University of Groningen
De werking van een aantal phenylalkylaminen op het hypophyse-bijniersysteem Keuskamp, Jan Willem
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
1955
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Keuskamp, J. W. (1955). De werking van een aantal phenylalkylaminen op het hypophyse-bijniersysteem:
Een onderzoek naar het verband tussen chemische structuur en werking op het hypophyse-bijniersysteem van de rat van een aantal aan adrenaline verwante phenylalkylaminen. Excelsior.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.
More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne- amendment.
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 29-04-2022
r deze pharmaca be- ieek een correlatie 'steem
te stimuleren djntijk. Indien zulk estonC, zou imrrrers ar hun effect op de .viteit van het hjpo- r volgorde niet of . Uit schema L varr . Het gevolg van het waarschijnJ.ijk geen ing en effect op de r van hoofdstuk V is
over de invLoed van 'ende eosinophielen
;en bronchusverwii - treden van een .oi- van de onderzochte ryse -bijniersysteem íen van deze stoffen lng tegen de asthma l de werking van de yse.:bljniersysteem ijdte onwaarschljn- .j het bekend maken
ginphase van het in e n ( 8 4 ) . D e z e s u g - Can de in dit proef- de met een uit dit
het verband tussen hun werkingop het lschrift beschreven rterhaald te worden
S A M E N V A T T I N G
i . H e t i s b e k e n d d e r t l- a d r e n a L i n e het hypophyse-bijniersys_
t e e m i n s t e r k e m a t e s t i r n u l e e r t . zoars in hef lileratuuroverzicht in $ 1 van hoofcistuk II is beschreven, komt deze stimulerende werking hoogstwaarschijnlijk tot stand doordat dit pharmacon de h y p c p h y s e v o o r k w a b h e t z i j d i r e c t , hetzij door tussenkomst van de h y p o t h a l a m u s , t o t g r o t e r e A C T ' H - s e c r e t i e a a n z e t . D e o p v a t t i n g , d a t l - a d r e n a l i ' e i ' d e h y p o t h a l a m u s a a n g r i j p t , m e t het gevolg, dái di.t orgaan de hypophysc iangs humorale weg stimuleért, irordt d o o r h e t g r o o t s t e a a n t a l f e i t e n g e s t e u n d .
2 . V ó d r d i t o n d e r z o e k w a s o v e r d e invloed van op adrenaline gelijkende pirenylaikylaminen op het hypophyse-bijniersysteem weinig bekend. Het kleine aantal in tabel 1 van hoofdstuk u ver- zarneLde gegevens over zulk een werking van noradrenaline, aleu- drL.ue en sympatol was niet voldoende om tot het al of niet bestaan v a n e e n c o r r e l a t i e t u s s e n d e c h e r n i s c h e structuur van deze stof- f e n e n h u n e f f e c t o p d e A C T H - s e c r e t i e te besluiten.
3 De in dit p.oefschrift beschreven experirnenten hadden in d e e e r s t e p J . a a t s to t d o e l n a a r eventuele correlaties te zoeken tus- sen de chernische structuur van aan adrenaline verwante ohenvl- al.kylaminen en hun we-rking-op het hypophyse-bijniersysteËm (áie vraagstelling hoofdstuk II, $ 3 A).
t B i j h e t o n d e r z o e k n a a r d e z e werking werd voor alle on- derzochte verbindingen het aantal circuterende eosirrophielen als c r i t e r i u m v o o r d e a c t i v i t e i t v a n h e t h y p o p h y s e - b i j n f e r s y s t e e m toegepast. van enkele phenylalkylarn-inen werd bovendien het ef - f e c t o p h e t v i t a m i n e - c - g e h a i t e v a n d e b i j n i e r e n n a g e g a a n ter be- o o r d e l i n g v a n d e i n v l o e d v a n d e z e stoffen op de AtÍH-secretie ( v o o r d e d i s c u s s i e v a n d e c r i t e r i a z i e hoofclstuk II, S 3 B).
5. Bij gebruik van het aantar circulerende eosinophielen als c r i t e r i u m v o o . d e a c t i v i t e i t van het hypophyse-bijniersysteem werd de voJgende proefopstelling gekozen (hoófdstuË ttt): átuino- r a t t e n w e r d e n g e n a r c o t i s e e r d met een nembutal-injectie i n e e n staartvene. Nadat de narcose was ingetreden werd uit de staart bloed afgenomen. onmiddellijk na deze bloedafname werd de helft van de ratten met physiologische zoutoplossing, de andere helft met de te onderzoeken stof intraperitoneaal ingéspoten. Drie uur n a d e e e r s t e b l o e d a f n a m e v o l g d e d e tweede. rn de^ bloedmonsters w e r d e n d e e o s i n o p h i e l e n g e t e l d . Het aantal dezer cellen per vo- l u m e - e e n h e i d i n h e t t w e e d e monster werd voor elke rat uitgedrukt ín % van dit aantal in het met de eerste afname verkregeri bloed.
D e o p d e z e w i j z e v e r k r e g e n waarden van de proefrattón werden m e t d i e v a n d e c o n t r ó l e - d i e r e n v e r g e l " e k e n . van elke stof werd een
i 0 1
a a n t a l d o s e s g e t e s t . I n d e m e e s t e g e v a l l e n w e r d e n voor elke dosis ongeveer 15 proef- en 15 contróleratten gebruikt.
Indien van een verbindi.ng de invloed op het vitamine-C-gehalte van de bijnieren werd onderzoeht, werd in de hierboven beschre- ven proefopstelling het tellenvan de eosinophielen vervangen door de bepaling van dit gehalte (hoofdstuk IV). De ratten werden hier- toe op de hierboven beschrevenwijze onder nembutal-narcose ge- bracht en met de te onderzoeken stof of met physiologische zout- oplossing ingespoten. Eén uur na de laatstgenoemde injectie wer- den uit eLke rat beide bijnieren weggenomen. Het vitarnine-C-ge- halte van deze organen van de proefratten werd met dat van de contróIes vergeleken.
De met behulp van beide criteria verkregen getallen werden statistisch onderzocht door toepassing van de toets van Wilcoxon.
6. Van aLle op de vouwbladen achterin dit proefschrift ge- noemde verbindingen werd het effect op het aantal circulerende eosinophielen onderzocht. Aannemende, dat het aantal eosinophie- len in het bloed een juiste maatstaf voor de activi.teit van het hy- pophyse-bijniersysteem is, werden uit de resultaten van deze proeven de volgende conclusies getrokken (hoofdstuk III):
a. De meeste onderzochte phenylal.kylaminen stimuleren het hy- pophyse-bijnierpysteem van de met némbutal genarcotiseerde rát, i.ndien zij in voldoend grote dosis toegediend worden.
b. Geen der onderzochte stoffen heeft een sterker stimulerend ef- -ect op het hypophyse-bijniersysteem dan I-adrenaline.
c. Laat men enkele niet tot deze groep behorende stoffen buiten Eêschouwing, dan blijkt dat verbindíngen van het type
r - r H H
H o ( ! c - c H - - N '
119\--1611 ' -R
(R = H, een alkylgroep uf een aralkylgroep) de ACTH-secretie het sterkst doen toenemen.
Van dit type phenylalkylaminen werken adrenaline en MC 5, t - | t'-trydroxy - 2'{ 1 - 1 - dimet}ryl- 2 -phenyl-aethytamino) - aethyl]- 3,4 - -dihydroxybenzeen, in dit opzicht in de kleinste dosering. De I- vormen van deze beide stoffen beinvloeden het hypophyse-bijnier- systeem in ongeveer dezelfde mate 1). n-Propyl.arterenol ert-nor- adrenaline hebben van deze reeks verbindingen het geringste ver- mogen de ACTH-secretie te stimuleren.
Van isomere verbindingen uit deze reeks beinvloedt de stof met de sterkst vertakte substituent aan het N-atoom heÍ hypophyse- bijniersysteem het meest.
d. Twee onderzochte tertiaire aminen van het type
z'--r H Rr
H o ( )c -cu"-tt'
g 6 \ J 9 g ' - R 2
blekên duidelijk rninder actief te zijn dan l-adrenaline.
9. Substitutie van een CH3-groep aan het 2r-C-atoomheeft -noch 6ii adrenatine, noch bij nofadrenal,ine veel effect op het Yermogen van deze stoffen de ACTH-secretie te stimuleren.
') De werking van dr' l-antipoden van de_ ond-erzochte verblndingen werd ge-' gchat uit het rraargenomen effect van de d.l-vormen.
1 0 2
f. Als de al<
naline wordt de werki''.9 r verbindingen
g a a t d e z e r e h e t 1 r - C - a t o <
en daarop ge
q r . q t e a m
g-, De invloe V e r m o g e n v a hangt af van dat sympato w e r k t s t e r k e . j - O H - g r o e p d e z e w e r k i n l variatie aan O l l - g r o e p a a
H e t v e r m r t e s t i m u l e r e nolische OH dat ephedrir t e r w i j l d i o x stimuleren 1 h . D e r e s u l ' É-un chemisc v e r s c h i l l e n d h e t v e r b a n d c i r c u l e r e n d t cherrrische I tonen. Di.t s sen structut cominretiscl 7 . V a n ar:terenol, d tionele naar achterin he' circulerendt van de bijn
(hoofdstuk I' T u s s e n d e rende eosinl bleek in all S l e c h t s l - n <
mine -C -gel v a n d e z e s ' wacirten.
B . A d r verbindingr mate. C)ok . r . r ' l i i n g o p
ln voor elke dosis
t .
.tamine -C -gehalte , e r b o v e n b e s c h r e - )n veryangen door tten werden hier- b u t a l - n a r c o s e ge- rsiologische zout- mde injectie wer- r t v i t a m i n e - C - g e - 'd met dat van de
getallen rverden ets van Wilcoxon.
proefschrift ge- ntel circulerende .antal eosinophie - ,viteit van het hv- ultaten van deáe stuk III):
timuleren het hv- .arcotiseerde rát, den.
r stimulerend ef- nal.ine.
nde stoffen buiten type
I T H - s e c r e t i e het enaline en MC b, rino) -aethyLl-B ,4- r c t o s e r i n g . D e l - pophyse -bijnier - rrterenol ert*nor- et geringste ver- ioedt de stof met r he.t hypophyse - , e
aline.
rtoom heeft _noch op het vermogen
bindingen werd ge-
f . A l s d e aLcc;hoiische OI{,groep aan het ilali.ne wordt verwijclerd, onÍstaán stoffen, d e w e r k i , : g v a x d i t 1>harrnacon bezitten.
verbindingen van lier type
1 ' - C - a t o o m v a n l - a d r e - d i e m i n d e r d a n 1 % v a n O o k v o o r e n i g e a n d e r e H I I
i I O ( l C - C H . . - t t - U O " J O H " R
g a a i d e z e r e g e J . o p . i : t r ; k b a a r is deze alcoholische OH-groep aan h e t 1 r - C - a t o o m v a n g r o o t b e l a n g v o o r d e w e r k i . n g vani-aárenaline en daarop gelijkende phenylalkylarninen op het hypophyse-bijnier- s y s t e e m .
& D e i n v l o e d , d i e v a r i a i i e s a a n d e p h e n y l k e r n h e b b e n o p h e t ' " - e r r n o g e n yal l-adrenaline de ACTI{-secretie te doen toenemen, liangt af van cie aarcl v:ur cieze: variaties. Het bliji<t bijvoorbeeld d a t s y m p a t o l i n c l i t o , u z j . e h t z e e r w e i n i g actief is. Neosympaiol werkt steriier op het hyr:,,lphyse-bijniersysteern dan syrnpatol . De l i - O l l - g r o e p a a n d e p h e r i y i k e r n i s b t i j k b a a r vart rneer belang voor d e z e w e r i r i n g d a r i d e 4 - O H - g r o e p . i - A d r e r r a l i n e r , ' e r l j , e s t door een variatie aan de 1;henylkern het rdnst van zijn u'erklng als de il- O I . Í - g r o e p a a n d e z e k e r n w o r d t v e r w a n g e n d o o r een NH2-groep.
H e t v e r m o g e n v a r r 1 - a d r e n a l i n e h e t h y i t o p i r y s e - b i j n i e r s y s t e e r n t e s t i m u l e r e n v e r d r , r ' i j n t w a a r s c h i j n l i j k g e h e e l , i n d i e n b e i d e p h e - n o l i s c h e O H - g r o e ' p e n w o r d e n w e g g e n o m e n . Hierop wijst het feit, d a t e p h e d r i n e i n < i i t o p z i c h t 7 n z e e r h o g e d o s i s onwerkzaarn bleek t c r w i j l d j o x y e p h e d r i ^ e i i i z i j n v e r r n o g e n c t e A C T H - s e c r e t i e t e sti.muleren I - adrenaline na.bij komt.
h . D e r e s u l t a t e n , v e r k r e g e n b i j h e t o n d e r z o e k van wat betreft h u n c h e m i s c h e s t r u c t u u r i n r n e e r d a n é é n o p z i c h t van I-adrenaline v e r s c h i - l l e n d e v e r b i n d i n g e n , b e v e s t i g e n d e r e g e l s , die gelden voor het verband tussen chemische structuur en effect op het aantal c i r c u l e r e n d e e o s i . n o p h i e l e n v a n v e r b i n d i n g e n , d i e w a t b e t r e f t d e c h e m i s c h e b o u w s l e c h t s é é n v e r s c h i l p u n t r n e t 1-adrenaLine ver- t o n e n . D i t s u g g e r - e e r t , d a t d e h i e r b o v e n g e g e v e Í i correlaties tus- sen structuur en werking voor de gehele groep van de sympathi- cominreti sche ph enylalkylarninen opgaan.
7 . V a n L - a d r e n a U . n e , M C 5 , 5 6 2 , 1 - n o r a d r e n a l i n e , d . l - a e t h y L - a r : t e r e n o l , d . i - s y m p a t o l e n a d r e n a l o n ( v o o r d e s t r u c t u u r en de ra- tionele naam van deze verbindingen raadplege men de vouwbladen achteri.n het proefsehrift) is, behalve de werking op het aantaL circulerende eosinophielen, het effect op het vitamine-C-gehalte van de bijnieren onderzocht op de in prurt 5 aangegeven wijze (hoofdstuk IV).
Tussen de werking van deze verbindingen op het aantal circule- r e n d e e o s i n o p h i e l e n en op het vitamine-C-gehaltevan de bijnieren b l e e k i n a i l e g e v a l l e n behalve één een paralleliteit op te treden.
S l e c h t s l - n o r a d r e n a l i n e h e e f t e e n s t e r k e r e w e r k i n g o p h e t v i t a - rrrine-C-gehalte van de bijnieren dan mentengevolge van het effect v a n . d e z e stof op het aantal circulerende eosinophielen zouver- w a c n t e n .
B . A d r e n a l i n e e n a l e u d r i n e z i j n m i d d e l e n t e g e n a s t l m a . B e i d e v e r b i n d i n g e n stimuleren het hypophyse-bijniersysteem in sterke mate. C)ok van ACTH en cortison is bekend, dat zij een gunstige ' ,'t'1:it-rg o p d e a s t h m a - p a t i e n t h e b b e n . D e z e f e i t e n h e b b e n g e l e i d
r 0 3
tot de suggestie, dat de werking van adrenaline en daarmee ver- wante pharmaca tegen asthma en dus vermoedelijk ook hun bron- cholytisch effect, parallei zouden lopen met de mate waarin deze stoffen de activiteit van het hypophyse-bijniersysteem doen toe- nemen. Deze suggestie en de gegevens over de werking van een aantal phenylalkylaminen op het hypophyse-bijniersysteem, die door het in dit proefschrift beschreven eigen experimentele werk beschikbaar kwamen, zijn aanleiding geweest te onderzoeken of er inderdaad een correlatie bestaat tussen de broncholytische werking en het effect op het hypophyse-bijniersysteem van de on- derzochte stoffen (zie tweede deel van de vraagstelling van dit proefschrift; hoofdstuk II, $ 3 A).
In hoofdstuk V van dit proefschrift zijn een aantal van de met behulp van de eosinophielen onderzochte verbindingen gerang- schikt naar hun met dit criterium bepaald vermogen het hypophy- se-bijniersysteem te stimuleren. Daarnaast is de uit de literatuur en uit ongepubliceerde proeven van anderenbekende broncholyti - sche werking van deze stoffen naar grootte gerangehikt. De volg- orde van de verbindingen in beide aLdus verkregen reeksen ver- toont grote verschillen. Hieruit blijkt, dat voor wat betreft de che- rnische stmctuur op adrenaline gelijkende phenylalkylaminen geen nauwe correlatie bestaat tussen het vermogen het hypophyse-bij- niersysteem te stimuleren en de broncholytische werking.
r04
1 . I t h a s stimulating ed in the sut ting action r the anterior rectly or by ephrine stin by a chemic ed by the gr 2 . P r e ' epinephrine tem. The ft dri.ne and s sufficient tt chemical s A C T H - s e c r 3 . T h e tended to se cal structu:
tion on the 1
4 . The
was used a, pounds on t few phenyla was studied A C T H - s e c r , 5 . T h e nophils was Albino-rats nembutal in sample of t sampling,ha with saline, A second st nophils in t s e c o n d s a m 'fhe values, mals, were s t a n c e . I n t about 15 tes When the of the adrer
