborgen antigenen……….…….………….8
Superantigenen……….………..8
Bystander activation……….………..8
Commensale bacteriën en auto-immuniteit………..………..………..8
Mucosale immuunsysteem……….………..9
TLRs……….……….10
Auto-immuunziekten………..………12
Conclusie………..………...13
Referenties………..……….14
Bacteriën en auto-immuniteit
Rond 1900 stelde Paul Ehrlich, Duits wetenschapper en arts, dat in een gezond organisme alleen een immuunreactie optreedt tegen lichaamsvreemde (niet-zelf) antigenen. Hij concludeerde dat er blijkbaar mechanismen verantwoordelijk waren voor het voorkomen van een immuunrespons tegen zelf-antigenen. Het falen van die beschermende mechanismen zou resulteren in wat Paul Ehrlich horror autotoxicus noemde. Tegenwoordig spreken we van auto-immuniteit: herkenning van zelf-antigenen door autoreactieve lymfocyten die schade veroorzaken aan eigen cellen en weefsels [1,2].
De precieze oorzaak van auto-immuunziekten is nog onduidelijk, maar hoe de schade aan eigen cellen en weefsels ontstaat is vaak wel bekend. Ten grondslag aan de pathogenese ligt het falen van zelf-tolerantie mechanismen waardoor autoreactieve lymfocyten ontstaan, geactiveerd worden en door proliferatie tot effectorcellen differentiëren [2]. Hoe die mechanismen falen en waardoor autoreactieve lymfocyten worden geactiveerd, is nog niet helemaal duidelijk. Wel is bekend dat een aantal factoren betrokken zijn bij het ontwikkelen van auto-immuunziekten. Zo is er een genetische predispositie, maar ook door omgevingsfactoren als virale en bacteriële infecties zijn van invloed. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de vraag of deze omgevingsfactoren de oorzaak zijn, een rol hebben in of een positief of negatief effect hebben op auto- immuniteit. In dit review wordt de rol van pathogene en niet pathogene bacteriën op de ontwikkeling van auto-immuniteit besproken.
Ontwikkelen van zelf-tolerantie
Ehrlich deed aan het einde van de 19e eeuw al uitspraken over wat die beschermende mechanismen precies inhielden. Hij suggereerde dat zelf- tolerantie tot stand kwam doordat autoreactieve lymfocyten hun zelf- specifieke receptoren verliezen [1].
Tegenwoordig wordt algemeen aanvaard dat Ehrlich toendertijd inderdaad gelijk had met deze hypothese: nu beter bekend als receptor editing. In de thymus vindt verandering plaats van zelf-specifieke receptoren, zodat ze geen zelf-antigenen meer herkennen [2]
Figuur 1. Centrale en perifere tolerantie.
Lymfocyten ondergaan tijdens hun ontwikkeling positieve en negatieve selectie.
Een te hoge affiniteit voor zelf-antigenen in de thymus leidt tot apoptose, receptor editing of het ontstaan van Tregs (centrale tolerantie). In de periferie ondergaan autoreactieve T- lymfocyten die ontkomen zijn aan de centrale tolerantie door anergie, deletie of suppressie.
Naast de receptor editing van Ehrlich, stelde Macfarlane Burnet in 1950 de ‘clonale selectie hypothese’ op: klonen van autoreactieve T lymfocyten worden verwijderd. Dit valt onder het principe wat we nu kennen als negatieve selectie. Lymfocyten met een hoge affiniteit voor zelf-antigenen veranderen of gaan tijdens hun ontwikkeling in apoptose. Zowel de receptor editing van Ehrlich, als de negatieve selectie van Burnet vallen onder mechanismen om centrale tolerantie te verkrijgen [2].
Het andere mechanisme van negatieve selectie houdt in dat CD4+ T-cellen die te sterk binden aan zelf-antigenen soms ontwikkelen tot regulerende T-cellen (Tregs). In de periferie zorgen deze Tregs daar voor perifere tolerantie. Voor de ontwikkeling van een autoreactieve T-cel tot een Treg, is onder andere de transcriptiefactor FoxP3 nodig. Voor het in stand houden van Tregs is IL-10 nodig. Knock-out muizen, zonder dit FOXP3 gen, ontwikkelen een multisystemische auto-immuunziekte door de afwezigheid van CD25+
Tregs [2]. Tregs onderdrukken de activatie en effectorfuncties van onder andere zelf- reactieve T-cellen en spelen dus een belangrijke rol bij het voorkomen van auto- immuniteit.
Perifere tolerantie
Autoreactieve T-cellen die ontkomen zijn aan centrale tolerantie, worden in de periferie alsnog blootgesteld aan zelf-antigenen. Deze perifere tolerantie zorgt ervoor dat een sterke affiniteit voor zelf-antigeen leidt tot apoptose, anergie of suppressie door Tregs (Figuur 1). Of al deze mechanismen samen, of een enkel mechanisme noodzakelijk is voor de ontwikkeling van zelf-tolerantie is nog onduidelijk.
Naast deze mechanismen speelt ook de transcriptiefactor AIRE (auto-immuunregulator) een belangrijke rol in zelf-tolerantie (Box 1). AIRE zorgt ervoor dat perifere antigenen al in de thymus tot expressie komen en dus in de centrale tolerantie getolereerd worden.
Door de tolerantie al zoveel mogelijk in de thymus op te wekken, wordt er minder druk gezet op de perifere tolerantie door Tregs [3].
Box 1 AIRE
De transcriptiefactor AIRE heeft een belangrijke functie in negatieve selectie. AIRE zorgt ervoor dat zelf-antigenen, die normaal gesproken alleen in perifeer weefsel tot expressie worden gebracht, ook tot expressie komen in de thymus. In onderzoek met AIRE-knockout muizen, T-cellen specifiek voor zelf-antigeen ontkomen aan negatieve selectie. Deze autoreactieve T cellen kunnen aanleiding geven tot autoimmune polyendocrine syndroom (APS). Uit onderzoek is gebleken dat AIRE deficiënte muizen ook in een steriele omgeving auto-immuunziekten ontwikkelen. AIRE is hiermee een belangrijke factor voor het voorkomen van auto-immuunziekten [3].
Een ander onderzoek van Gray et al liet zien dat AIRE knock-out muizen in een omgeving met bepaalde pathogene bacteriën, géén auto-immuniteit ontwikkelden [4].
Uit beide onderzoeken blijkt enerzijds dat AIRE een veroorzaker kan zijn van auto- immuniteit en zeker een bepaalde genetische predispositie geeft. Anderzijds blijkt ook dat AIRE niet noodzakelijk is voor het ontstaan van een auto-immuunziekte.
Dendritische cellen
Naast Tregs zijn ook dendritische cellen (DCs) betrokken bij het ontwikkelen van zowel centrale als perifere tolerantie [5]. DCs zijn antigeen-presenterende cellen (APCs) die bij infectie inflammatoire cytokines produceren, waaronder IL-12 en IFN-alfa. Deze co- stimulatie zorgt ervoor dat andere cellen geactiveerd worden en kunnen ze de balans tussen Th1- en Th2-respons doen omslaan.
DCs nemen ter bevordering van tolerantie zelf-antigenen op en presenteren die aan immature T-cellen. Bij een te sterke affiniteit voor zelf-antigeen, ondergaat de cel mechanismen als negatieve selectie. In de auto-immuunziekte systemische lupus erythematosus (SLE) gaat dit principe mis. Door een verhoogde IFN-alfa concentratie in het bloed, gaan monocyten zich gedragen als gestimuleerde DCs [5]. Hierdoor is er een verhoogde hoeveelheid gestimuleerde DCs, wat een grotere kans geeft op het activeren van autoreactieve T-lymfocyten. In een ander onderzoek werd in de epidermis van muizen CD40L constant tot expressie gebracht, waardoor de Langerhans cellen (DCs in de huid) voortdurend werden gestimuleerd [2]. Hierdoor werden ook de autoreactieve T- lymfocyten geactiveerd, waardoor een systemische auto-immuniteit ontwikkelde.
Indicatie bacteriën
Dat omgevingsfactoren betrokken zijn bij auto-immuniteit wordt vooral geconcludeerd uit onderzoeken met identieke tweelingen. In een onderzoek werd gezien dat bij een niet- identieke tweeling, waarvan de ene helft T1D had, in 7% van de gevallen de andere helft ook T1D ontwikkelde. Bij identieke tweelingen bedraagt dit percentage 40% [8]. Echter blijkt uit dit onderzoek tegelijkertijd dat niet alleen de genetische aanleg van belang is, maar ook dat de omgeving een rol speelt bij het ontstaan van T1D. Immers, het percentage bij de identieke tweelingen ligt niet op 100%, wat zou duiden op een puur genetische etiologie. Twee scenario’s zijn dan mogelijk. Of de ene tweeling heeft bijvoorbeeld een infectie aanleiding gegeven tot T1D. Of omgevingsfactoren (microben) hebben bij de andere tweeling een beschermende functie gehad. Dit laatste scenario zien we bij de hygienehypothese [9-11].
Hygienehypothese
Rond 1990 onderbouwde David P. Strachan een theorie die al langer heerste: de hygienehypothese. De hygienehypothese stelt dat verbeterde hygiene rond opgroeiende kinderen weliswaar infecties op jonge leeftijd voorkomt, maar tegelijk de vatbaarheid voor immuunziekten op latere leeftijd doet toenemen. Epidemiologisch is dit onderbouwd door aan te tonen dat kinderen in grote gezinnen, boerenkinderen, maar ook kinderen in ontwikkelingslanden die bijvoorbeeld relatief vaak worminfecties doormaken minder vaak last hebben van allergiën of auto-immuunziekten [12]. Hoe kunnen een hogere blootstelling aan antigenen en meer infecties leiden tot een verlaagde kans op bijvoorbeeld auto-immuunziekten?
Door een infectie van een bacterie of virus wordt de Th1-respons gestimuleerd. Deze respons activeert vervolgens macrofagen en de specifieke afweer om de bacterie op te ruimen. De Th2-respons komt in gang bij onder andere allergische reacties. Bepaalde cytokines stimuleren de productie van IgE-antilichamen. IgE maakt contact met de allergenen en stimuleert zo mestcellen tot degranulatie van histamine. Hierdoor ontstaan afhankelijk van de plaats van de reactie bijvoorbeeld benauwdheid of uitslag[12].
De Th1- en Th2-respons staan nauw in verband met elkaar. Er is sprake van een ongereguleerde immuunrespons: zodra de Th1-respons actief is, is de Th2 respons minder actief en andersom. Bij weinig infecties, is er een verminderde Th1 respons.
Daardoor wordt de Th2 respons niet meer geremd, wat een grotere kans geeft op het ontstaan van allergie. Bovendien blijkt uit een onderzoek dat het induceren van een Th1- respons in muizen met asthma resulteerde in een verlaging van de astmatische klachten.
Een bevinding die de hygienehypothese ondersteunt.
Deze Th1/Th2-respons kan echter gereguleerd worden door Tregs: de gereguleerde immuunrespons. Bij een infectie worden regulerende T-cellen gestimuleerd en kunnen de Th1- als de Th2-respons onderdrukken door middel van de cytokines Il-10 en TGF-beta.
Als een organisme weinig infecties ondergaat, worden minder Tregs gestimuleerd en is er geen regulatie meer over de T-celrespons. Wanneer autoreactieve T-cellen worden geactiveerd, kan autoimmuniteit ontstaan [2].
Toll Like Receptors (TLRs) en auto-immuniteit
Het onderscheiden van zelf en niet-zelf door het immuunsysteem vindt plaats op twee manieren. Allereerst is er natuurlijk het principe van het opwekken van zelf-tolerantie, waarbij zoveel mogelijk gestreefd wordt naar T-lymfocyten die alleen niet-zelf herkennen. Ondanks dat zowel centraal (in de thymus) en perifeer (door DCs en Tregs) tolerantie opgewekt wordt, circuleren er toch nog autoreactieve lymfocyten. Om er voor te zorgen dat er hierdoor geen problemen ontstaan, is er nog een ander systeem om het verschil tussen zelf en niet-zelf te kunnen maken. Dit is het principe van pathogen recognition receptors (PRRs) die pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) herkennen. Onder andere lymfocyten, DCs en epitheelcellen brengen PRRs tot expressie, die PAMPs kunnen herkennen. Een van de belangrijkste PRRs zijn de Toll like receptors (TLRs). TLRs stimuleren de Th1-respons (pro-inflammatoir) zodat een binnengedrongen bacterie zo snel mogelijk opgeruimd wordt [13,14].
TLRs kunnen op twee manieren geactiveerd worden: Myd88 (myeloid differentiation factor-88) afhankelijk en MyD88 onafhankelijk. MyD88 is een adaptoreiwit bij TLRs. De MyD88-afhankelijke pathway wordt geassocieerd met auto-immuunziekten. Zo is de TLR9 MyD88-afhankelijke pathway betrokken bij de ontwikkeling van SLE [10].
Uiteindelijk zorgt activatie van deze pathway voor de productie van NF-kB, dat inflammatoire cytokines vrijmaakt. Zo worden niet alleen T-cellen maar ook autoreactieve T-cellen geactiveerd. Andere transcriptiefactoren die een rol spelen in de MyD88-afhankelijke pathway zijn IRAK, TRAF en IRF [15].
MyD88-afhankelijke signalering is nodig om een Th1-respons te induceren. Naast MyD88 zijn er nog meer adaptormoleculen bekend die ook de Th1-respons op gang kunnen brengen, waaronder TRIF (toll receptor-associated activator of interferon). Bij verhoogde activatie van TLRs kan echter ook auto-immuniteit ontstaan. Elk lid van de familie van TLRs herkennen andere bacteriele producten, PAMPs. Structuren die herkend worden, zijn bijvoorbeeld lipopolysaccharide, flagelline of dubbelstrengs RNA. TLR9 herkennen CpG motifs in bacterieel DNA [16,17].
Mechanismen bacteriën en auto-immuniteit
Moleculaire mimicry
Moleculaire mimicry is één van de mogelijke mechanismen voor de pathogenese van auto-immuniteit (Figuur 2). Moleculaire mimicry is het principe dat PAMPs een overeenkomstige aminozuurvolgorde en structuur hebben als zelf antigenen [18]. Zo zijn
auto-antilichamen produceren en kunnen T cellen macrofagen activeren die tegen betacellen gericht zijn. De auto-immuunziekte T1D is het gevolg van de vernietiging van insuline producerende betacellen [19].
Eiwitveranderingen en verborgen antigenen
Intracellulaire eiwitten die na weefselschade, oxidatieve stress of necrose vrijkomen, kunnen denatureren of muteren. Hierdoor worden ze niet langer als zelf-antigenen herkent, maar als niet-zelf. Hierdoor kan een immuunrespons tegen van nature lichaamseigen cellen opgewekt worden. Ook kunnen verborgen antigenen, die tijdens centrale en perifere tolerantie ontsnapt zijn, na weefselschade wel een immuunreactie teweeg brengen [18].
Superantigenen
Superantigenen zijn eiwitten die door bacteriën geproduceerd kunnen worden. Ook kunnen virusgeïnfecteerde cellen in bepaalde gevallen superantigenen uitscheiden. Deze eiwitten zorgen voor een non-specifieke T-celreceptor binding, waardoor auto-reactieve T-cellen worden geactiveerd [18].
Bystander activation
De T-cel selectie is in de thymus niet helemaal waterdicht en zijn er dus altijd autoreactieve T-cellen in de circulatie. Dit is normaalgesproken geen probleem omdat deze cellen alleen de selectie in de thymus hebben kunnen ontsnappen door een zeer lage affiniteit voor hun antigen en een zeer hoge activatiedrempel [2]. Onder bepaalde omstandigheden kan zo’n autoreactieve T-cel toch schadelijk worden, bijvoorbeeld door een virusinfectie. Als een AOC een T-cel activeert tegen het virusantigeen, kan het zo zijn dat ook een autoreactieve T-cel geactiveerd wordt via cytokinen met weefselschade tot gevolg.
Commensale bacteriën en auto-immuniteit
Er is nog een grote en belangrijke groep bacteriën die nog niet besproken is: de commensale bacteriën die voornamelijk in de darmen voorkomen. De darmflora bestaat uit meer dan 100 miljard bacteriën, die een mutualistische relatie met het organisme hebben. Zowel de bacteriën als het organisme hebben hier dus baat bij[20].
De darmflora bestaat voornamelijk uit bacteriën uit de phyla firmicutes en bacteriodetes.
De ratio tussen deze twee phyla draagt bij aan een goede gezondheid. Uit onderzoek is gebleken dat een verandering in de ratio firmicutes/bacteriodetes van invloed kan zijn op het ontstaan van ziekten [21]. Daarnaast zijn bacteriën belangrijk in de spijsvertering, bijvoorbeeld bij het afbreken van polysacchariden. Ook gebruiken de bacteriën voedselproducten uit de darm voor hun eigen energievoorziening. Anderzijds halen epitheelcellen energie uit de fermentatieproducten van commensalen. Commensalen zijn dus van belang voor een organisme [20,22]. Maar, normaalgesproken wordt een immuunreactie op gang gebracht door bacteriën om deze onschadelijk te maken en op te ruimen. Hoe kan het dan dat er tegen commensale bacteriën geen immuunrespons plaatsvindt? En is er ook sprake van een auto-immuunreactie tegen commensale bacteriën?
Mucosale immuunsysteem
Een laag epitheelcellen tussen het darmlumen en het interne milieu vormt een barriere om een immuunrespons tegen commensale bacteriën te voorkomen. In deze laag bevinden zich onder andere mucus producerende goblet cells en anti-microbiele peptiden secrerende paneth cells. Deze barrière is over het algemeen ondoordringbaar voor commensale en pathogene bacteriën [23]. Echter sommige bacteriën kunnen deze barrière penetreren. In eerste instantie worden deze bacteriën opgeruimd door macrofagen of opgenomen door dendritische cellen in de Peyerse platen. De dendritische cellen activeren verder de T en B cellen van het mucosale immuunsysteem tot de productie van IgA [24,25].
Dat commensale bacteriën vrijwel genegeerd worden door het mucosale immuunsysteem blijkt uit verschillende onderzoeken [26-29]. Echter soms wordt er toch een immuunreactie opgewekt tegen commensale bacterien, zoals bij de ziekte van Crohn (box 2). Het systemische immuunsysteem reageerde met een hoge IgG respons na inoculatie met een commensale bacterie, terwijl het mucosale immuunsysteem geen reactie af. Deze orale tolerantie wordt ondermeer geïnduceerd door dendritische cellen
Figuur 2. Mechanismen waarop microben auto-immuniteit kunnen veroorzaken
A. Moleculaire mimicry. Sommige pathogenen hebben PAMPs die qua aminozuursequentie of structuur sterk lijken op zelf-antigenen. B. Eiwitveranderingen en verborgen antigenen. Na weefselschade of oxidatieve stress kunnen zelf-antigenen veranderen tot niet-zelf en daarmee een auto-immuunrespons opwekken. C. Superantigenen. Dit zijn eiwitten die door bijvoorbeeld bacteriën geproduceerd kunnen worden. De eiwitten zorgen voor een non-specifieke TCR- binding, waardoor autoreactieve T-cellen kunnen worden geactiveerd. D. Bystander activatie.
Autoreactieve T-cellen kunnen non-specifiek geactiveerd worden met cytokinen, doordat een pathogeen antigen gepresenteerd wordt door een APC. Een DC kan na celschade het zelf-antigen presenteren, waarna de autoreactieve T-cel een immuunrespons opwekt.
TLRs
Toll-like receptoren zijn een belangrijke schakel in de communicatie tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem. Veel celtypen brengen TLR tot expressie, waaronder ook de epitheelcellen in het darmlumen. Maar hoe kan het dan dat de commensalen geen inflammatoire respons opwekken via TRLs?
Hier zijn een aantal mogelijkheden van bekend (Figuur 3) [22]. Zo is er een lage expressie van TLRs op het epitheeloppervlak en zijn de TLR in de villi en crypten minder toegankelijk voor commensale bacteriën. Ook moet de bacterie eerst door de mucuslaag penetreren, voordat die aan TLR bindt. De mucuslaag is een beschermende zone, zodat er maar weinig bacteriën aan TLRs kunnen binden die zich aan het oppervlak van epitheelcellen bevinden. Meerdere onderzoeken hebben laten zien dat commensale bacteriën via TLRs op de apicale zijde van de eptheelcellen een anti-inflammatoire werkingen hebben en een pro-inflammatoire respons het gevolg is van invasieve bacteriën die de epihteelcelbarrier overbruggen en binden aan TLRs aan de basolaterale zijde [20,21].
Een TLR van een epitheelcel kan geactiveerd worden door zowel binding van een commensale als een pathogene bacterie. Hiervoor moet de bacterie eerst de beschermende mucuslaag passeren. Na activatie door een pathogene bacterie volgt dan de release van de transcriptiefactor NF-kB. Deze pro-inflammatoire reactie leidt tot een verhoogde IgA-productie, anti-microbiele peptiden en epitheelcelproliferatie. Deze mechanismen voorkomen dat de bacterie binnendringt. Een commensale bacterie kan ook leiden tot activatie van TLRs, maar kan een anti-inflammatoire respons veroorzaken door de afgifte van NF-kB te remmen. Echter commensale bacteriën zijn ook belangrijk bij NF-kB afhankelijke respons, via groeifactoren PGE2, EGFR, in onderzoek steriele muizen, geen commensale bacteriën, proliferatie IECs een keer zo lang dan muizen met commensale bacteriën [30,31].
Daarnaast kan de TLR signaling geremd worden door o.a. Toll-interacting protein (TOLLIP), die geproduceerd wordt door IEC na stimulatie met LPS van bacteriën. Dit fenomeen wordt LPS tolerantie genoemd en is van belang om een endotoxiche shock te voorkomen [32,33]. Bepaalde commensale bacteriën kunnen via TLR4 de expressie van PPAR induceren wat aanleiding geeft tot de remming van NF-kB activatie en daarmee de inflammatoire werking kan onderdrukken. Er zijn ook commensale bacteriën die NF-kB opwekken. Zo induceert de commensale bacterie B. thetaiotaomicron Paneth cells tot de secretie van angiogenins (een antimicrobiële peptide). Waarschijnlijk vindt deze activatie plaats via de NOD2-receptor of TLR van Paneth cells. Deze activatie zorgt tegelijkertijd voor de productie van NF-kB. Naast de pro-inflammatoire respons van Nf-kB zorgt het ook voor cellulaire integriteit, overleving en herstel [30].
Dat commensalen ook van invloed zijn op auto-immuniteit blijkt uit een onderzoek met NOD muizen met een deficiëntie van MyD88, die geen T1D ontwikkelden. Hieruit blijkt dat een MyD88-afhankelijke TLR-respons nodig is voor het ontstaan van T1D. Echter, muizen die in een steriele omgeving zijn en dus geen commensale bacteriën hebben, ontwikkelen ook zonder MyD88 T1D. Bij aanwezigheid van een aantal bacteriën aan deze MyD88 KO NOD muizen leverde dit een vermindering in de ontwikkeling van T1D op.
Bovendien kunnen bacteriën T1D voorkomen of het verloop positief beïnvloeden. Ook wordt hiermee aangetoond dat TLR-signalering in een steriele omgeving niet noodzakelijk is voor het ontwikkelen van T1D [34,35]
Figuur 3. Drie manieren waarop de regulatie van de immuunrespons tegen commensale bacteriën plaatsvindt.
A. Een lage expressie en daarbij compartimentalisatie van TLRs. Soms worden TLRs maar weinig tot expressie gebracht om ervoor te zorgen dat commensale bacteriën niet herkend worden.
Daarnaast kunnen TLRs qua plaats beperkt blijven tot de basolaterale zijde van de epitheelcel, zodat alleen invasieve (pathogene) bacteriën herkend worden. B. Actieve downregulatie van de immuunrespons. NF-kB is een transcriptiefactor die zorgt voor pro-inflammatoire respons.
Bepaalde non-pathogene Salmonella spp. kunnen de degradatie van IkB blokkeren. Hierdoor wordt de release van NF-kB verminderd. C. Epitheelcellen kunnen invasieve bacteriën herkennen, die de beschermende mucuslaag penetreren. Zodra dit gebeurt, worden antimicrobiële peptiden aangemaakt, die de binnengedrongen bacteriën doden. Dit voorkomt dat commensalen bijvoorbeeld door de epitheellaag dringen en er een systhemische respons opgewekt wordt.
Conclusie en discussie
Ons immuunsysteem is erop gericht om ons lichaam te verdedigen tegen schadelijke, infectieuze microben. Als dit principe fout gaat, kan het zo zijn dat ons immuunsysteem tegen onze eigen cellen en weefsels gaat reageren. Dat is auto-immuniteit in een notendop. Om auto-immuunziekten te kunnen behandelen of zelfs voorkomen is het nodig inzicht te verkrijgen in de factoren die ervoor zorgen dat het immuunsysteem tegen zelf gaat reageren. Genetische factoren waren al langer bekend en duidelijk is dat een genetische predispositie nodig is, maar steeds vaker worden er ook factoren gevonden in de omgeving als oorzaak van auto-immuniteit, waaronder micro- organismen.
Gezien auto-immuunziekten een steeds groter probleem worden, willen we natuurlijk uiteindelijk effectiever kunnen behandelen of zelfs voorkomen. We hebben gezien dat bacteriën een auto-immuunziekte kunnen veroorzaken, kunnen voorkomen en in bepaalde gevallen zelfs kunnen verbeteren. Al deze drie punten bieden mogelijkheden voor therapie en preventie [36].
Zo zou er onderzoek gedaan moeten worden naar welke bacteriën specifiek voorkomen bij patiënten met een bepaalde ziekte. Zo is er al onderzoek gedaan naar de samenstelling van de commensale darmflora bij T1D patiënten door middel van 16S RNA.
Zo zou ook bij andere ziekten gekeken moeten worden naar de rol van een bepaalde bacteriestam in het ontstaan, het veranderen of het voorkomen van de ziekte. Het zou kunnen zijn dat bacteriën bepaalde T-cel subsets activeren en daarmee ook autoreactieve T-cellen stimuleren. Niet alleen naar de rol van de bacterie zelf, maar ook naar die de toxines van die bacterie zou gekeken moeten worden. Qua voorkomen van auto-immuniteit is de hygienehypothese van belang. Hoewel de hypothese op bepaalde vlakken niet of veel minder van toepassing lijkt, blijkt er wel degelijk een verband te bestaan tussen allergie of auto-immuniteit en eerder doorgemaakte infecties. Wellicht is er wat voor te zeggen om niet koste wat kost een kind te beschermen tegen infectiebronnen. Verder is de rol van commensalen nog onvoldoende uitgezocht.
Box 2 Ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een inflammatory bowel disease (IBD). Het is een auto- immuunziekte waarbij een sterke Th1 respons tegen commensale bacteriën optreedt.
Een mutatie in mechanismen die betrokken zijn bij TLR signalering kunnen aanleiding geven tot het ontwikkelen van deze ziekte. Een verminderde activatie, geeft een lagere NF-kB expressie. De pro-inflammatoire respons tegen pathogene bacterien is onderdrukt, dit kan leiden tot chronische onstekingen in de darmen, vooral de mucosa wordt aangedaan. Van de mensen met de ziekte van Crohn heeft 30% een mutatie in NOD2. De inflammatoire cytokines die vrijkomen hebben bovendien invloed op de expressie van TLRs, waardoor bij patiënten vaker een hogere TLR expressie wordt gezien. Maar ook commensale bacteriën hebben een rol in het ontwikkelen van deze ziekte. Onderzoek bij muizen met een mutatie in PPAR, NOD2, een soort PRR, of TOLLIP ontwikkelen inflammatory bowel disease. Als deze muizen echter in een steriele conditie werden gehouden, ontwikkelden ze niet langer colitis of verbeterde de ziekte [27].
Bepaalde onderzoeken hebben al aangetoond dat specifieke bacteriestammen T1D kan verbeteren. Als therapie is in de therapie wellicht veel mogelijk op dit gebied.
Hamvraag op het gebied van auto-immuniteit blijft hoe autoreactieve T-cellen geactiveerd kunnen worden. Hiervoor zijn al meerdere factoren aangedragen, maar wellicht kunnen we in de praktijk meer met de mechanismen voor het opwekken van tolerantie. Er is al aangetoond dat als er voor de ontwikkeling van de T-cellen lichaamsvreemde antigenen in de thymus gebracht worden, deze antigenen na de selectieprocessen voor de centrale tolerantie als lichaamseigen gezien worden. Hierdoor kan de negatieve selectie zo efficiënt en waterdicht mogelijk gemaakt proberen te worden, zodat het ontstaan van autoreactieve T-cellen zoveel mogelijk voorkomen wordt.
Er moet echter niet vergeten worden dat er wel degelijk een genetische predispositie nodig is voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten. Eerdere signalering van deze predispositie in combinatie met behandeling op basis van specifiekere informatie over bacteriën kan in de toekomst auto-immuniteit wellicht een minder groot probleem maken dan het dreigt te worden.
Referenties
[1] Steinman RM, Nussenzweig MC. Avoiding horror autotoxicus: the importance of dendritic cells in peripheral T cell tolerance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Jan 8;99(1):351-8.
[2] Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 6e druk. Philadelphia:
Saunders Elsevier.
[3] Pitkänen J, Peterson P. Autoimmune regulator: from loss of function to autoimmunity. Genes Immun. 2003 Jan;4(1):12-21.
[4] Gray DH, Gavanescu I, Benoist C, Mathis D. Danger-free autoimmune disease in Aire- deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Nov 13;104(46):18193-8.
[5] Waldner H, Collins M, Kuchroo VK. Activation of antigen-presenting cells by microbial products breaks self tolerance and induces autoimmune disease. J Clin Invest. 2004 Apr;113(7):990-7.
[6] Bach JF. Infections and autoimmune diseases. J Autoimmun. 2005;25 Suppl:74-80.
[7] Chervonsky AV. Influence of microbial environment on autoimmunity. Nat Immunol. 2010 Jan;11(1):28-35.
[8] Redondo MJ, Yu L, Hawa M, Mackenzie T, Pyke DA, Eisenbarth GS, Leslie RD. Heterogeneity of type I diabetes: analysis of monozygotic twins in Great Britain and the United States.
Diabetologia. 2001 Mar;44(3):354-62.
[9] Gaisford W, Cooke A. Can infections protect against autoimmunity? Curr Opin Rheumatol.
2009 Jul;21(4):391-6.
[10] Christen U, von Herrath MG. Infections and autoimmunity--good or bad? J Immunol. 2005 Jun 15;174(12):7481-6.
[11] Okada H, Kuhn C, Feillet H, Bach JF. The 'hygiene hypothesis' for autoimmune and allergic diseases: an update. Clin Exp Immunol. 2010 Apr;160(1):1-9.
[12] Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases.
N Engl J Med. 2002 Sep 19;347(12):911-20.
[13] Chervonsky A. Innate receptors and microbes in induction of autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2009 Dec;21(6):641-7.
[14] Waldner H. The role of innate immune responses in autoimmune disease development.
Autoimmun Rev. 2009 Mar;8(5):400-4.
[15] Singh D, Naik S. The role of toll-like receptors in autoimmune diseases. J Indian Rheumatol Assoc 2005;13:162-165
[16] Netea MG, van der Graaf C, Van der Meer JW, Kullberg BJ. Toll-like receptors and the host defense against microbial pathogens: bringing specificity to the innate-immune system. J Leukoc Biol. 2004 May;75(5):749-55.
[17] Anders HJ, Zecher D, Pawar RD, Patole PS. Molecular mechanisms of autoimmunity triggered by microbial infection. Arthritis Res Ther. 2005;7(5):215-24. Epub 2005 Aug 30.
[18] Sfriso P, Ghirardello A, Botsios C, Tonon M, Zen M, Bassi N, Bassetto F, Doria A. Infections and autoimmunity: the multifaceted relationship. J Leukoc Biol. 2010 Mar;87(3):385-95.
[19] Singh B, Prange S, Jevnikar AM. Protective and destructive effects of microbial infection in insulin-dependent diabetes mellitus. Semin Immunol. 1998 Feb;10(1):79-86.
[20] Mazmanian SK, Round JL, Kasper DL. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature. 2008 May 29;453(7195):620-5.
[21] Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat Rev Immunol. 2009 May;9(5):313-23.
[22] Hooper LV. Do symbiotic bacteria subvert host immunity? Nat Rev Microbiol. 2009 May;7(5):367-74.
[23] Artis D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol. 2008 Jun;8(6):411-20.
[24] Tezuka H, Ohteki T. Regulation of intestinal homeostasis by dendritic cells. Immunol Rev.
2010 Mar;234(1):247-58.
[25] Steinman RM, Hawiger D, Nussenzweig MC. Tolerogenic dendritic cells. Annu Rev Immunol.
2003;21:685-711. Epub 2001 Dec 19.
[26] Sonier B, Patrick C, Ajjikuttira P, Scott FW. Intestinal immune regulation as a potential diet- modifiable feature of gut inflammation and autoimmunity. Int Rev Immunol.
2009;28(6):414-45.
[27] Tlaskalová-Hogenová H, Stepánková R, Hudcovic T, Tucková L, Cukrowska B, Lodinová- Zádníková R, Kozáková H, Rossmann P, Bártová J, Sokol D, Funda DP, Borovská D, Reháková Z, Sinkora J, Hofman J, Drastich P, Kokesová A. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases.
Immunol Lett. 2004 May 15;93(2-3):97-108.
[28] Umesaki Y, Setoyama H, Matsumoto S, Imaoka A, Itoh K. Differential roles of segmented filamentous bacteria and clostridia in development of the intestinal immune system. Infect Immun. 1999 Jul;67(7):3504-11.
[29] Macpherson AJ, Harris NL. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat Rev Immunol. 2004 Jun;4(6):478-85.
[30] Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S, Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004 Jul 23;118(2):229-41.
[31] Ehlers M, Ravetch JV. Opposing effects of Toll-like receptor stimulation induce autoimmunity or tolerance. Trends Immunol. 2007 Feb;28(2):74-9.
[32] Cario E, Podolsky DK. Intestinal epithelial TOLLerance versus inTOLLerance of commensals.
Mol Immunol. 2005 May;42(8):887-93.
[33] Ohta S, Bahrun U, Tanaka M, Kimoto M. Identification of a novel isoform of MD-2 that downregulates lipopolysaccharide signaling. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Oct 22;323(3):1103-8.
[34] Wen L, Ley RE, Volchkov PY, Stranges PB, Avanesyan L, Stonebraker AC, Hu C, Wong FS, Szot GL, Bluestone JA, Gordon JI, Chervonsky AV. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nature. 2008 Oct 23;455(7216):1109-13.
[35] Kim HS, Lee MS. Role of innate immunity in triggering and tuning of autoimmune diabetes.
Curr Mol Med. 2009 Feb;9(1):30-44.
[36] Matricardi PM, Bonini S. Mimicking microbial 'education' of the immune system: a strategy to revert the epidemic trend of atopy and allergic asthma? Respir Res. 2000;1(3):129-32.
