3
NEUROFARMACOTHERAPIE 102
1arts-onderzoeker, Centre for Human Drug Research, Leiden, 2klinisch onderzoeker, Centre for Human Drug Research, Leiden, 3senior klinisch onderzoeker, Centre for Human Drug Research, Leiden, 4neuroloog, afdeling Neurologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen,
5neuroloog, afdeling Neurologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, 6neuroloog, afdeling Neurologie, VUmc, Amsterdam; Research Director, Centre for Human Drug Research, Leiden.
Correspondentie graag richten aan: J.M. den Heijer, Centre for Human Drug Research, Zernikedreef 8, 2333 CL, Leiden, tel.: 071 524 64 95, e-mailadres: jdheijer@chdr.nl
Belangenconflict/financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: farmacotherapie, GBA, genetica, klinische studies, risicofactor, ziekte van Parkinson.
Keywords: clinical trials, GBA, genetics, Parkinson’s disease, pharmacotherapy, risk factor.
Ontvangen 6 augustus 2017, geaccepteerd 21 augustus 2017.
New insights into the pathobiology of Parkinson’s disease and possibilities for pharmacotherapy
J.M. den Heijer1, G. van Amerongen2, mw. dr. E.P. ’t Hart3, dr. T. van Laar4, dr. J.J. van Hilten5, dr. G.J. Groeneveld6
SUMMARY
Current treatment of Parkinson’s disease (PD) is mainly aimed at the dopaminergic system and ex- clusively symptomatic, while the concept of PD as a degenerative disorder of the substantia nigra has been replaced by that of a multi-system disorder.
Discovery of genetic risk factors and the unravelling of underlying processes involved, lead to new in- sights in the pathobiology of the disease. This grants a growing amount of possibilities to develop direc- ted pharmacotherapy. This article presents an over- view of these new insights of the pathobiology of PD and the possibilities for disease-modifying pharma- cotherapy.
SAMENVATTING
De huidige behandeling van de ziekte van Parkinson (ZvP) is met name gericht op het dopaminerge sys- teem en werkt uitsluitend symptomatisch, terwijl het beeld van de ZvP als degeneratieve aandoening van de substantia nigra heeft plaatsgemaakt voor een multisysteemaandoening. Het ontdekken van gene- tische risicofactoren en het ontrafelen van de onder- liggende processen die hierbij betrokken zijn, leiden tot nieuwe inzichten in de pathobiologie van de ziek- te. Dit biedt een groeiend aantal mogelijkheden om gerichte farmacotherapie te ontwikkelen. Dit artikel geeft een overzicht van deze nieuwe inzichten in de pathobiologie van de ZvP en de mogelijkheden voor
‘disease-modifying’ farmacotherapie.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2017;118(3):102-9)
Nieuwe inzichten in de pathobiologie van de ziekte van Parkinson en
mogelijkheden voor farmacotherapie
INLEIDING
In 1817 publiceerde James Parkinson als eerste een beschrij- ving van de kenmerken van de aandoening die nu zijn naam draagt in An Essay on the Shaking Palsy.1 In de loop van de 2 hierop volgende eeuwen is de kennis over de ziekte van Parkinson (ZvP) flink toegenomen. Zo is het klinische spec- trum bestaande uit motore en vele niet-motore verschijnse-
len als cognitieve, angst- en stemmings-, slaap-, autonome en reukstoornissen veel beter gekarakteriseerd. Het oude concept dat de aandoening pathologisch gekenmerkt wordt door progressief verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra pars compacta heeft plaatsgemaakt voor een perifeer en centraal multisysteemlijden veroorzaakt door cumulatieve aggregatie van het eiwit alfa-synucleïne
(α-syn) in axonen en synapsen en in cellulaire inclusies ge- naamd Lewy bodies.2 De rol van inflammatie bij celverlies is zowel reactief als causaal, door het aangeboren en het ver- worven immuunsysteem.3 Daarnaast hebben de epidemiolo- gie en genetica bijgedragen aan inzicht hoe vele factoren kunnen bijdragen aan het ontstaan van deze aandoening. In Nederland wordt het aantal mensen met de ZvP geschat op 60.000, met een prevalentie van ongeveer 1% bij mensen boven de 60 tot ongeveer 2,5% bij mensen boven de 80.4,5 Tot op heden zijn bijna alle vormen van therapie gericht op suppletie van het dopaminetekort met uitsluitend sympto- matische verlichting, terwijl progressie van het onderliggen- de ziekteproces doorgaat. Met het vorderen van de ziekte leidt dit onder andere tot het optreden van non-dopaminer- ge motorische klachten als loop- en balansstoornissen, en dementie. Het ontwikkelen van een ‘disease-modifying’ the- rapie is hierom van groot belang.
Tot op heden heeft de kennisontwikkeling zich helaas niet vertaald in een therapie die aangrijpt op het onderliggende
ziekteproces. Om tot een dergelijke therapie te komen, is het essentieel om inzicht te hebben hoe de verschillende omge- vings- en genetische factoren interacteren. Dit artikel geeft een overzicht van de voortschrijdende inzichten die ruimte bieden voor nieuwe farmacotherapeutische aangrijpings- punten voor het modificeren van het ziektebeloop en de rol van genetica voor ‘personalized medicine’ bij de ZvP. Daar waar de behandeling van kanker tientallen jaren geleden be- stond uit een of twee chemotherapieën, is het nu dagelijkse praktijk om het weefsel uitgebreid te geno- en fenotyperen om zo een gericht farmacotherapeutisch plan op te stellen.
Zo bepaalt voor borstkanker de HER2/neu-receptorexpres- sie of trastuzumab effectief is en zijn er voor acute myeloïde leukemie cytogenetische bepalingen om verschillende subvormen te onderscheiden met prognostische en thera- peutische consequenties.
ETIOLOGIE EN GENETICA
Beter begrip van de onderliggende pathobiologie is essentieel
103
TABEL 1. Genen die geassocieerd zijn met de ziekte van Parkinson.
Gen PARK no. Eiwit Functie
Autosomaal-dominant
SNCA PARK 1 Alfa-synucleïne (α-syn) Synapsfunctie, met name aanwezig presynaptisch LRRK2 PARK 8 Leucine-rich repeat kinase 2 Meerdere functies door verschillende domeinen van
het enzym VPS35 PARK 17 Vacuolar protein sorting-associated
protein 35
'Retromer' complex, recyclen van eiwitten van endosoom terug naar het golgisysteem Autosomaal-recessief
Parkin PARK 2 Parkin, onderdeel van E3 ubiquitin
ligase complex Reageert op PINK1, met mitofagie van defecte mitochondriën tot gevolg
PINK1 PARK 6 PTEN-induced putative kinase 1 Induceert mitofagie van defecte mitochondriën DJ-1 PARK 7 Protein deglycase DJ-1 Bescherming van mitochondriën tegen oxidatieve
stress Risicofactoren
GBA1 - Glucocerebrosidase (GCase) Lysosomaal enzym, afbraak van glucosylceramide (GluCer)
MAPT - Microtubule-associated protein tau Dynamiek van microtubili, essentieel bij axonaal transport
SNCA Type mutatie bepaalt of het gezien wordt als autosomaal-dominant of als risicofactor LRRK2 Type mutatie bepaalt of het gezien wordt als autosomaal-dominant of als risicofactor
3
voor het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen. De laatste jaren is het belang van bepaalde stoornissen in de kwaliteits- bewaking van cellulaire eiwitten (proteasoom en lysosoom) en mitochondria (mitofagie) alsmede ontstekingsmechanis- men in de pathobiologie van de ZvP duidelijk geworden. Als gevolg hiervan ontstaat onafhankelijk van primaire ziekte- mechanismen bij de grote meerderheid van de patiënten in- tracellulaire aggregatie van α-syn.6-8 Het initiëren van deze processen en de exacte rol van α-syn en Lewy bodies staan nog ter discussie. Dierstudies laten zien dat alleen overex- pressie van α-syn geen neurodegeneratie veroorzaakt, maar wel in combinatie met microbioomveranderingen.9 De aan- wezigheid van Lewy bodies is geassocieerd met neuro de- generatie in het desbetreffende gebied, maar er zijn ook aanwijzingen dat het juist neuroprotectief werkt door dis- functionerend α-syn weg te vangen.10 Het is cruciaal om de samenhang tussen deze verschillende processen te be- grijpen, om zo beter zicht te krijgen op de potentiële aan- knopingspunten voor het ontwikkelen van nieuwe genees- middelen.
Ten aanzien van de rol van genetische factoren wordt de ZvP bij 5-10% van de patiënten verklaard door dominant of reces- sief overervende mutaties (zie Tabel 1), wat inhoudt dat de grote meerderheid van de patiënten een sporadische vorm van de ziekte heeft, waarschijnlijk door een samenspel van genetische risico- en omgevingsfactoren. De eerste geneti- sche causaliteit werd in 1997 gevonden in het SNCA-gen dat codeert voor het eiwit α-syn. In de jaren hierna is gebleken dat bij de ZvP betrokken erfelijke factoren een rol spelen in belangrijke processen voor de kwaliteitscontrole van eiwitten en mitochondriën, waarbij disfunctionerende mitochondriën weer worden opgeruimd door het autofagie-lysosomale sys- teem.8,11 Van elk van deze processen is inmiddels een relatie met α-syn aangetoond. Door verschillende ‘genome-wide as- sociation’-studies (GWAS) zijn er ruim 26 genetische facto- ren aangetoond (meest robuust voor SNCA, MAPT, LRRK2 en GBA1 (zie Tabel 1)), die het risico op de ziekte enigszins vergroten. Afhankelijk van het type mutatie in het SNCA en Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)-gen speelt dit een rol als dominante overervende factor of risicofactor bij patiënten met de sporadische vorm van de ziekte. Beter begrip van de functie van deze specifieke genen en verheldering van cellu- laire processen bieden inzicht in de pathobiologie van de ZvP, wat op zijn beurt weer de mogelijkheid biedt om hier farmacotherapeutisch op aan te grijpen. Hieronder worden de verschillende genen op grond van hun rol bij een bepaald cellulair proces gegroepeerd en wordt besproken hoe ver- schillende ziektemechanismen onderling verbonden zijn. In Tabel 2 (pagina 105) wordt een overzicht gegeven van midde- len die in dit verband momenteel onderzocht worden.
MITOCHONDRIËN EN KWALITEITSCONTROLE
Het mitochondrion is een organel dat zorgt voor energie- voorziening van de cel en dynamisch functioneert door con- stant te bewegen, te delen en te fuseren om kwaliteit te waarborgen. Het interacteert met andere organellen zoals het lysosoom en het endoplasmatisch reticulum (ER), waar eiwitten worden gemaakt. Mitochondriën nemen van nature af in kwaliteit en worden op een gegeven moment opge- ruimd door mitofagie. Nieuwe mitochondriën ontstaan weer door mitochondriële deling. De juiste balans tussen goed functionerende en minder goed functionerende mitochon- driën is essentieel voor een gezonde celfunctie. Gestoorde mitofagie leidt tot een disbalans met mitochondriële dis- functie en neuronale degeneratie tot gevolg.12 Parkin, PINK1 en DJ-1 zijn 3 genen met autosomaal-recessieve overerving die alle betrokken zijn bij het kwaliteitscontrolesysteem van het mitochondrion.8,11 Voor alle 3 de genen geldt een ‘ear- ly-onset’ presentatie met goede levodoparespons.11,13 Parkin en PINK1 werken samen bij het opruimen van disfunctione- rende mitochondriën. DJ-1 werkt mogelijk beschermend te- gen mitochondriële schade door oxidatieve stress en is be- trokken bij het parkin-PINK1-systeem, door mitochondriële fusie en deling te reguleren.12 Een homozygote mutatie in een van deze genen zorgt voor een zodanige ontregeling van dit systeem dat de kwaliteit van de mitochondriën tekort begint te schieten. Ook voor α-syn is aangetoond dat het invloed heeft op mitochondriële functie, doordat het onder andere neerslaat in mitochondriën, zorgt voor oxidatieve stress en uiteindelijk leidt tot mitochondriële disfunctie.
Omgekeerd is het bekend dat mitochondriën een belangrij- ke rol spelen bij axonaal transport, onder andere van α-syn, zowel anterograad (naar de synaps) als retrograad (naar het cellichaam). Bij mitochondriële schade verschuift het even- wicht naar retrograad transport, met mogelijk accumulatie van α-syn in het cellichaam tot gevolg.14
In slechts een kleine groep binnen de familiaire Parkinson wordt een maternale overerving gezien, wat past bij een mi- tochondriële overerving.15 Verworven mitochondriële scha- de kan ook een rol spelen bij de ZvP. Begin jaren 80 van de vorige eeuw presenteerden enkele jonge drugsverslaafden zich met een acuut syndroom dat haast niet te onderschei- den was van de ZvP na zelfinjectie van 1-methyl-4-fenyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridine (MPTP).6 MPTP zorgt voor inhi- bitie van complex 1 in het mitochondrion en beperkt mitochondrieel transport.14 In post-mortemstudies van parkinsonpatiënten is ook een verminderde complex 1-acti- viteit in de substantia nigra aangetoond.15 Een verdere aan- wijzing voor mitochondriële betrokkenheid is inductie van parkinsonisme in diermodellen na toediening van complex
104
NEUROFARMACOTHERAPIE
1-inhiberende herbiciden en pesticiden. De in de Europese Unie inmiddels verboden herbicide paraquat is mogelijk ge- associeerd met een verhoogd risico op de ZvP. Mede door methodologische uitdagingen is deze relatie bij de mens nog niet onomstotelijk bewezen.8,16
Verschillende vormen van gentherapie gericht op mi- tochondriële werkingsmechanismen, waaronder parkin en PINK1, verkeren momenteel in de preklinische fase van ont- wikkeling. Klinische studies naar gentherapie bij de ZvP hebben tot nog toe te weinig effect laten zien om voorbij fase 2-studies te komen.13 Nilotinib remt de non-receptor tyrosi- nekinase Abelson (c-Abl). Bij de ZvP is c-Abl overactief en fosforyleert α-syn en parkin. Deze fosforylering inhibeert de functie van parkin en autofagie van α-syn. Nilotinib wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde vormen van leuke- mie, maar lagere doseringen zouden mogelijk autofagie van α-syn weer kunnen herstellen.17,18 Een fase 2-studie (place- bogecontroleerd) bij parkinsonpatiënten is dit jaar gestart.
Gezien de rol die oxidatieve stress speelt in de ontwikkeling van mitochondriële schade, zijn verschillende middelen met
een anti-oxidatieve functie onderzocht, zoals co-enzym Q10 en MitoQ. Geen van deze middelen is verder gekomen dan fase 3-studies, door het ontbreken van een aantoonbaar ef- fect op het ziekteverloop.13 Een fase 3-studie loopt voor ino- sine, een precursor van urinezuur, dat ook anti-oxidatieve functies heeft.19
AUTOFAGIE-LYSOSOMALE SYSTEEM Het autofagie-lysosomale systeem is een systeem dat via ver- schillende routes zorgt voor het opruimen van afvalstoffen en disfunctionerende organellen.11,20 Kleine afvalstoffen kunnen direct door het lysosoom worden opgenomen, gro- tere stoffen hebben hierbij hulp nodig en worden begeleid door een chaperon. Organellen worden eerst omkapseld (au- tofagie) en fuseren vervolgens met het lysosoom om afgebro- ken te worden. Verschillende eiwitten zijn betrokken bij het transport naar het lysosoom toe, waaronder LRRK2 en VPS35, die in het geval van een mutatie kunnen zorgen voor autosomaal-dominante overerving van de ZvP.21,22 Mutaties in LRRK2 verklaren ongeveer 10% en mutaties in VPS35
105
TABEL 2. Potentiële ‘disease-modifying’ middelen in onderzoeksfase.
Middel Aangrijpingspunt Fase Toelichting
Nilotinib Tyrosinekinaseremmer Fase 2, start 2017, 12 maanden
Betrokken in de parkin- PINK1 pathway en α-syn-autofagie Inosine Oxidatieve stress Fase 3, start 2016,
24 maanden Precursor van urinezuur met anti-oxidatieve functie LRRK2-inhibitor
Denali Therapeutics
LRRK2-kinase-inhibitor Fase 1, verwachting 2018
Verschillende middelen in pre- klinische fase
Ambroxol Glucocerebrosidase
(GCase)-chaperon
Fase 2, start 2016, 12 maanden
Activeert GCase; studie bij 75 patiënten met parkinsondementie GZ/SAR402671 Glucosylceramide
(GluCer)-synthese-inhibitor Fase 2, start 2017,
12 maanden GluCer is het substraat van GCase; 243 patiënten met GBA1-mutatie
LTI-291 Glucocerebrosidase
(GCase)-activator
Fase 1b, start 2018, 28 dagen
Activeert GCase; studie bij patiënten met Parkinson met GBA1-mutatie
Immunotherapie Alfa-synucleïne Fase 1-2 Actieve en passieve immunisatie, voor review zie referenties 19 en 32
Isradipine Dihydropyridinecalcium- antagonist
Fase 3, start 2016, 36 maanden
Lijkt protectief naar aanleiding van epidemiologisch onderzoek NIC-PD-studie Transdermale nicotine Fase 3b Resultaten binnenkort
verwacht
3
slechts 0,1-1% van de familiaire Parkinson.11 De respons op levodopa lijkt voor beide genen vergelijkbaar met idiopathi- sche Parkinson.22,23 Het zijn dus zeldzame mutaties, maar ze benadrukken beide dat een stoornis in dit systeem kan bij- dragen tot het ontstaan van de ZvP.
LRRK2 is een complex en groot eiwit, met verschillende en- zymatische en interactiedomeinen, onder andere betrokken bij verschillende transportprocessen.7,11 Een mutatie in LRRK2 blokkeert een van de transportsystemen naar het lysosoom, namelijk het chaperon-gemedieerde autofagiesys- teem, wat ook zorgt voor transport en degradatie van al- fa-synucleïne.21 Blokkade van dit transportsysteem leidt tot α-syn-stapeling en -aggregatie buiten het lysosoom.21 Er ko- men steeds meer aanwijzingen over de andere functies van LRRK2; zo lijkt LRRK2 ook betrokken bij mitochondriële fusie en transport, en de dynamiek van het cytoskelet, wat zorgt voor transport binnen de cel in het algemeen.24 Onderzoek naar geneesmiddelen die aangrijpen op LRRK2 is al langere tijd in ontwikkeling, het meeste gericht op inhi- bitie van het LRRK2-kinasedomein van het enzym. Omdat LRRK2 een complex molecuul is met verschillende actieve domeinen, heeft het een groter risico op ‘off-target’-effecten, preklinisch gezien in longen en nieren, ook bij het selectief remmen van het kinasedomein. Er zijn verschillende midde- len die inmiddels wel de bloed-hersenbarrière penetreren, maar toxicologiestudies zijn nog niet afgerond, zowel voor algemene LRRK2-inhibitoren als voor LRRK2-kinase- inhibitoren.24 De eerste klinische studie van een LRRK2- kinase-inhibitor wordt in 2018 verwacht.
‘Vacuolar protein sorting-associated protein’ 35 (VPS35) is onderdeel van het ‘retromer’ complex, wat eiwitten uit het lysosoom recyclet naar het golgisysteem voor hergebruik.22 Dit is nodig voor adequaat functioneren van lysosomale membraaneiwitten en enzymen. In het geval van een muta- tie in VPS35 is er een verminderd transport van het mem- braaneiwit Lamp2a, wat leidt tot verminderde endocytose van een parkin-substraat, met inductie van apoptose tot ge- volg.25 Gestoord transport van enzymen interfereert met de lysosoomfunctie, wat preklinisch is geassocieerd met α-syn-stapeling.7 Deze mechanismen, en potentiële farma- cotherapeutische aangrijpingspunten, zijn specifiek voor de subgroep van patiënten met een dergelijke mutatie. In hoe- verre deze mechanismen ook gestoord zijn bij patiënten zon- der een mutatie is onduidelijk. Dit zal ook bepalen of even- tuele therapie effectief zal zijn voor alle patiënten of alleen die met een specifieke mutatie.
GBA1-GEASSOCIEERDE ZIEKTE VAN PARKINSON Een enzym binnen het lysosoom dat geassocieerd is met
sporadische ZvP is glucocerebrosidase (GCase), gecodeerd door het GBA1-gen. GBA1 is op het moment de grootste risi- cofactor om de ZvP te ontwikkelen; een heterozygote muta- tie in dit gen wordt gevonden bij 5-10% van mensen met sporadische Parkinson.26 Het is geassocieerd met een gemid- deld 5 jaar eerdere leeftijd van aanvang en snellere progres- sie van klachten, zowel motorisch als cognitief. De respons op reguliere parkinsonmedicatie is vergelijkbaar met idiopa- thische Parkinson.26 Het wordt gezien als een risicofactor, omdat de meeste mensen met een GBA1-mutatie geen ZvP zullen ontwikkelen.26 Het soort mutatie bepaalt hoeveel gro- ter de kans is; dit kan variëren van 1 tot 20 keer zo groot.26 Bijzonder aan dit gen is dat het niet gevonden is door GWAS-studies, maar door klinische observatie. Een homo- zygote mutatie in het GBA1-gen veroorzaakt namelijk de zeldzame lysosomale stapelingsziekte van Gaucher. Het kan zich uiten door hepatosplenomegalie, skelet- en bloedafwij- kingen en in ernstige gevallen neurologische afwijkingen en vroege sterfte.27 Begin jaren 90 is als doorbraak ‘enzyme-re- placement therapy’ ontwikkeld, wat een zeer effectieve be- handeling is van de perifere stapeling van het GCase-sub- straat glucosylceramide (GluCer). In de daaropvolgende ja- ren bleek dat, ondanks deze replacementtherapie, patiënten met de ziekte van Gaucher vaak parkinsonisme ontwikkel- den. Dit werd verklaard doordat de therapie de bloed-her- senbarrière niet passeert, waardoor GluCer-stapeling in de hersenen doorgaat. Op grond van deze ontwikkelingen krijgt GBA1 als mogelijk target bij de behandeling van de ZvP momenteel veel aandacht.
GBA1
Verminderde activiteit van GCase leidt tot stapeling van GluCer in het lysosoom, met disfunctioneren van het autofa- gie-lysosomale systeem tot gevolg.20 Mutaties in het GBA1- gen leiden tot accumulatie van α-syn, maar andersom leidt geïnduceerde α-syn-overexpressie ook tot verlaagde GCase-activiteit. Het is een proces dat zichzelf versterkt en verergert door leeftijdgerelateerde degradatie van de betrok- ken enzymen.11,26 Mutaties in het GBA1-gen kunnen ook leiden tot het verkeerd vouwen van GCase, waardoor dit in het endoplasmatisch reticulum (ER) blijft vastzitten en op- geruimd moet worden via een speciaal controlesysteem. Par- kin ubiquitineert verkeerd gevouwen eiwitten, zodat deze opgeruimd worden door het lysosoom of proteasoom. Bij een overmatig beroep op dit systeem ontstaat er ‘ER-stress’, waardoor andere eiwitten, zoals α-syn, ook niet meer goed afgebroken kunnen worden.28 Celstudies laten zien dat GCase-depletie ook de cel-tot-celtransmissie van α-syn ver- sterkt.29 Alfa-synucleïne-exocytose vindt vooral plaats bij
106
NEUROFARMACOTHERAPIE
accumulatie in een cel, als back-up verwerkingsmechanisme complementair aan het lysosoom, zodat naburige mi- crogliacellen dit kunnen opruimen, die in een gezonde situ- atie een verhoogde capaciteit hebben tot fagocytose en lyso- somale degradatie.7
Sinds het GBA1-mechanisme bij de ZvP aan het licht is geko- men, proberen verschillende bedrijven een middel te ontwik- kelen dat hierop aangrijpt. Het middel ambroxol, een ‘small molecule chaperon’, heeft in dierstudies laten zien dat het de bloed-hersenbarrière passeert, GCase activeert en α-syn ver- laagt.30 Een tweede middel is een synthese-inhibitor van het substraat van GCase (GluCer), dat in dierstudies ook leidt tot verlaging van α-syn en een verbetering laat zien in geheu- genexperimenten.31 Voor ambroxol is een fase 2-studie bezig bij patiënten met parkinsondementie. Voor de GluCer-synthe- se-inhibitor (GZ/SAR402671) start een fase 2-studie bij pati- enten met de GBA1-mutatie. In Nederland staat voor begin 2018 een klinische studie gepland met een middel dat de acti- viteit van GCase verhoogt (zie Kader).
IMMUUNRESPONS
Geactiveerde microgliacellen in de substantia nigra zijn al bijna een eeuw geleden gerapporteerd en cytokineprofielen
hebben aangetoond dat het aangeboren immuunsysteem be- trokken is.3 Recente studies laten ook betrokkenheid van het verworven immuunsysteem zien. Dopaminerge neuro- nen presenteren antigenen via MHC-I op reactie van cytoki- nes van microgliacellen geactiveerd door α-syn, waarop cytotoxische T-cellen deze opruimen. Daarbij is een speci- fiek MHC-II-subtype geassocieerd met de ZvP dat bij 30%
van de patiënten voorkomt, in tegenstelling tot slechts 15%
van gezonde controles. Dit subtype MHC-II lijkt gevoeliger te zijn om α-syn te presenteren en zo een immuunreactie te induceren.3 In een studie met 67 parkinsonpatiënten had 40% van de patiënten een immuunrespons tegen een epitoop van α-syn. Voor parkin en PINK1 geldt dat zij moge- lijk antigeenpresentatie van mitochondriële peptiden regule- ren, hetgeen het raakvlak weergeeft tussen lysosomale en mitochondriële mechanismen in de pathogenese van de ZvP.3
Immunotherapie is sterk in ontwikkeling, te verdelen in ac- tieve therapie in de vorm van vaccinaties die humorale en cellulaire afweer tegen α-syn-aggregaten induceren, en pas- sieve therapie in de vorm van antilichamen direct gericht op α-syn-aggregaten. Preklinisch onderzoek laat een daling van α-syn-aggregaten zien en de eerste fase 1-studies bij patiën-
107
Grootschalige genotyperingstudie van het GBA1-gen en het LRRK2-gen
Een middel om glucocerebrosidase-activiteit te verhogen wordt momenteel ontwikkeld. De eerste klinische trial bij ge- zonde vrijwilligers is inmiddels afgerond. Vanaf 2018 staat het eerste onderzoek gepland bij mensen met de ziekte van Parkinson met een mutatie in het GBA1-gen. In dit onderzoek worden patiënten gedurende 28 dagen behandeld met het nieuwe middel en worden diverse biomarkers en klinische uitkomstmaten onderzocht.
Een GBA1-mutatie komt slechts bij 5-10% van de patiënten voor. Daarom is een grootschalige genotyperingstudie opge- zet, met als doel om van ongeveer 2.000 patiënten het GBA1-genotype te bepalen. Bij deze genetische screening onder mensen met de sporadische ziekte van Parkinson doen veel Nederlandse ziekenhuizen mee, waaronder het UMC Gro- ningen, Leids Universitair Medisch Centrum, Erasmus MC, VUmc, AMC, Haga Ziekenhuis, St. Antonius Ziekenhuis en het Meander MC. Omdat een nieuw middel voor parkinsonpatiënten met een LRRK2-mutatie ook binnenkort wordt verwacht, wordt van dit gen eveneens het genotype bepaald. Patiënten wordt gevraagd om een speekselmonster te doneren, dat ze kunnen opsturen via de post. De studie is zo opgesteld om de belasting voor de patiënt zo laag mogelijk te houden.
Studieopzet
• Geïnteresseerde patiënten kunnen zich melden bij CHDR of hun behandelend neuroloog van een van bovengenoem- de betrokken ziekenhuizen en krijgen dan de patiënteninformatie toegestuurd.
• Als een ondertekend toestemmingsformulier is ontvangen, wordt een geanonimiseerde speekselset toegestuurd. Dit kan via de post weer worden teruggestuurd.
• Patiënten wordt gevraagd wie hun neuroloog is, zodat de uitslag met de neuroloog gedeeld kan worden (verwerkt in het toestemmingsformulier).
• Als er sprake is van een mutatie in het GBA1- en/of LRRK2-gen, wordt voorlichting geboden door een van de betrok- ken neurologen.
• Als een patiënt voldoende voorlichting heeft gehad, wordt hem of haar gevraagd of er interesse is in het geneesmid- delonderzoek begin 2018 (dit is ook aangekondigd in het informatiepakket).
Het project wordt gesteund door de Parkinson Vereniging en de Parkinson Cafés en de verschillende neurologen van bovengenoemde ziekenhuizen attenderen hun patiënten al op deze studie.
3
ten met de ZvP zijn inmiddels gestart.32 Actieve en passieve immunotherapie wordt ook onderzocht voor amyloïd-beta en tau bij de ziekte van Alzheimer en andere gerelateerde neuro- degeneratieve ziekten met verschillende fase 1-, 2- en 3-stu- dies. Ondanks veelbelovende preklinische resultaten hebben patiëntenstudies bij de ziekte van Alzheimer helaas nog geen klinische verbetering aangetoond.32
ANDERE STRATEGIEËN
Enkele andere ontwikkelingen hebben plaatsgevonden op basis van epidemiologisch onderzoek. Zo is naar voren geko- men dat het gebruik van dihydropyridinecalciumantagonis- ten, nicotine en cafeïne mogelijk protectief werkt tegen het ontwikkelen van de ZvP. Voor isradipine, een dihydropyridi- necalciumantagonist, loopt sinds eind 2015 een fase 3-stu- die van 36 maanden behandeling.19 Resultaten van een fase 3b-studie naar transdermale nicotine (NIC-PD-studie) wor- den binnenkort verwacht.19 Een fase 3-studie naar cafeïne versus placebo liet na 18 maanden behandelen geen effect zien op motorsymptomen, maar wel een lichte verergering in cognitie en dyskinesieën in de cafeïnegroep.33
Het effect van beïnvloeding van het microbioom op het be- loop in preklinische modellen van de ZvP is sterk in ontwik- keling. De rol van het microbioom als farmacotherapeutisch target bij de mens zal de komende jaren duidelijker worden.9,34 CONCLUSIE
Doordat de ontrafeling van de complexiteit van bij de ZvP betrokken mechanismen steeds meer vorm krijgt, biedt dit een groeiend aantal mogelijkheden om gerichte farmacothe- rapie te ontwikkelen. Zo ontstaat er hoop op een beter voor- uitzicht voor patiënten met de ZvP. Aangezien het overgrote deel van de patiënten een niet-familiaire vorm van de ZvP heeft, en de pathogenese hier multifactorieel is, is het maar de vraag of farmacotherapie niet gaat bestaan uit een mul- ti-targetaanpak, eventueel aangepast naar de voor de per- soon dominerende mechanismen. De volgende stappen worden mogelijk gezet naar ‘personalized medicine’ met een vooruitzicht op potentiële ‘disease-modifying’ therapie in de behandeling van de ziekte van Parkinson.
REFERENTIES
1. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. 1817. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2002;14:223-36; discussion 222.
2. Tolosa E, Wenning G, Poewe W. The diagnosis of Parkinson's disease. Lan- cet Neurol 2006;5:75-86.
3. Sulzer D, Alcalay RN, Garretti F, et al. T cells from patients with Parkinson's disease recognize alpha-synuclein peptides. Nature 2017;546:656-61.
4. Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Patiëntenvoorlichting Parkinson 2011. Te raadplegen op:https://www.neurologie.nl/publiek/patientenvoorlich- ting/parkinson.
5. Pringsheim T, Jette N, Frolkis A, et al. The prevalence of Parkinson's disease:
a systematic review and meta-analysis. Mov Disord 2014;29:1583-90.
6. Przedborski S. The two-century journey of Parkinson disease research. Nat Rev Neurosci 2017;18:251-9.
7. Abeliovich A, Gitler AD. Defects in trafficking bridge Parkinson's disease pa- thology and genetics. Nature 2016;539:207-16.
8. Pickrell AM, Youle RJ. The roles of PINK1, parkin, and mitochondrial fidelity in Parkinson's disease. Neuron 2015;85:257-73.
9. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, et al. Gut microbiota regulate motor de- ficits and neuroinflammation in a model of Parkinson's disease. Cell 2016;167:1469-80.e12.
10. Beyer K, Domingo-Sabat M, Ariza A. Molecular pathology of Lewy body di- seases. Int J Mol Sci 2009;10:724-45.
11. Kalinderi K, Bostantjopoulou S, Fidani L. The genetic background of Parkin- son's disease: current progress and future prospects. Acta Neurol Scandi 2016;134:314-26.
12. Schon EA, Przedborski S. Mitochondria: the next (neurode)generation. Neu- ron 2011;70:1033-53.
13. Choong CJ, Mochizuki H. Gene therapy targeting mitochondrial pathway in Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna) 2017;124:193-207.
14. Lamberts JT, Hildebrandt EN, Brundin P. Spreading of alpha-synuclein in the face of axonal transport deficits in Parkinson's disease: a speculative synthesis.
Neurobiol Dis 2015;77:276-83.
15. Wooten GF, Currie LJ, Bennett JP, et al. Maternal inheritance in Parkinson's disease. Ann Neurol 1997;41:265-8.
16. Breckenridge CB, Berry C, Chang ET, et al. Association between Parkin- son's Disease and cigarette smoking, rural living, well-water consumption, far- ming and pesticide use: systematic review and meta-analysis. PloS one.
2016;11:e0151841.
108
NEUROFARMACOTHERAPIE
AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK
1 De ziekte van Parkinson is een multisysteemaandoening.
2 Genetische risicofactoren bieden inzicht in de pathofysiologische mechanismen.
3 Verschillende middelen zijn in ontwikkeling die mogelijk het onderliggende ziekteproces kunnen afremmen.
17. Pagan F, Hebron M, Valadez EH, et al. Nilotinib effects in Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies. J Parkinsons Dis 2016;6:503-17.
18. Ko HS, Lee Y, Shin JH, et al. Phosphorylation by the c-Abl protein tyrosine kinase inhibits parkin's ubiquitination and protective function. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:16691-6.
19. Oertel WH. Recent advances in treating Parkinson's disease. F1000Rese- arch 2017;6:260.
20. O'Regan G, deSouza RM, Balestrino R, et al. Glucocerebrosidase mutati- ons in Parkinson Disease. J Parkinsons Dis 2017;7:411-22.
21. Orenstein SJ, Kuo SH, Tasset I, et al. Interplay of LRRK2 with chapero- ne-mediated autophagy. Nat Neurosci 2013;16:394-406.
22. Vilarino-Guell C, Wider C, Ross OA, et al. VPS35 mutations in Parkinson disease. Am J Hum Genet 2011;89:162-7.
23. Yahalom G, Kaplan N, Vituri A, et al. Dyskinesias in patients with Parkinson's disease: effect of the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) G2019S mutation.
Parkinsonism Relat Disord 2012;18:1039-41.
24. Chan SL, Tan EK. Targeting LRRK2 in Parkinson's disease: an update on recent developments. Expert Opin Ther Targets 2017;21:601-10.
25. Yun SP, Kim H, Ham S, et al. VPS35 regulates parkin substrate AIMP2 toxi- city by facilitating lysosomal clearance of AIMP2. Cell Death Dis 2017;8:e2741.
26. Schapira AH. Glucocerebrosidase and Parkinson disease: Recent advan-
ces. Mol Cell Neurosci 2015;66(Pt A):37-42.
27. Sidransky E. Gaucher disease and parkinsonism. Mol Genet Metabol 2005;84:302-4.
28. Beavan MS, Schapira AH. Glucocerebrosidase mutations and the pathoge- nesis of Parkinson disease. Ann Med 2013;45:511-21.
29. Bae EJ, Yang NY, Song M, et al. Glucocerebrosidase depletion enhances cell-to-cell transmission of alpha-synuclein. Nature Commun 2014;5:4755.
30. Migdalska-Richards A, Ko WK, Li Q, et al. Oral ambroxol increases brain glucocerebrosidase activity in a nonhuman primate. Synapse 2017;71; epub ahead of print.
31. Sardi SP, Viel C, Clarke J, et al. Glucosylceramide synthase inhibition allevi- ates aberrations in synucleinopathy models. Proc Natl Acad Sci U S A 2017;114:
2699-704.
32. Valera E, Spencer B, Masliah E. Immunotherapeutic approaches targeting amyloid-beta, alpha-synuclein, and tau for the treatment of neurodegenerative disorders. Neurotherapeutics 2016;13:179-89.
33. Postuma R, Anang J, Pelletier A, et al. Caffeine as a treatment for Parkin- son’s Disease: a randomized controlled trial (CafePD) [abstract]. Mov Disord 2017;32 (suppl 2).
34. Tremlett H, Bauer KC, Appel-Cresswell S, et al. The gut microbiome in hu- man neurological disease: A review. Ann Neurol 2017;81:369-82.
