Syndrome
Rooij, A.M. de
Citation
Rooij, A. M. de. (2010, April 27). Genetic and epidemiological aspect of Complex Regional Pain Syndrome. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/15335
Version: Corrected Publisher’s Version
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden
Downloaded from: https://hdl.handle.net/1887/15335
9
Nederlandse samenvatting, conclusies
en toekomstplannen
Complex Regionaal Pijn Syndroom (CRPS) of posttraumatische dystrofie is een aandoening die meestal ontstaat na een trauma van arm of been. Verschillende verschijnselen kunnen optreden, zowel sensorisch (bijvoorbeeld chronische pijn en allodynie), autonoom (bijvoorbeeld zwelling, verandering in huidskleur en huidtemperatuur) als motorisch (bijvoorbeeld spierzwakte en dystonie).1 Hoe CRPS ontstaat is nog niet volledig bekend.
Kennis over de genen die betrokken zijn bij CRPS kan belangrijke informatie verschaffen over de biologische mechanismen die betrokken zijn bij het ontstaan van dit syndroom. Deze informatie kan nieuwe wegen openen voor diagnostiek en therapie. Echter, voordat er uitgebreide studies worden opgezet om de betrokken genen te vinden, is het van belang vast te stellen hoe groot de invloed van genetische factoren bij CRPS is. Over de oorzaak van CRPS is nog veel niet bekend. Wel is duidelijk dat omgevingsfactoren een grote rol spelen. Zo ontstaat CRPS bij ongeveer 90% van alle gevallen na weefselschade, zoals een fractuur of een operatie.2 Verder is in een recente studie een verband gevonden tussen het gebruik van angiotensine converting enzyme (ACE) remmers en het risico op het ontwikkelen van CRPS.3. Dit geeft ons de eerste aanwijzingen voor een mogelijk moleculair mechanisme in de pathofysiologie van CRPS.
Op dit moment is er weinig bekend over de invloed van genetische factoren op CRPS.
Het is onbekend waarom de ene persoon wél en de andere géén CRPS ontwikkelt na weefselschade. Zoals vermoedelijk bij veel ziekten het geval is, is het erg waarschijnlijk dat er ook een genetische basis is voor de gevoeligheid om CRPS te ontwikkelen. Er komen steeds meer aanwijzingen dat dit inderdaad het geval is. Ten eerste zijn patiënten met een ernstigere vorm van CRPS veel jonger bij het begin van de ziekte dan patiënten met een meer milde vorm.4,5 Ten tweede zijn er enkele families gepubliceerd waarin twee of drie mensen CRPS hadden.6,7,8,9,10,11 Tenslotte zijn er een aantal studies die een associatie hebben gevonden tussen CRPS en delen van een gebied van het menselijk genoom, namelijk het human leukocyte antigen (HLA) complex.12,13,14,15
Dit alles wijst er op dat CRPS een multifactoriële ziekte is, oftewel dat zowel genetische factoren als omgevingsfactoren een rol spelen bij het optreden van dit syndroom. Er is echter nog weinig onderzoek gedaan naar het identificeren van genetische factoren bij CRPS.
Daarom was het eerste doel van dit proefschrift om de bijdrage van genetische factoren in CRPS te bestuderen. Bij sommige patiënten kan CRPS ontstaan zonder uitlokkend trauma (dus zonder voorafgaande botbreuk, ontsteking of operatie) en er wordt gesuggereerd dat deze patiënten een sterkere genetische predispositie hebben om het
syndroom te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die een voorafgaand trauma hebben gehad. Bij de diagnostische criteria die momenteel het meest worden gehanteerd is een uitlokkend trauma geen voorwaarde voor de diagnose CRPS. Toch wordt het bestaan van spontaan ontstane CRPS sterk bediscussieerd en vaak worden deze patiënten van studies uitgesloten. Om te onderzoeken of patiënten waarbij CRPS spontaan ontstaat, verschillen van patiënten bij wie het syndroom na een trauma is ontstaan, zijn de ziektekarakteristieken van de twee groepen vergeleken in hoofdstuk 2. Gegevens van 537 CRPS patiënten die gezien zijn op de afdeling anesthesiologie van vier verschillende Nederlandse ziekenhuizen lieten zien dat 39 van de 537 (7%) CRPS ontwikkelden zonder een voorafgaand trauma. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft geslacht, het aangedaan zijn van de bovenste of onderste extremiteit, of de linker of rechter zijde van het lichaam. In vergelijking met CRPS patiënten waar het syndroom na een trauma was ontstaan, waren patiënten met spontaan ontstane CRPS gemiddeld 9 jaar jonger bij het begin van de ziekte. Dit kan wijzen op een verhoogde gevoeligheid om CRPS te ontwikkelen. De mediane ziekteduur was 1,4 jaar langer bij patiënten met spontaan ontstane CRPS. Dit kan het gevolg zijn van de terughoudendheid die er bestaat om de diagnose CRPS te stellen zonder een voorafgaand trauma, of kan er op wijzen dat deze groep patiënten een slechtere prognose hebben. Er waren geen significante verschillen in de klinische verschijnselen tussen de twee groepen.
Concluderend laat dit onderzoek zien dat CRPS kan ontstaan mét en zónder een uitlokkend trauma. De jongere leeftijd bij het ontstaan van het syndroom bij spontaan ontstane CRPS suggereert dat genetische factoren een grotere rol spelen in deze groep in vergelijking met patiënten waarbij een trauma nodig is om het syndroom te ontwikkelen.
In hoofdstuk 3 is het familiair voorkomen van CRPS bekeken. Families zijn verzameld met hulp van de Nederlandse Vereniging van Posttraumatische Dystrofie Patiënten en door verwijzingen van behandelend artsen. Het aantal aangedane leden per familie, de ziektekarakteristieken en het overervingpatroon werden bestudeerd.
Demografische en klinische karakteristieken van familiaire CRPS patiënten werden vergeleken met twee CRPS patiëntengroepen bij wie het syndroom niet bij meerdere personen in de familie voorkwamen, de zogenaamde sporadische CRPS patiënten. De eerste groep sporadische CRPS patiënten was afkomstig van een Nederlands bevolkingsonderzoek en de tweede groep sporadische CRPS patiënten was gematched op verwijscentrum met de familiaire CRPS probandi om een vertekening als gevolg van verschillen in verwijspatroon te voorkomen.
Zo werden er 31 families gevonden waarvan twee of meer leden de diagnose CRPS hadden: twee families met vijf, vier met vier, acht met drie en zeventien met twee aangedane familieleden. In vergelijking met de sporadische CRPS patiënten kregen de familiaire CRPS patiënten de aandoening op jongere leeftijd, waren er meer ledematen aangedaan en was er vaker sprake van dystonie (verkramping). Onze conclusie was dat er inderdaad families bestaan waarin meerdere personen CRPS kunnen ontwikkelen.
Wij hebben echter geen duidelijk overervingpatroon gevonden en kunnen dus families waar CRPS familiair voorkomt helaas niet adviseren over het risico van hun familieleden op het krijgen van deze aandoening. Maar de familiaire CRPS patiënten ontwikkelen het syndroom op een jongere leeftijd en hebben een ernstigere vorm dan de sporadische gevallen, wat zou kunnen wijzen op een genetische predispositie.
Het tweede doel van dit proefschrift was om een schatting te maken van de grootte van de bijdrage van genetische factoren in de etiologie van CRPS. Een maat hiervoor is de sibling recurrence risk ratio. Dit is de ratio van het risico van een persoon om een ziekte te ontwikkelen wanneer zijn broer of zus de ziekte heeft, vergeleken met het risico op die ziekte in de algemene bevolking.16,17 Als deze ratio een waarde heeft van groter dan één, duidt dit erop dat de ziekte zich in families concentreert.
Deze sibling recurrence risk ratio voor CRPS hebben we berekend in hoofdstuk 4. Bij 405 CRPS patiënten werd gevraagd naar het voorkomen van CRPS bij hun broers en zussen. Vervolgens hebben we hun risico vergeleken met het risico van de bevolking om CRPS te ontwikkelen. Informatie over de ziektestatus van 1242 broers en zussen was verzameld, waarvan er 24 volgens hun broer of zus mogelijk CRPS hadden. Bij 16 personen werd de diagnose bevestigd, bij twee verworpen en bij de overige zes personen was het niet mogelijk om de diagnose te verifiëren. Leeftijdsgebonden risico ratios werden berekend voor een jongere (< 50 jaar) en een oudere leeftijdsgroep (≥
50 jaar). De sibling recurrence risk ratio voor de als aangedaan aangemerkte broers en zussen voor de gehele leeftijdsgroep was significant verhoogd naar 1.8 (95%
betrouwbaarheidinterval [BI]: 1.1 tot 2.7). Wanneer alleen werd gekeken naar de broers en zussen met bevestigde diagnose was de sibling recurrence risk ratio 1.3 (95%
BI: 0.8 tot 2.1). Deze verhoging van het risico was niet significant. Het sterkste bewijs voor familiaire concentratie van CRPS was gevonden in de jongste leeftijdsgroep. De sibling recurrence risk ratio voor de als aangedaan aangemerkte broers en zussen was 5.6 (95% BI: 3.0 tot 9.8); als bij de berekening alleen gebruik gemaakt werd van bevestigde ziektegevallen was de sibling recurrence risk ratio 3.4 (95%: BI: 1.5 tot 6.8).
De conclusie van deze studie is dat er geen indicaties zijn dat het risico om CRPS te krijgen voor broers of zussen van CRPS patiënten verhoogd is. Wanneer de populatie in leeftijdgroepen wordt ingedeeld is het risico voor broers of zussen van patiënten
wel significant verhoogd in de jongere leeftijdsgroep. Dit suggereert dat genetische factoren een grotere rol spelen bij patiënten die de ziekte op een jonge leeftijd ontwikkelen. Om in de toekomt een grotere kans op succes te hebben bij het identificeren van genetische factoren lijkt het verstandig om een patiëntengroep te selecteren die de aandoening op jonge leeftijd ontwikkelde.
Het derde doel van dit proefschrift betrof het identificeren van genen die mogelijk betrokken zijn bij de gevoeligheid vóór of het ontstaan ván CRPS. Hiertoe werden drie studies uitgevoerd:
In de eerste studie is gekeken of genen in het humaan leukocyten antigeen (HLA) complex een rol spelen bij CRPS patiënten met gefixeerde dystonie. Het HLA complex bestaat uit een verzameling genen die een functie hebben in het menselijk afweersysteem. Eerdere studies hebben associaties gevonden tussen CRPS en het HLA complex, echter deze studies waren niet groot genoeg om harde conclusies te trekken.
In hoofdstuk 5 is de tot nu toe meest uitgebreide studie uitgevoerd naar de rol van het HLA complex bij 150 CRPS patiënten met gefixeerde dystonie. Twee van de onderzochte allelen, HLA-B62 en HLA-DQ8 bleken, zelfs na controle voor meervoudig testen, significant samen te hangen met deze patiëntengroep. Dit zou erop kunnen wijzen dat deze twee allelen betrokken zijn bij de vatbaarheid voor het ontwikkelen van CRPS met dystonie. Door het gebruik van deze specifieke patiëntengroep is het niet mogelijk om aan te geven of de gevonden associatie gerelateerd is aan de gevoeligheid om CRPS dan wel dystonie te ontwikkelen, of dat dit samenhangt met het chronisch worden van het syndroom. Toekomstige studies zouden moeten uitzoeken of het HLA complex een rol speelt bij het ontwikkelen van CRPS of het tot uiting komen van specifieke subtypes van het syndroom.
In de tweede studie werd gekeken of er bij CRPS patiënten met dystonie ziekteveroorzakende mutaties voorkomen in genen waarvan bekend is dat mutaties hierin primaire dystonie kunnen veroorzaken. Bij primaire dystonie is het al langer bekend dat genetische factoren een rol spelen in de etiologie. Op dit moment kunnen er 17 subtypes van primair dystonie onderscheiden worden op genetische basis. Voor tien van deze subtypes is een ziekteveroorzakend gen bekend. Ongeveer 20% van alle CRPS patiënten ontwikkelen dystonie. In hoofdstuk 6 was de hypothese dat genen die verantwoordelijk zijn voor primaire dystonie een rol kunnen spelen bij de gevoeligheid om dystonie te ontwikkelen bij CRPS patiënten. Om de kans te vergroten om een ziekteveroorzakende mutatie te vinden hebben we alleen díe dystonie (DYT) genen onderzocht die een functie hebben in biologische paden van
ziektemechanismen die mogelijk een rolspelen bij het ontwikkelen van CRPS of die mogelijk een of meer verschijnselen kunnen veroorzaken die ook bij CRPS voorkomen. Zo onderzochten wij DYT genen die een rol spelen bij oxidatieve stress, bij een ontspoorde ontstekingsreactie en/of ontspoorde neuroplasticiteit.18,19,20,21,22,23
Ook DYT genen die mogelijk een rol spelen bij het ontwikkelen van pijn en de gevoeligheid om als gevolg van een externe uitlokkende factor dystonie te ontwikkelen werden geïncludeerd in deze studie. Wij kozen ervoor om de sequenties van alle coderende exonen en de naastliggende intronen te bepalen van de volgende genen:
DYT1, DYT5a, DYT5b, DYT6, DYT11, DYT12 en DYT16. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 44 CRPS patiënten met dystonie die de ziekte op jonge leeftijd ontwikkeld hebben om zo hoogpenetrante ziekteveroorzakende genmutaties te vinden. In al deze genen zijn die mutaties niet gevonden, wat zou kunnen betekenen dat zij geen grote rol spelen bij CRPS. Het blijft echter mogelijk dat mutaties in het promotorgebied of grote deleties zijn gemist, omdat de door ons gebruikte techniek hiervoor niet geschikt is. Ook kan het zo zijn dat een of meer polymorfismen in deze genen verantwoordelijk zijn voor de gevoeligheid om dystonie te ontwikkelen in CRPS patiënten, maar ook dit was niet getest.
In de derde studie is het SCN9A gen onderzocht op hoogpenetrante mutaties.
Mutaties in het SCN9A gen, dat codeert voor de α1 subunit van voltage-gated Nav1.7 Natrium kanalen, zijn gevonden bij patiënten met primaire erytromelalgie en met het paroxysmale-extreme-pijnsyndroom. Bij dezen twee syndromen is de gevoeligheid voor pijn veranderd en treden opvallende vasomotore veranderingen op. Dit soort ziekteverschijnselen wordt ook gezien bij CRPS en daarom is dit SCN9A gen een interessante kandidaat voor genetische studies van CRPS. In hoofdstuk 7 hebben we de betrokkenheid van het SCN9A gen bij familiaire CRPS onderzocht. Nav1.7 kanalen komen vooral tot expressie in zenuweinden die gespecialiseerd zijn in het waarnemen van prikkels die schadelijk kunnen zijn; deze prikkels geven dan een gevoel van pijn door. Nav1.7 kanalen kunnen prikkels die normaal niet doorgegeven worden, versterken zodat er toch een pijnprikkel ervaren wordt.24,25,26,27,28
Een mutatieanalyse van het SCN9A gen werd uitgevoerd met het DNA van de probandi van de 4 grootste door ons verzamelde families. Alle 26 coderend exonen en de naastliggende sequenties van het SCN9A gen werden geanalyseerd. In geen van de vier probandi werd een ziekteveroorzakende mutatie gevonden in het gen. Wij vonden zo geen bewijs dat het SCN9A gen een belangrijke rol speelt in familiaire CRPS. Wij kunnen echter niet uitsluiten dat het SCN9A gen een rol speelt bij sporadische CRPS of een kleine rol bij familiaire CRPS patiënten. Om dit aan te tonen zouden veel meer
families onderzocht moeten worden en/of andere technieken moeten worden gebruikt om genmutaties te vinden die niet bij directe sequencing worden gevonden.
Samenvattend kan worden gesteld dat wij geen ziekteveroorzakende genmutaties bij CRPS hebben gevonden. De betekenis van de gevonden associatie tussen CRPS met dystonie en HLA-B62 en HLA-DQ8 is nog steeds niet duidelijk, maar kan toch aangeven dat immuunmechanismen betrokken zijn bij het ontstaan van CRPS. Verder onderzoek zal nodig zijn om de rol van HLA-B62 en HLA-DQ8 bij verschillende subtypes te bepalen.
Problemen bij het identificeren van genen die betrokken zijn bij CRPS
Er zijn meerdere problemen die het juist bij CRPS extra moeilijk maken om genen die betrokken zijn bij de etiologie te identificeren.
Als eerste bestaat er geen gouden standaard voor de diagnose CRPS; de diagnose wordt gesteld aan de hand van klinische criteria. Er worden verschillende sets van criteria gebruikt die elk een verschillende sensitiviteit en specificiteit hebben. De meest gebruikte criteria set, die ook in dit proefschrift wordt gebruikt, is die van de International Association for the Study of Pain (IASP).1 De IASP criteria hebben een hoge sensitiviteit, maar een lage specificiteit,29 waardoor mogelijk fout-positieve patiënten geïncludeerd zijn in studies. Om het aantal fout-positieven te verminderen en de klinische homogeniteit te verbeteren kan het de voorkeur hebben om criteria te gebruiken met de hoogste specificiteit, zoals de criteria ontwikkeld door Harden en Bruehl.30,31 Maar het kan zo zijn dat patiënten met een lange ziekteduur, die in het begin van de ziekte wel voldeden aan de criteria met hoge specificiteit, niet meer aan deze criteria voldoen op het moment van inclusie in de studie en daarom worden geëxcludeerd. Veel van de patiënten die op jonge leeftijd CRPS ontwikkelen vallen uiteindelijk in deze chronische groep. Opvallend is dat onze studies aanwijzingen geven dat juist in deze patiënten, die de ziekte jong ontwikkelen, genetische factoren bijdragen aan het ontwikkelen van CRPS. Door deze patiënten uit te sluiten, omdat zij niet meer voldoen aan CRPS criteria, wordt de kans op het vinden van genetische factors mogelijk juist verminderd. Niettemin blijft het in het algemeen belangrijk om de selectie van patiënten zo strikt mogelijk uit te voeren door strenge inclusiecriteria te gebruiken, zodat de groep patiënten zo homogeen mogelijk wordt. Dit vergroot de kans om genetische factoren te vinden bij CRPS.
Een tweede probleem is dat de klinische verschijnselen van CRPS erg heterogeen zijn.
Het is niet onwaarschijnlijk dat er verschillende ziektemechanismen ten grondslag liggen aan de verschillende subgroepen van patiënten, en dat dan ook verschillende genetische factoren verantwoordelijk zijn voor deze ziektemechanismen. Het gevolg is dat het identificeren van genetische factoren erg moeilijk en zelfs onmogelijk is in studies die klinisch heterogene patiëntengroepen includeren. Door homogene subgroepen CRPS patiënten te verzamelen neemt het verband tussen klinische verschijnselen, pathofysiologie en genetisch mechanismen toe. In overeenstemming hiermee was het niet verrassend dat in de sibling recurrence risk studie het risico op het krijgen van CRPS voor broers of zussen van CRPS patiënten over het algemeen laag is.
Als derde laten onze gegevens zien dat op bevolkingsniveau de rol voor genetische factoren bij CRPS verwaarloosbaar is. Maar de overerving van CRPS bij de groep
patiënten die de ziekte op jonge leeftijd ontwikkelen is duidelijk groter, zoals ook wordt gezien in andere studies van dit proefschrift. Om deze reden dienen toekomstige genetische studies zich vooral te richten op specifieke subgroepen om zo een grotere kans te hebben genetische factoren te vinden.
Een vierde probleem is dat CRPS een relatief lage incidentie heeft. Dit maakt het verzamelen van voldoende grote aantallen patiënten van een specifieke subgroep extra moeilijk. Om die aantallen te verkrijgen is het uiterst belangrijk om in een internationaal consortium te werken dat dezelfde diagnostische criteria gebruikt voor de diagnose.
Het laatste probleem is dat er op dit moment nog geen kandidaat-genen bekend zijn die een rol spelen bij CRPS. De mogelijkheden om kandidaat-genen te identificeren met bijvoorbeeld linkagestudies zijn beperkt. Linkagestudies zijn afhankelijk van de zekerheid waarmee bij een individu de diagnose kan worden gesteld. Zoals eerder aangegeven is het moeilijk om een precieze diagnose CRPS te stellen. Hoewel het percentage patiënten dat spontaan CRPS ontwikkelt bij familiaire CRPS hoger is, hebben de meesten toch een trauma nodig om het syndroom te ontwikkelen.
Hierdoor kan het overervingpatroon in families niet goed gebruikt worden voor linkageonderzoek, omdat genetisch gevoelige mensen het syndroom niet ontwikkelen omdat ze niet blootgesteld zijn geweest aan een trauma van voldoende intensiteit, een verschijnsel dat ook wel reduced penetrance wordt genoemd. Dit probleem van reduced pentrance wordt in meerdere ziekten gezien, maar is extra groot bij CRPS.
Op dit moment zijn genome-wide-association studies (GWAS) een populaire genetische benadering voor het identificeren van genen voor multifactoriële ziekten om de onderliggende ziektemechanisme beter te kunnen begrijpen.32 Grote doorbraken in de methodologie van genetische studies hebben het mogelijk en kosteneffectief gemaakt om honderdduizenden polymorfismen te testen bij patiënten en controles in studiegroepen van een of meerdere duizenden personen. In de laatste paar jaren zijn er een indrukwekkend aantal ziekteveroorzakende genetische variaties gevonden voor verschillende ziekten, inclusief neurologische ziekten.33 Interessant genoeg zijn er ook succesverhalen bij ziektes die, net zoals bij CRPS, meer sporadisch voorkomen. Een voorbeeld hiervan is Amyotrofische Lateraal Sclerose.34 Echter, de zeer lage incidentie van CRPS en de onduidelijkheid bij het stellen van de diagnose maakt het uitvoeren van een GWAS bij CRPS weinig aantrekkelijk.
Toekomstplannen
Zoals al eerder aangegeven is het cruciaal om zeer homogene subgroepen te verzamelen om de kans op succes bij toekomstig genetisch onderzoek te vergroten.
Op dit moment worden subgroepen vooral ingedeeld op basis van klinische karakteristieken, zoals de aanwezigheid van dystonie of afwijkende huidstemperatuur.
Een andere mogelijk succesvolle aanpak is een datagestuurde techniek om CRPS subgroepen te identificeren. Door gebruik te maken van clusteranalysetechnieken kan de informatie op een onbevooroordeelde manier bestudeerd worden, dus zonder een a-priori hypothese. Met deze methoden wordt er onderzocht of individuen in specifieke subgroepen kunnen ingedeeld worden zodanig dat de verschillen binnen de groep zo gering mogelijk zijn en tussen de groepen zo groot mogelijk. Omdat binnen een subgroep de patiënten klinisch meer op elkaar lijken, kan het zo zijn dat hetzelfde ziektemechanisme bij deze groep patiënten betrokken is.
Ook een mogelijk veelbelovende techniek om subgroepen van CRPS patiënten te onderscheiden is om deze te onderscheiden op basis van endofenotypen, bijvoorbeeld biomarkers verzameld uit lichaamsvocht zoals urine, liquor of, heel relevant voor CRPS patiënten, kunstmatig verkregen blaarvocht. Biomarkers kunnen niet alleen helpen bij het onderscheiden van subgroepen, maar kunnen ook directe aanwijzingen geven voor de biologische processen die erbij betrokken zijn, en zodoende van nut zijn bij het selecteren van mogelijke kandidaat-genen om verder te testen
Als laatste is er de techniek om kandidaat-genen te selecteren op basis van de resultaten van genexpressieprofilering. Met deze methode kunnen verschillen in genexpressie van RNA uit witte bloedcellen worden vergeleken, die tussen CRPS patiënten en controles kunnen ontstaan na stimulatie met bepaalde stoffen.
Bijvoorbeeld nadat die witte bloedcellen zijn gestimuleerd met een stof die een sterke reactie veroorzaakt van het immuunsysteem. Resultaten uit deze studies kunnen inzicht geven in mogelijk betrokken biologische processen en in de genen die betrokken zijn bij deze processen.
Concluderend kan worden gesteld dat CPRS een complexe multifactoriële aandoening is en dat er steeds meer aanwijzingen zijn dat genetische factoren een rol spelen bij de etiologie. De zoektocht naar ziekteveroorzakende genen is niet succesvol gebleken, al lijkt er een potentiële genetische factor te liggen in het HLA complex. Om in toekomstige studies de kansen op succes op het identificeren van betrokken genen te vergroten, moeten welomschreven subgroepen van CRPS geselecteerd worden. Om dit doel te bereiken kunnen nieuwe methodes zoals clusteranalyse of genexpressieprofilering erg behulpzaam zijn. Omdat genome-wide-association-studies
steeds succesvoller worden om zelfs bij complexe ziekten ziekteveroorzakende genvariaties te identificeren, lijkt het slechts een kwestie van tijd voordat grote groepen CRPS patiënten met deze techniek worden onderzocht.
De verwachting is dat identificatie van genen die betrokken zijn bij CRPS meer inzicht kan geven in de etiologie van het syndroom, wat uiteindelijk kan leiden tot het ontwikkelen van nieuwe behandelingsmogelijkheden.
Reference List
1. Merskey H and Bogduk N Complex Regional Pain Syndrome, Type I. In: Merskey, H. and Bogduk, N., editors. Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Seattle: IASP Press; 1994. pp. 41-42.
2. Veldman PH, Reynen HM, Arntz IE, and Goris RJ. Signs and symptoms of reflex sympathetic dystrophy: prospective study of 829 patients. Lancet 1993;342: 1012- 1016
3. de Mos M, Huygen FJ, Stricker BH, Dieleman JP, and Sturkenboom MC. The association between ACE inhibitors and the complex regional pain syndrome:
Suggestions for a neuro-inflammatory pathogenesis of CRPS. Pain 2009;142: 218-224 4. Veldman PH and Goris RJ. Multiple reflex sympathetic dystrophy. Which patients are
at risk for developing a recurrence of reflex sympathetic dystrophy in the same or another limb. Pain 1996;64: 463-466
5. van Rijn MA, Marinus J, Putter H, and van Hilten JJ. Onset and progression of dystonia in complex regional pain syndrome. Pain 2007;130: 287-293
6. Albert J and Ott H. Three brothers with algodystrophy of the hip. Ann Rheum Dis 1983;42: 421-424
7. Erdmann MW and Wynn-Jones CH. 'Familial' reflex sympathetic dystrophy syndrome and amputation. Injury 1992;23: 136-138
8. Veldman PH, Reynen HM, Arntz IE, and Goris RJ. Signs and symptoms of reflex sympathetic dystrophy: prospective study of 829 patients. Lancet 1993;342: 1012- 1016
9. Galer BS, Henderson J, Perander J, and Jensen MP. Course of symptoms and quality of life measurement in Complex Regional Pain Syndrome: a pilot survey. J Pain Symptom Manage 2000;20: 286-292
10. Huhne K, Leis S, Schmelz M, Rautenstrauss B, and Birklein F. A polymorphic locus in the intron 16 of the human angiotensin-converting enzyme (ACE) gene is not correlated with complex regional pain syndrome I (CRPS I). Eur J Pain 2004;8: 221- 225
11. Bruscas IC, Beltran Audera CH, and Jimenez ZF. [Polytopic and recurrent reflex sympathetic dystrophy in lower limbs in two siblings.]. An Med Interna 2004;21: 183- 184
12. Mailis A and Wade J. Profile of Caucasian women with possible genetic predisposition to reflex sympathetic dystrophy: a pilot study. Clin J Pain 1994;10:
210-217
13. Kemler MA, van de Vusse AC, van den Berg-Loonen EM, Barendse GA, van Kleef M, and Weber WE. HLA-DQ1 associated with reflex sympathetic dystrophy.
Neurology 1999;53: 1350-1351
14. van Hilten JJ, van de Beek WJ, and Roep BO. Multifocal or generalized tonic dystonia of complex regional pain syndrome: a distinct clinical entity associated with HLA-DR13. Ann Neurol 2000;48: 113-116
15. Vaneker M, van der Laan L, Allebes WA, and Goris RJ. Genetic factors associated with complex regional pain syndrome 1: HLA DRB and TNF alpha promotor gene polymorphism. Disability medicine 2002;2: 69-74
16. Risch N. Linkage strategies for genetically complex traits. I. Multilocus models. Am J Hum Genet 1990;46: 222-228
17. Risch N. Linkage strategies for genetically complex traits. II. The power of affected relative pairs. Am J Hum Genet 1990;46: 229-241
18. van der Laan L and Goris RJ. Reflex sympathetic dystrophy. An exaggerated regional inflammatory response? Hand Clin 1997;13: 373-385
19. Huygen FJ, de Bruijn AG, De Bruin MT, Groeneweg JG, Klein J, and Zijistra FJ.
Evidence for local inflammation in complex regional pain syndrome type 1.
Mediators Inflamm 2002;11: 47-51
20. Birklein F and Schmelz M. Neuropeptides, neurogenic inflammation and complex regional pain syndrome (CRPS). Neurosci Lett 2008;437: 199-202
21. Maihofner C, Handwerker HO, Neundorfer B, and Birklein F. Patterns of cortical reorganization in complex regional pain syndrome. Neurology 2003;61: 1707-1715 22. Drummond PD and Finch PM. Sensory changes in the forehead of patients with
complex regional pain syndrome. Pain 2006;123: 83-89
23. Navarro X, Vivo M, and Valero-Cabre A. Neural plasticity after peripheral nerve injury and regeneration. Prog Neurobiol 2007;82: 163-201
24. Felts PA, Yokoyama S, Dib-Hajj S, Black JA, and Waxman SG. Sodium channel alpha-subunit mRNAs I, II, III, NaG, Na6 and hNE (PN1): different expression patterns in developing rat nervous system. Brain Res Mol Brain Res 1997;45: 71-82 25. Sangameswaran L, Fish LM, Koch BD, Rabert DK, Delgado SG, Ilnicka M, Jakeman
LB, Novakovic S, Wong K, Sze P, Tzoumaka E, Stewart GR, Herman RC, Chan H, Eglen RM, and Hunter JC. A novel tetrodotoxin-sensitive, voltage-gated sodium channel expressed in rat and human dorsal root ganglia. J Biol Chem 1997;272:
14805-14809
26. Toledo-Aral JJ, Moss BL, He ZJ, Koszowski AG, Whisenand T, Levinson SR, Wolf JJ, Silos-Santiago I, Halegoua S, and Mandel G. Identification of PN1, a predominant voltage-dependent sodium channel expressed principally in peripheral neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94: 1527-1532
27. Cummins TR, Howe JR, and Waxman SG. Slow closed-state inactivation: a novel mechanism underlying ramp currents in cells expressing the hNE/PN1 sodium channel. J Neurosci 1998;18: 9607-9619
28. Djouhri L, Newton R, Levinson SR, Berry CM, Carruthers B, and Lawson SN.
Sensory and electrophysiological properties of guinea-pig sensory neurones expressing Nav 1.7 (PN1) Na+ channel alpha subunit protein. J Physiol 2003;546:
565-576
29. Perez RS, Collins S, Marinus J, Zuurmond WW, and de Lange JJ. Diagnostic criteria for CRPS I: differences between patient profiles using three different diagnostic sets.
Eur J Pain 2007;11: 895-902
30. Bruehl S, Harden RN, Galer BS, Saltz S, Bertram M, Backonja M, Gayles R, Rudin N, Bhugra MK, and Stanton-Hicks M. External validation of IASP diagnostic criteria for Complex Regional Pain Syndrome and proposed research diagnostic criteria.
International Association for the Study of Pain. Pain 1999;81: 147-154
31. Harden RN, Bruehl S, Galer BS, Saltz S, Bertram M, Backonja M, Gayles R, Rudin N, Bhugra MK, and Stanton-Hicks M. Complex regional pain syndrome: are the IASP diagnostic criteria valid and sufficiently comprehensive? Pain 1999;83: 211-219 32. Hirschhorn JN. Genomewide association studies--illuminating biologic pathways. N
Engl J Med 2009;360: 1699-1701
33. Simon-Sanchez J and Singleton A. Genome-wide association studies in neurological disorders. Lancet Neurol 2008;7: 1067-1072
34. van Es MA, van Vught PW, Blauw HM, Franke L, Saris CG, Van den BL, de Jong SW, de J, V, Baas F, van't Slot R, Lemmens R, Schelhaas HJ, Birve A, Sleegers K, Van Broeckhoven C, Schymick JC, Traynor BJ, Wokke JH, Wijmenga C, Robberecht W, Andersen PM, Veldink JH, Ophoff RA, and van den Berg LH. Genetic variation in DPP6 is associated with susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2008;40: 29-31
