Rare cholestatic childhood diseases
van Wessel, Daan
DOI:
10.33612/diss.133430251
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
van Wessel, D. (2020). Rare cholestatic childhood diseases: Advances in clinical care. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.133430251
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Chapter 10
ABBREVIATIONS
ABCB11 ATP-binding cassette, sub-family B member 11 AP Alkaline phosphatase
APRi Aspartate aminotransferase to platelet ratio index ALT Alanine aminotransferase
AST Aspartate aminotransferase ATP Adenosine triphosphate
ATP8B1 ATPase class I type 8B member 1 BA Biliary atresia
BASM Biliary atresia splenic malformation syndrome BRIC Benign recurrent intrahepatic cholestasis BSEP Bile salt export pump
CBS Central bureau of statistics
ChiLDReN Childhood liver disease research network CHSP60 Chlamydial heat shock protein-60 CMV Cytomegalovirus
COJ Clearance of jaundice DSB Direct serum bilirubin ERN European reference network IFABP Intestinal fatty acid binding protein IL-6 Interleukin 6
GA Gestational age GM Gut microbiota
GGT Gamma glutamyl transpeptidase HAV Hepatitis A virus
HBV Hepatitis B virus HEV Hepatitis E virus
HCC Hepatocellular carcinoma HR Hazard ratio
HRS Hepatorenal syndrome IBA Isolated biliary atresia
ICAM-1 Intercellular adhesion molecule 1 IE Ileal exclusion
KPE Kasai portoenterostomy
LBP Lipopolysaccharide binding protein LPS Lipopolysaccharide
NAPPED NAtural course and Prognosis of PFIC and Effect of biliary Diversion
NLS Native liver survival
OR Odds ratio
PCoA Principal coordinate analysis PEBD Partial external biliary diversion
PFIC Progressive familial intrahepatic cholestasis PKD1L1 Polycystic kidney disease 1-like 1
PLT Platelet count
PPTM Predicted protein truncating mutations PT Prothrombin-time
REDCap Research electronic data capture
RIVM National Institute of public health and the environment
RV Rotavirus
RV-A Rotavirus type A RV-C Rotavirus type C sBA Serum bile acids SBA Syndromic biliary atresia SBD Surgical biliary diversion
sCD-14 Soluble cluster of differentiation 14
TJP2 Tight junction protein 2 TSB Total serum bilirubin UDCA Ursodeoxycholic acid
UMCG University medical centre Groningen
ENGLISH SUMMARY
The present thesis aimed to identify novel targets of intervention for improving the prognosis of three rare, cholestatic diseases: biliary atresia, severe deficiency of the bile salt export pump and severe deficiency of the familial intrahepatic cholestasis protein type 1.
Part 1 – Biliary atresia
The first part of this thesis focused on biliary atresia (BA), a disease with an unknown cause, which is characterized by progressive obliteration of the bile ducts in the neonatal period. In Chapter 2 we conducted a study focused on patients that
achieve two years of native liver survival (NLS). The aim was to identify early life factors that were associated with NLS beyond two years of age. We used the nationwide ‘Netherlands Study group on Biliary Atresia Registry’ (NeSBAR) database and included 100 patients in this retrospective cohort study. Our study found that nearly 90% of patients that were alive with their native liver at the age of two reached adulthood, and over half of these patients did so with their native liver. If patients did undergo a liver transplantation (LTx) beyond two years of age the indication was primarily persistent jaundice (probably a surrogate for end-stage liver disease) and complications of portal hypertension. Pre-transplant mortality was 6% of the BA patients between 2 and 18 years. Early life parameters, other than clearance of jaundice (a total serum bilirubin <20umol/L within the first six months after KPE), did not associate significantly with the length of NLS beyond two years of age. Apparently, other factors not related to the early phase of the disease are more important to determine the need for transplantation in this age group. This study provides important data for improved counselling, surveillance and treatment of these patients and their caregivers, and indicates that reaching the age of two years with native liver can be regarded as a milestone that marks a relatively good prognosis up to reaching adulthood.
While it was known that preterm birth is a risk factor for BA (and possibly vice versa), to what extent prematurity affected the disease course of BA had remained largely unknown, especially in Western countries. We therefore performed a study on this (Chapter 3), in which we aimed to analyse the incidence and to characterise the
outcome of BA in preterm born children. This nationwide, retrospective study which used the NeSBAR database, indicated that the incidence of BA is two-fold higher in preterm infants. Medical professionals should be aware of the higher incidence of BA in preterms, particularly in case jaundice and pale stools appear in the first weeks of life. Preterm infants with BA undergo their indicated surgical treatment
(Kasai portoenterostomy) relatively late in life, which could negatively affect their prognosis, in terms of clearance of jaundice and NLS. Also, preterm infants might need intense follow up whilst on the LTx wait-list. This study underlines that not only for term infants, but perhaps even more to for preterms timely referral and earlier diagnosis are key to improve the prognosis.
As stated before, the cause of BA is unknown. However, it is believed that an environmental factor (e.g. viruses, bacteria or toxins) triggers an exaggerated immune response in an individual with increased susceptibility for these triggers or their associated pathways. To provide further support for a pathophysiological role of environmental factors in BA, we performed an epidemiological study in
Chapter 4 which aimed to analyse the relationships between the incidence of BA,
the incidence of confirmed viral or bacterial infections and population density, as well as geographical and temporal clustering of BA in the Netherlands. The study showed that non-syndromal BA, but not syndromal BA (i.e. the biliary atresia splenic malformation syndrome), correlated weakly but significantly with confirmed nationwide infections. The incidence of non-syndromal and syndromal BA varied within the Netherlands. Interestingly, the incidence of BA was higher in rural regions of the Netherlands. The observation from this study are in support of role of environmental factors in the pathogenesis of non-syndromal BA.
The composition of the gut microbiota might also be associated with the prognosis of BA. Previously, the presence and prognosis of several (adult) liver disease was associated with the composition of the gut microbiota. In Chapter 5, we report the
initial results of the prospective ‘Bilious bowel: the relation between bile and bowel in development of Biliary Atresia and liver fibrosis’ (BiBoBa) trial. We observed that the gut microbiota of BA patients was structurally different from that of healthy infants. Also, we found that the richness, as well as the structure of the gut microbiota differed significantly between BA patients that did and did not achieve clearance of jaundice within six months after Kasai portoenterostomy (KPE). Interestingly, specific compositional changes associated with clearance of jaundice were already observed prior to the surgical treatment (KPE). Preliminary results indicated that pathological bacterial translocation across the intestine into the systemic circulation is more present in patients without clearance of jaundice. The data from our study suggest that there might be an important role for the gut microbiota in the outcome of BA. This pilot study provides novel perspectives for large multicentre studies, which then should focus on further elucidating the relationship between the gut microbiota and BA, in order to improve the diagnosis, treatment and prognostication of the disease.
Part 2 – Progressive familial intrahepatic cholestasis
Severe deficiency of the bile salt export pump (BSEP) is a rare disease and results from mutations in the ABCB11 gene, responsible for the transport of bile acids from the liver into the bile. We initiated in 2017 the ‘Natural course and Prognosis of PFIC and Effect of biliary Diversion’ (NAPPED) consortium, which at present (March 2020) consists of 68 centres from around the globe. In Chapter 6 we set ourselves
to determine the natural history, genotype-phenotype associations and the effect of surgical interruption of the enterohepatic circulation on long-term outcome of these patients. This detailed characterisation had so far not been possible due to the unavailability of sufficiently large, genetically well-defined cohorts. Our multicentre study of 264 genetically characterized patients with severe BSEP deficiency – indeed the largest cohort ever assembled – showed that only a third of patients with severe BSEP deficiency reach adulthood with their native liver. Our results also indicated that the genotype, based on the predicted mildest mutation in ABCB11, associated strongly with the phenotype, in terms of NLS and incidence of hepatocellular carcinoma. In patients with at least one missense mutation, a surgical biliary diversion (SBD) is associated with a decrease in serum bile acids and increased NLS, indicating that these patients may be suitable candidates for interruption of the enterohepatic circulation. Lastly, our analyses provided support for the hypothesis that serum bile acids after SBD can be used as a surrogate marker for long-term NLS after SBD. Our data allow for improved personalized clinical care, for better targeting of novel therapeutic strategies and, finally, for an improved means to assess their effect via candidate surrogate markers. The care for patients with severe BSEP deficiency can and should, at least partially, be based on the severity of their genotype.
In Chapter 7 we aimed to further scrutinize genotype-phenotype associations in
patients which were allocated in the mildest genotype category of Chapter 6, and
for this we used again data from the NAPPED consortium. Patients in this category
harboured at least one of two common European mutations (i.e. c.1445A>G; p.D482G and c.890A>G; p.E297G), which have been associated with residual BSEP functionality. In Chapter 7 we subcategorized patients based on the severity on
the second allele (i.e. the mutation other than p.D482G or p.E297G). For the first time, we showed that the phenotype of severe BSEP deficiency is dependent on the predicted combined residual function of both the mutations in ABCB11 in this particular patient group. Our data indicated that patients with a mutation predicted to lead to a truncated, non-functional protein on the second allele do not benefit in their natural history from the single ABCB11 mutation with residual transport
activity. Rather, these patients have a poor prognosis in terms of NLS and response to SBD. This detailed analysis of severe BSEP deficiency patients with compound heterozygous mutations strengthens our previous conclusion (Chapter 6) that the
care for severe BSEP deficiency should be based on a patient’s individual genotype. Severe deficiency of the familial intrahepatic cholestasis protein 1 (FIC1) is more rare than severe BSEP deficiency. Severe FIC1 deficiency results from mutations in ATP8B1. FIC1 maintains a phospholipid asymmetry across the bilayer of the canalicular membrane by which it protects the membrane from damage by bile acids in the canaliculus. In Chapter 8 we aimed to provide insights into the natural history,
in genotype-phenotype associations and in the effect of surgical biliary diversion on long-term outcome of patients with severe FIC1 deficiency. We showed that approximately half of the patients with severe FIC1 deficiency reach adulthood with their native liver, whereas the other half had either undergone a liver transplantation or had died. In contrast to severe BSEP deficiency, the genotype (based on the presence of one or two predicted protein truncating mutations) did not reliably predict the phenotype and natural history. Biochemical parameters, such as serum bile acid concentration at initial presentation and after SBD, were associated with long-term outcome and have potency to be used for predictive value during counselling and treatment of patients. This study in the largest genetically defined cohort of severe FIC1 deficiency patients to date provides important data which can improve the care during childhood and adulthood. The data allow for better prognostication of the disease and for better means to assess the effect of interruption of the enterohepatic circulation.
In Chapter 9 we discuss the outcomes and clinical implications of this thesis
and put them in light of the existing literature. This thesis underlines that in the future, improvement of continental and even global collaboration between centres and clinicians is needed to obtain better understanding of the pathophysiology and of possible novel targets of intervention in patients with rare (childhood cholestatic) diseases. Future research in BA should focus on further elucidating its pathophysiology, as well as the (environmental) factors that influence the outcome of BA, such as the gut microbiota. Data derived from such studies could identify novel targets of treatment in order to further improve the prognosis in these patients. In severe FIC1 and BSEP deficiency, future efforts should be aimed at further defining genotype-phenotype associations to allow for an improved patient-centred approach. The impact of extrahepatic features on outcome in severe FIC1 deficiency and at defining the course of disease after liver transplantation should be established
in large cohorts to improve counselling and the targeting of treatment for patients suffering from severe FIC1 and BSEP deficiency.
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Dit proefschrift had als doel om nieuwe aandachtsgebieden binnen de behandeling van biliaire atresie, ernstige deficiëntie van de bile salt export pump (BSEP) en ernstige deficiëntie van het familial intrahepatic cholestasis protein type 1 (FIC1) te ontdekken, om zo de prognose van deze drie zeldzame cholestatische leverziekten te verbeteren.
Deel 1 – Biliaire atresie
Het eerste deel van dit proefschrift focuste zich op biliaire atresie (BA). Deze ziekte, waarvan de oorsprong onbekend is, wordt gekarakteriseerd door progressieve verlittekening van de galwegen in de neonatale levensfase. In Hoofdstuk 2 hebben
wij een studie verricht in patiënten met BA die minimaal twee jaar transplantatie-vrije overleving (TVO) bereikten. Het doel was om factoren te ontdekken in de eerste maanden van het leven die geassocieerd zouden kunnen zijn met TVO na de leeftijd van twee jaar. We gebruikten hiervoor de nationale ‘Netherlands Study group on Biliary Atresia Registry’ (NeSBAR) database en includeerden 100 patiënten in deze retrospectieve cohortstudie. We stelden vast dat bijna 90% van de patiënten die op de leeftijd van twee jaar nog geen levertransplantatie (LT) had ondergaan nog leefde ten tijde van het bereiken van de volwassen leeftijd (i.e. 18 jaar). Van deze patiënten had de helft nog geen LT ondergaan. De indicaties voor LT in de patiënten die een LT ondergingen voor de leeftijd van 18 jaar bestonden voornamelijk uit persistente geelzucht (waarschijnlijk een surrogaat voor eindstadium leverziekte) en complicaties van portale hypertensie. De mortaliteit was 6% in patiënten die nog geen LT hadden ondergaan in de leeftijd van twee tot 18 jaar. Factoren uit de eerste maanden van het leven, behalve de klaring van geelzucht (i.e. een totaal serum bilirubine <20umol/L binnen de eerste zes maanden na de Kasai portoenterostomie [KPE]), waren niet geassocieerd met de lengte van TVO na de leeftijd van twee jaar. Blijkbaar zijn andere factoren, die niet gerelateerd zijn aan het eerste stadium van de ziekte, belangrijker in het vaststellen of een patiënt in deze leeftijdsgroep een LT nodig heeft. Deze studie geeft belangrijke informatie voor het verbeteren van de voorlichting voor patiënten en hun verzorgenden, en voor het verbeteren van het begeleiden en behandelen van patiënten. Tevens laten de data zien dat het bereiken van de leeftijd van twee jaar met de eigen lever kan worden gezien als een mijlpaal die indicatief is voor een relatief goede prognose tot aan volwassenheid.
Terwijl het bekend was dat vroeggeboorte een risicofactor voor BA is (en mogelijk
vice versa), was het onbekend in welke mate vroeggeboorte de prognose van BA
beïnvloedt, vooral in Westerse landen. Daarom verrichten wij hiernaar een studie
(Hoofdstuk 3) waarin we het doel hadden om de incidentie en het ziektebeloop
van BA in prematuur geboren patiënten te karakteriseren. Deze nationale retrospectieve cohortstudie, waarin we de NeSBAR database gebruikten, liet zien dat de incidentie van BA tweemaal hoger is in prematuren (i.e. kinderen geboren voor een zwangerschapsduur van 37 weken). Medische professionals moeten hierop bedacht zijn, zeker wanneer geelzucht en ontkleurde ontlasting worden gezien in de eerste weken van het leven van een prematuur geboren kind. Prematuren met BA ondergaan hun geïndiceerde chirurgische behandeling (de KPE) relatief laat, wat de prognose van de ziekte negatief kan beïnvloeden in termen van klaring van geelzucht en TVO. Daarnaast hebben prematuren met BA waarschijnlijk strenge monitoring nodig als zij op de wachtlijst staan voor LT, gezien de relatief hoge mortaliteit bij deze kinderen. Onze studie onderstreept dat niet alleen voor kinderen die na een normale zwangerschapsduur worden geboren, maar zeker voor prematuur geboren kinderen met BA het belangrijk is om BA in deze patiënten zo vroeg mogelijk te herkennen en te verwijzen naar een tertiair centrum. Dit om een vroege diagnosestelling en behandeling te verrichten en uiteindelijk de prognose van de ziekte te verbeteren. De oorsprong van BA is onbekend, zoals eerder gesteld. Echter, de huidige hypothese luidt dat een omgevingsfactor (bijvoorbeeld een virus, bacterie of toxine) een overtrokken immuunrespons teweegbrengt in een individu met een verhoogde vatbaarheid voor deze factoren en de hiermee geassocieerde biochemische processen. Om ondersteuning te krijgen voor deze hypothese hebben wij een epidemiologische studie verricht in Hoofdstuk 4 waarin we het doel hadden om
associaties te vinden tussen de incidentie van BA, het voorkomen van virale of bacteriële infecties en bevolkingsdichtheid, alsmede clustering van de incidentie van BA in tijd en plaats in Nederland. De studie liet zien dat non-syndromale BA, in tegenstelling tot syndromale BA (i.e. het biliaire atresie splenisch malformatie syndroom), zwak maar significant gecorreleerd was met het voorkomen van virale en bacteriële infecties in Nederland. De incidentie van syndromale en non-syndromale BA varieerde binnen de provincies van Nederland. Een interessante bevinding was dat de incidentie van BA significant hoger was in rurale gebieden binnen het land. De observaties in deze studie geven ondersteuning aan de hypothese dat omgevingsfactoren mogelijk een rol spelen in de pathofysiologie van non-syndromale BA.
De samenstelling van het intestinale microbioom is mogelijk ook geassocieerd met de prognose van BA. In eerdere studies werd reeds aangetoond dat de aanwezigheid en prognose van (volwassen) leverziektes geassocieerd is met de samenstelling van
het intestinale microbioom. In Hoofdstuk 5 tonen we de eerste resultaten van de
prospectieve ‘Bilious bowel: the relation between bile and bowel in development of Biliary Atresia and liver fibrosis’ (BiBoBa) trial. We observeerden dat de samenstelling van het intestinale microbioom van neonaten met BA verschilde van dat van gezonde kinderen. Daarnaast vonden we dat de diversiteit, alsmede de samenstelling van het intestinaal microbioom significant verschilde tussen patiënten die wel en geen klaring van hun geelzucht behaalden na KPE. Deze verschillen waren, interessant genoeg, reeds aanwezig voor de KPE. Voorlopige resultaten lieten mogelijk ook zien dat pathologische bacteriële translocatie van de darmen naar de systemische circulatie in verhoogde mate aanwezig is bij patiënten die geen klaring van hun geelzucht behaalden. De data uit deze pilotstudie suggereren dat er mogelijk een rol is voor het intestinale microbioom in het ziektebeloop van BA. De studie toont nieuwe perspectieven voor grote, multicenter studies. Deze zouden moeten focussen op het verder bestuderen van de relatie tussen het intestinale microbioom en BA om zo de diagnose, behandeling en voorspelling van het ziektebeloop van BA te verbeteren. Deel 2 – Progressieve familiaire intrahepatische cholestase
Ernstige deficiëntie van de bile salt export pump (BSEP) is een zeldzame ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het ABCB11 gen. BSEP is verantwoordelijk voor het transporteren van galzuren van de lever naar de gal. In 2017 hebben we het ‘Natural course and Prognosis of PFIC and Effect of biliary Diversion’ (NAPPED) consortium opgezet, dat momenteel (maart 2020) 68 centra van over de hele wereld telt. In Hoofdstuk 6 wilden we het natuurlijk ziektebeloop, genotype-fenotype
associaties en het effect van chirurgische onderbreking van de enterohepatische circulatie op lange termijn uitkomsten bestuderen. Deze gedetailleerde karakterisering was tot zover onmogelijk door het ontbreken van grote, genetisch gedefinieerde cohorten. Onze multicenter studie van 264 genetisch gedefinieerde patiënten met ernstige BSEP deficiëntie – daadwerkelijk het grootste cohort dat ooit is samengesteld – liet zien dat slechts een derde van de patiënten met ernstige BSEP deficiëntie de volwassen leeftijd bereikt met hun eigen lever. Onze resultaten lieten ook zien dat het genotype, gebaseerd op de voorspeld mildste mutatie in ABCB11, sterk geassocieerd was net het fenotype, zoals transplantatie-vrije overleving (TVO) en de incidentie van het hepatocellulair carcinoom (HCC). Daarnaast vonden wij dat een chirurgische biliaire diversie (BD) geassocieerd was met een verlaging van serum galzuren en verhoogde TVO in patiënten met minstens een missense mutatie. Dit impliceert dat deze patiëntengroep kandidaten kunnen zijn voor onderbreking van de enterohepatische kringloop. Tot slot gaven onze analyses ondersteunende data voor de hypothese dat serum galzuren na BD kunnen worden gebruikt als een
surrogaat parameter voor lange termijn TVO na BD. Onze data geven de mogelijkheid om de klinische zorg voor ernstige BSEP deficiëntie te personaliseren en om gericht nieuwe behandelingen in te stellen en het effect hiervan te evalueren met behulp van potentiële surrogaat parameters. De zorg voor ernstige BSEP deficiëntie kan en moet, in ieder geval gedeeltelijk, worden gebaseerd op genotype.
In Hoofdstuk 7 wilden we de genotype-fenotype associaties verder bestuderen in
patiënten die tot de mildste genotype categorie, zoals vastgesteld in Hoofdstuk 6, behoorden. Hiervoor gebruikten wij data van het NAPPED consortium.
Patiënten uit de mildste genotype categorie hadden minstens een van twee veelvoorkomende Europese mutaties (i.e. c.1445A>G; p.D482G en c.890A>G; p.E297G), welke zijn geassocieerd met enige BSEP restfunctie. Voor het eerst lieten we zien dat het fenotype van ernstige BSEP deficiëntie van deze specifieke patiëntengroep afhankelijk is van de voorspeld gecombineerde restfunctie van beide mutaties in ABCB11. Onze data tonen dat patiënten die een mutatie op het tweede allel hadden, waarvan is voorspeld dat deze leidt tot een niet functioneel BSEP proteïne, geen voordeel hebben van hun mutatie op het eerste allel dat geassocieerd is met BSEP restfunctie in termen van TVO en respons op BD. In deze gedetailleerde analyse van patiënten met compound heterozygote mutaties sterkt onze eerdere conclusie (Hoofdstuk 6) dat de zorg voor ernstige BSEP
deficiëntie moet worden gebaseerd op het individuele genotype van een patiënt. Ernstige deficiëntie van het familial intrahepatic cholestasis protein type 1 (FIC1) is nog zeldzamer dan ernstige BSEP deficiëntie. Ernstige FIC1 deficiëntie wordt veroorzaakt door mutaties in het ATP8B1 gen. FIC1 onderhoudt een fosfolipide asymmetrie over de lipide dubbellaag van het canaliculaire membraan, waarmee het dit membraan beschermt tegen galzuren uit de canaliculus. In Hoofdstuk 8
wilden we inzichten verkrijgen in het natuurlijk beloop van ernstige FIC1 deficiëntie, in genotype-fenotype associaties en in het effect van chirurgische onderbreking van de enterohepatische circulatie op lange termijn uitkomsten. De data laten zien dat de helft van de patiënten met ernstige FIC1 deficiëntie de volwassen leeftijd behaalt met hun eigen lever, terwijl de andere helft een LT had ondergaan of was overleden. In tegenstelling tot ernstige BSEP deficiëntie was het genotype van ernstige FIC1 deficiëntie (gebaseerd op het aantal mutaties dat leidt tot een voorspeld niet functioneel FIC1 eiwit) niet duidelijk geassocieerd met het fenotype en natuurlijk ziektebeloop. Biochemische parameters, zoals serum galzuren bij presentatie in het tertiair centrum en na BD, waren wel geassocieerd met lange termijn uitkomsten en hebben derhalve de mogelijkheid om te worden gebruikt bij het voorspellen van het ziektebeloop tijdens het adviseren en behandelen van patiënten. Deze
studie, verricht in het grootste genetisch gedefinieerde cohort van ernstige FIC1 deficiëntie patiënten dat op dit moment bekend is, geeft belangrijke informatie die de zorg voor ernstige FIC1 deficiëntie gedurende de kinderleeftijd en volwassen leeftijd kan verbeteren. Door deze data kan vanaf heden het ziektebeloop en het effect van de onderbreking van de enterohepatische kringloop voorspeld worden. In Hoofdstuk 9 bediscussiëren we de uitkomsten en klinische implicaties
van dit proefschrift. Daarnaast vergelijken we deze met de huidige literatuur. Dit proefschrift onderstreept dat het verbeteren van continentale, en zelfs intercontinentale samenwerking tussen centra en clinici essentieel is om nieuwe inzichten in de pathofysiologie en potentiële nieuwe aandachtsgebieden binnen de behandeling van zeldzame (cholestatische kinder-) ziekten te krijgen. Toekomstig onderzoek in biliaire atresie moet zich focussen op het verder ontdekken van de pathofysiologie en de (omgevings-) factoren die het ziektebeloop van biliaire atresie beïnvloeden, zoals het intestinaal microbioom. Data uit zulke studies kan mogelijk nieuwe behandelstrategieën aan het licht brengen om zo de prognose te verbeteren voor patiënten die lijden aan biliaire atresie. In ernstige FIC1 en BSEP deficiëntie zal toekomstig onderzoek zich moeten richten op het verder definiëren van genotype-fenotype associaties om zo de mogelijkheid te geven tot patiënt-specifieke voorspelling en behandeling van ziekte. De impact van extrahepatische kenmerken op lange termijn uitkomsten in ernstige FIC1 deficiëntie moet worden gekarakteriseerd in grote, genetisch gedefinieerde cohorten. Daarnaast moet ook het ziektebeloop na LT vastgesteld worden in grote, genetisch gedefinieerde cohorten, om zo de voorlichting van en de behandeling voor patiënten met ernstige FIC1 en BSEP deficiëntie substantieel te verbeteren.
LIST OF PUBLICATIONS
1. Prognosis of biliary atresia after 2-year survival with native liver: a nationwide cohort analysis, Daan B.E. van Wessel*, Mauri Witt*, Ruben H.J. de Kleine, Janneke
L.M. Bruggink, Jan B.F. Hulscher, Henkjan J. Verkade, *Authors contributed equally,
Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 67(6):689-694, December 2018
2. Preterm infants with biliary atresia: a nationwide cohort analysis from the Netherlands. Daan BE van Wessel, Thomas Boere, Christian V Hulzebos, Ruben HJ
de Kleine, Henkjan J Verkade, Jan BF Hulscher, Journal of Pediatric Gastroenterology
and Nutrition, 65(4):370-374, October 2017
3. A higher incidence of isolated biliary atresia in rural areas: results from an epidemiological study in the Netherlands, Mark Nomden, Daan B.E. van Wessel,
Solomon Ioannou, Henkjan J. Verkade, Ruben H.J. de Kleine, Behrooz Z. Alizadeh, Janneke L.M. Bruggink, Jan B.F Hulscher, Journal of Pediatric Gastroenterology and
Nutrition, accepted August 2020, DOI: to follow
4. The gut microbiota composition of patients with biliary atresia prior to Kasai portoenterostomy is associated with clearance of jaundice – a prospective pilot study. Daan B.E. van Wessel, M. Nomden, J.L.M. Bruggink, R.H.J. de Kleine,
A. Kurilshikov, H.J. Verkade, H.J.M. Harmsen, J.B.F. Hulscher, in submission
5. Variceal Bleeds in Patients with Biliary Atresia, Daan B. van Wessel, Mauri
Witt, Niels Bax, Henkjan J. Verkade, René Scheenstra, Ruben H. de Kleine, Jan B. Hulscher, Eur J Pediatr Surg 2018;28:439–444.
6. Genotype correlates to the natural history of severe bile salt export pump deficiency, Daan B.E. van Wessel, Richard J. Thompson, Emmanuel Gonzales,
Irena Jankowska, Etienne Sokal, Tassos Grammatikopoulos, Agustina Kadaristiana, Emmanuel Jacquemin, Anne Spraul, Patryk Lipiński, Piotr Czubkowski, Nathalie Rock, Mohammad Shagrani, Dieter Broering, Talal Algoufi, Nejat Mazhar, Emanuele Nicastro, Deirdre Kelly, Gabriella Nebbia, Henrik Arnell, Björn Fischler, Jan B.F. Hulscher, Daniele Serranti, Cigdem Arikan, Esra Polat, Dominique Debray, Florence Lacaille, Cristina Goncalves, Loreto Hierro, Gema Muñoz Bartolo, Yael Mozer-Glassberg, Amer Azaz, Jernej Brecelj, Antal Dezsőfi, Pier Luigi Calvo, Enke Grabhorn, Ekkehard Sturm, Wendy J. van der Woerd, Binita M. Kamath, Jian-She Wang, Liting Li, Özlem Durmaz, Zerrin Onal, Ton MG Bunt, Bettina Hansen, Henkjan J. Verkade,
7. The presence of a truncating mutation in ABCB11 abrogates the beneficial effect of a residual function mutation on the course of severe bile salt export pump deficiency, Antonia Felzen, Daan B.E. van Wessel, Richard J. Thompson,
Emmanuel Gonzales, Irena Jankowska, Benjamin Shneider, Etienne Sokal, Tassos Grammatikopoulos, Agustina Kadaristiana, Emmanuel Jacquemin, Anne Spraul, Patryk Lipiński, Piotr Czubkowski, Nathalie Rock, Mohammad Shagrani, Dieter Broering, Talal Algoufi, Nejat Mazhar, Emanuele Nicastro, Deirdre Kelly, Gabriella Nebbia, Henrik Arnell, Björn Fischler, Jan B.F. Hulscher, Daniele Serranti, Cigdem Arikan, Dominique Debray, Florence Lacaille, Cristina Goncalves, Loreto Hierro, Gema Muñoz Bartolo, Yael Mozer-Glassberg, Amer Azaz, Jernej Brecelj, Antal Dezsőfi, Pier Luigi Calvo, Enke Grabhorn, Steffen Hartleif, Wendy J. van der Woerd, Binita M. Kamath, Jian-She Wang, Li-ting Li, Özlem Durmaz, Nanda Kerkar, Marianne Hørby Jørgensen, Ryan Fischer, Carolina Jimenez-Rivera, Seema Alam, Mara Cananzi, Mathias Ruiz, Cristina Targa Ferreira, Felipe Ordoñez Ferrero, Heng Wang, Valerie Sency, Kyung-Mo Kim, Huey-Ling Chen, Elisa Carvalho, Alexandre Fabre, Jesus Quintero Bernabeu, Estella M. Alonso, Ronald J. Sokol, Frederick J. Suchy, Kathleen M. Loomes, Patrick J. McKiernan, Philip Rosenthal, Yumirle Turmelle, Simon Horslen, Kathleen Schwarz, Jorge A. Bezerra, Kasper Wang, Bettina Hansen, Henkjan J. Verkade, in submission
8. Impact of genotype, serum bile acid concentrations and surgical biliary diversion on native liver survival in FIC1 deficiency – natural history data from the NAPPED Consortium. Daan B.E. van Wessel, Richard J. Thompson,
Emmanuel Gonzales, Irena Jankowska, Benjamin Shneider, Etienne Sokal, Tassos Grammatikopoulos, Agustina Kadaristiana, Emmanuel Jacquemin, Anne Spraul, Patryk Lipiński, Piotr Czubkowski, Nathalie Rock, Mohammad Shagrani, Dieter Broering, Talal Algoufi, Nejat Mazhar, Emanuele Nicastro, Deirdre Kelly, Gabriella Nebbia, Henrik Arnell, Björn Fischler, Jan B.F. Hulscher, Daniele Serranti, Cigdem Arikan, Esra Polat, Dominique Debray, Florence Lacaille, Cristina Goncalves, Loreto Hierro, Gema Muñoz Bartolo, Yael Mozer-Glassberg, Amer Azaz, Jernej Brecelj, Antal Dezsőfi, Pier Luigi Calvo, Enke Grabhorn, Steffen Hartleif, Wendy J. van der Woerd, Jian-She Wang, Liting Li, Özlem Durmaz, Nanda Kerkar, Marianne Hørby Jørgensen, Ryan Fischer, Carolina Jimenez-Rivera, Seema Alam, Mara Cananzi, Mathias Ruiz, Cristina Targa, Felipe Ordoñez Ferrero, Heng Wang, Valerie Sency, Kyung Mo Kim, Huey-Ling Chen, Elisa Carvalho, Alexandre Fabre, Jesus Quintero Bernabeu, Estella Alonso, Ronald Sokol, Frederick Suchy, Kathleen Loomes, Patrick McKiernan, Philip Rosenthal, Yumirle Termelle, Girish Rao, Simon Horslen, Binita M. Kamath, Bettina Hansen, Henkjan J. Verkade, in submission
LIST OF CONTRIBUTING AUTHORS
University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands
Henkjan Verkade Jan Hulscher Cristian Hulzebos Hermie Harmsen Alexander Kurilshikov Ruben de Kleine Janneke Bruggink Mark Nomden Antonia Felzen Solomon Ioannou Behrooz Alizadeh Mauri Witt Rene Scheenstra Niels Bax Thomas Boere Ton Bunt
King’s College Hospital, London, United Kingdom
Richard Thompson Tassos Grammatikopoulos Agustina Kadaristiana
The Children’s Memorial Health Institute, Warsaw, Poland
Irena Jankowska Patryk Lipiński Piotr Czubkowski
Bicêtre Hôspital, Paris, France
Emmanuel Gonzales Emmanuel Jacquemin Anne Spraul
Delphine Ladarré
Clinique Universitaire St Luc, Brussels, Belgium
Etienne Sokal
King Faisal Specialist Hospital & Research Center, Riyadh, Saudi Arabia
Mohammad Shagrani Dieter Broering Talal Algoufi Nejat Mazhar
Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo, Italy
Emanuele Nicastro
Birmingham Childrens Hospital, Birmingham, United Kingdom
Deirdre Kelly
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italy
Gabriella Nebbia
Astrid Lindgren Children’s Hospital, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden
Henrik Arnell Björn Fishler
University of Florence, Florence, Italy
Koc University School of Medicine, Pediatric GI and Hepatology Liver Transplantation Center, Kuttam System in Liver Medicine, Istanbul Turkey
Cigdem Arikan
Sancaktepe Training and Research Hospital, Pediatric Gastroenterology, Istanbul, Turkey
Esra Polat
Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France
Dominique Debray Florence Lacaille
Coimbra University Hospital Center, Portugal
Cristina Gonçalves
La Paz University Hospital, Madrid, Spain
Loreto Hierro
Gema Muñoz Bartolo
Schneider Children’s Medical Centre of Israel, Petah Tikva, Israel
Yael Mozer-Glassberg
Sheikh Khalifa Medical City, Abu Dhabi, United Arab Emirates
Amer Azaz
University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Jernej Brecelj
Semmelweis University, Budapest, Hungary
Antal Dezsofi
Azienda Ospedaliera Città Della Salute e Della Scienza Di Torino, Torino, Italy
Pier Luigi Calvo
Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Hamburg, Germany
Enke Grabhorn Dorothee Schmitt
University Hospital of Tuebingen, Tuebingen, Germany
Ekkehard Sturm Steffen Hartleif
Wilhelmina Children’s Hospital; University Medical Center Utrecht, Utrecht, Netherlands
Wendy van der Woerd
Toronto Sick Kids Children’s Hospital, Toronto, Canada
Binita Kamath
Fudan University, Shanghai, China
Jian-she Wang Li-ting Li
Istanbul University Istanbul Faculty of Medicine, Istanbul, Turkey
Özlem Durmaz Zerrin Önal
University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA
Nanda Kerkar
Rigshospitalet Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark
Marianne Hørby Jørgensen
The Children’s Mercy Hospital, Kansas, KS, USA
Ryan Fischer
The Children’s Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, Canada
Carolina Jimenez
Institute of Liver and Biliary Sciences, New Delhi, India
Seema Alam
University Hospital of Padova, Padova, Italy
Mara Cananzi
Hospices Civils de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
Mathias Ruiz Noémie Laverdure
Hospital da Criança Santo Antônio, Porto Allegre, Brazil
Cristina Targa Fereira
Fundación Cardioinfantil Instituto de Cardiologia, Bogotá, Colombia
Felipe Ordoñez Ferrero
DDC Clinic - Center for Special Needs Children, Middlefield, OH, USA
Heng Wang Valerie Sency
Asan Medical Center Children’s Hospital, Seoul, South-Korea
Kyung-Mo Kim
Agia Sofia Children’s Hospital, Athens, Greece
Maria Rogalidou
NTUCH, Taipei, Taiwan
Huey-Ling Chen
Brasília Children’s Hospital, Brasilia, Brasil
Elisa de Carvalho
Unité de Gastroentérologie,
Hépatologie et Nutrition pédiatriques, Hopitaux Universitaires Geneve
Nathalie Rock
Division of GI, Hepatology and Nutrition, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinatti, OH, USA
Jorge Bezerra
Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
Kasper Wang
Lurie Children’s Hospital, Chicago, IL, USA
Children’s Hospital Colorado, Aurora, CO, USA
Ronald Sokol
Mount Sinai Kravis Children’s Hospital, New York, NY, USA
Frederick Suchy
Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA
Kathleen Loomes
UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh, PA, USA
Patrick McKiernan
UCSF Benioff Children’s Hospital, San Fransisco, CA, USA
Philip Rosenthal
St. Louis Children’s Hospital, MO, USA
Yumirle Termelle
Texas Children’s Hospital, Houston, TX, USA
Benjamin Shneider
Riley Children’s Hospital, Indianapolis, IN, USA
Girish Rao
Seattle Children’s Hospital, WA, USA
Simon Horslen
Johns Hopkins Children’s Center, Baltimore, MA, USA
Wikrom Karnsakul
ORAL PRESENTATIONS
1. ‘Progressive familial intrahepatic cholestasis: how to define the natural history of very rare diseases (NAPPED)’ at the ESPGHAN/FISPGHAN World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 2020, Copenhagen, Denmark (Invited speaker, cancelled due to COVID-19)
2. ‘Improved prognostication of patients with homozygous ABCB11 (BSEP) mutations with residual bile acid transport activity: novel insights from the NAPPED consortium’ at the ESPGHAN/FISPGHAN World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 2020, Copenhagen, Denmark (cancelled due to COVID-19) 3. ‘Genotype-phenotype relationships in patients with relatively mild
mutations in ABCB11: results from the NAPPED consortium’ at AASLD The Liver Meeting 2019, Boston, MA, USA
4. ‘Predicting long-term outcome after surgical biliary diversion in Bsep-deficiency patients: results from the NAPPED consortium’ Hepatology plenary session at the ESPGHAN Annual Meeting 2019, Glasgow, Scotland
5. ‘Factors associated with the natural course of disease in FIC1-deficiency: results from the NAPPED consortium’ at the ESPGHAN Annual Meeting 2019, Glasgow, Scotland
6. ‘Predicting long-term outcome after surgical biliary diversion in Bsep-deficiency patients: Results from the NAPPED consortium’ at the EASL International Liver Congress 2019, Vienna, Austria
7. ‘The Natural Course of BSEP Deficiency: Results from the Global NAPPED consortium’ at the AASLD The Liver Meeting 2018, San Francisco, CA, USA 8. ‘The Natural Course of FIC1 Deficiency and BSEP deficiency: Initial Results from the NAPPED consortium’ Hepatology plenary session at the ESPGHAN Annual Meeting 2018, Geneva, Switzerland
9. ‘Factors associated with the natural course of disease in FIC1 Deficiency and BSEP deficiency: Initial Results from the NAPPED consortium’ at the EASL International Liver Congress 2018, Paris, France
10. ‘Preterm Infants with Biliary Atresia’ at the EUPSA Annual Congress 2017, Limassol, Cyprus
11. ‘Variceal Bleeding in Patients with Biliary Atresia’ at the WOFAPS Annual Conference, Washington D.C., USA
AWARDS
‘Early Life Career Investigator Award in Clinical/Translational Science’
The Liver meeting 2019, American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ‘Genotype-phenotype relationships in patients with relatively mild
mutations in ABCB11: results from the NAPPED consortium’’
‘Best of EASL International Liver Conference 2019’, in category ‘Rare Liver’
The International Liver Congress 2019, European association for the Study of the Liver (EASL), ‘Predicting long-term outcome after surgical biliary diversion in Bsep-deficiency patients: Results from the NAPPED consortium’
‘Young Investigator award’ in category ‘Best abstracts of ILC 2019’
The International Liver Congress 2019, European association for the Study of the Liver (EASL) ‘Predicting long-term outcome after surgical biliary diversion in Bsep-deficiency patients: Results from the NAPPED consortium’
‘Best of AASLD The Liver Meeting 2018’, in category ‘Pediatric Hepatology’
Liver Meeting 2018, Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ‘The natural course of BSEP deficiency: results from the NAPPED-consortium’
‘Early Life Career Investigator Award in Clinical/Translational Science’
The Liver meeting 2018, American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ‘The natural course of BSEP deficiency: results from the NAPPED-consortium’
‘Young Investigator Award’ in category ‘Best abstracts of ESPGHAN 2018’
Annual Meeting 2018, European Society of Paediatric Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) ‘The natural course of FIC1 deficiency and BSEP deficiency: initial results from the NAPPED-consortium’.
‘Young Investigator Award’ in category ‘Best abstracts of ILC 2018’
The International Liver Congress 2018, European association for the Study of the Liver (EASL) ‘The natural course of FIC1 deficiency and BSEP deficiency: initial results from the NAPPED-consortium’.
ACKNOWLEDGEMENT / DANKWOORD
Dit proefschrift was er niet geweest zonder de bijdrage van de onderstaande personen, daarom maak ik graag van deze pagina’s gebruik om hen te bedanken. Allereerst natuurlijk mijn promotoren; Henkjan Verkade en Jan Hulscher.
‘Hé vriend’, klonk het als ik je kantoor weer eens binnenstapte, Henkjan. Dit Gronings
kantoor was het thuishonk, maar wat hebben we met NAPPED op veel verschillende plekken in de wereld mooie dingen meegemaakt. Hiervoor wil ik je graag bedanken. Door een grote, internationale groep mensen bij elkaar proberen te krijgen heb ik me goed kunnen ontwikkelen op organisatorisch, communicatief en politiek vlak. Ik ben je ook erg dankbaar voor je meedenken op het gebied van mijn toekomst, ook al ben ik overgelopen naar de volwassen MDL! Henkjan, ik wens je niets dan goeds toe met onder andere het fantastische project dat NAPPED is. Ik zal het altijd met grote interesse blijven volgen. Helaas moet ik zal ik de AASLD-avonden tussen de opgezette dieren in het Museum of Natural History moeten gaan missen, maar wie weet krijg ik de kans om via de MDL alsnog bij jou aan te sluiten! Nogmaals veel dank Henkjan, het waren prachtige jaren!
Jan, ik had nooit verwacht dat wij een jaar of acht aan elkaar verbonden zouden
zijn toen ik voor het eerst met Willem-Jan jouw kantoor binnenstapte. Van een klein traumaonderzoekje (ik hoefde slechts 1352 CT-abdomen scans te evalueren) naar het opzetten en uitvoeren van een prospectief onderzoek bij kinderen met galgangatresie. Het kan bijzonder lopen maar ik ben erg blij dat het zo gegaan is, ik had onze tijd niet willen missen. Ik heb erg veel gehad aan je enthousiasme voor onze projecten, toegankelijkheid en schoenadvies voor de zondagochtend op congressen in het geval je schoenen de avond ervoor compleet nat zijn geregend. Wat ik in je bewonder is dat je bereid bent om voor je promovendi tot in de late uren aan het werk te zijn als dit echt nodig is. Dit laat zien dat je erg begaan met ons bent! Dit blijkt ook uit het feit dat wij als groep op de speciale dag van jou en Heleen mochten komen. Jan, enorm bedankt voor de afgelopen jaren en we blijven elkaar vast zien!
Hermie, ik wil jou ook bedanken voor jouw ondersteuning tijdens mijn promotie.
Door jou ben ik wegwijs gemaakt in de wereld van microbiota. De uren in het lab bij jullie hebben geleid tot nieuwe, onverwachte en zeer interessante bevindingen bij kinderen met biliaire atresie. Zonder jouw enthousiasme, de nuttige en gezellige meetings waren deze niet aan het licht gekomen. Ik wil je bedanken voor het feit
dat ik me altijd welkom voelde om kortdrempelig te overleggen. Dit was af en toe zeker nodig. Veel dank Hermie!
Highly learned members of the Assessment Committee; prof. dr. R.J. Porte, prof.
dr. F. Kuipers, prof. dr. C. Petersen, thank you for reading and evaluating this thesis.
Bettina, ik zou jou graag persoonlijk willen bedanken voor je hulp bij de manuscripten,
abstracts en alle aanverwante activiteiten omtrent NAPPED. Je hebt mij wegwijs gemaakt in de biostatistiek, maar ook in het ‘managen’ van een internationaal consortium. Ik wil je ook bedanken voor de tijd in Toronto. Naast gezellige etentjes heb je er destijds voor gezorgd dat ik al kennis had gemaakt met het team van het Toronto Centre for Liver Disease voordat ik überhaupt met mijn elective was begonnen. Ik hoop ooit weer bij jullie langs te kunnen komen in Toronto!
I wish to thank all the coauthors. Your feedback and input has contributed greatly
to this thesis. Niels Bax, Thomas Boere, Mark Nomden, Antonia Felzen, Janneke Bruggink, Ruben de Kleine, René Scheenstra, Mauri Witt, Cristian Hulzebos, Hermie Harmsen, Alexander Kurilshikov, Behrouz Alizadeh, Solomon Ioannou, Richard Thompson, Emmanuel Gonzales, Irena Jankowska, Benjamin Shneider, Etienne Sokal, Tassos Grammatikopoulos, Agustina Kadaristiana, Emmanuel Jacquemin, Anne Spraul, Patryk Lipiński, Nathalie Rock, Mohammad Shagrani, Dieter Broering, Talal Algoufi, Nejat Mazhar, Emanuele Nicastro, Deirdre Kelly, Gabriella Nebbia, Henrik Arnell, Björn Fischler, Daniele Serranti, Cigdem Arikan, Esra Polat, Dominique Debray, Florence Lacaille, Cristina Goncalves, Loreto Hierro, Gema Muñoz Bartolo, Yael Mozer-Glassberg, Amer Azaz, Jernej Brecelj, Antal Dezsőfi, Pier Luigi Calvo, Enke Grabhorn, Dorothee Schmitt, Ekkehard Sturm, Wendy van der Woerd, Jian-She Wang, Liting Li, Özlem Durmaz, Zerrin Onal, Nanda Kerkar, Marianne Hørby Jørgensen, Ryan Fischer, Carolina Jimenez-Rivera, Seema Alam, Mara Cananzi, Noémie Laverdure, Cristina Targa, Felipe Ordoñez Ferrero, Heng Wang, Valerie Sency, Kyung Mo Kim, Huey-Ling Chen, Elisa Carvalho, Alexandre Fabre, Jesus Quintero Bernabeu, Estella Alonso, Ronald Sokol, Frederick Suchy, Kathleen Loomes, Patrick McKiernan, Philip Rosenthal, Yumirle Turmelle, Girish Rao, Simon Horslen, Binita M. Kamath, Maria Rogalidou, Wikrom Karnsakul, Jorge Bezerra, Kasper Wang, Ton Bunt, Bettina Hansen and of course Jan Hulscher and Henkjan Verkade; thank you! I would also like to express my gratitude to all the members of the global NAPPED consortium. We have now realized the largest cohort of BSEP and FIC1 deficiency
patients known to date, by which we have generated novel and important information
regarding the care for patients with severe BSEP and FIC1 deficiency. I think this is quite the accomplishment, taking the relatively short time span into account. Also, I think that we could only have wished for it to be the success that it is right now, at the time of the kick-off meeting in Budapest in 2017. Without your efforts NAPPED would not have been where it is right now!
Alle leden van de Netherlands Study group of Biliary Atresia and Registry
(NeSBaR), dank voor de moeite die jullie hebben gedaan voor het opzetten van een waardevol netwerk voor de studie naar galgangatresie binnen Nederland.
Ook wil ik de leden van de onderzoeksgroep Kinder-HPB bedanken. Jan, Janneke,
Ruben, Vincent, Bert, Anne, Agnes, Anneke, Lyan, Mark, Raquel en Jeske; dank voor jullie hulp en gezelligheid op de dinsdagmiddagen, congressen en borrels. Ik denk dat we in de afgelopen jaren een mooie groep bij elkaar hebben gekregen die belangrijk werk doet voor kinderen met zeldzame ziekten op het gebied van de kinder-HPB.
Antonia, ook jij heel erg bedankt voor het werk dat je de afgelopen maanden voor
NAPPED hebt gedaan. Ik heb erg veel vertrouwen in jou als de nieuwe PhD van het project!
Alle verpleegkundigen van M1VA en L1KV, de dames van de prikpoli BKK en personen van het secretariaat Kinder-MDL, bedankt voor jullie hulp bij de BiBoBa
trial. Jullie waren een belangrijke schakel in het verkrijgen van onderzoeksmateriaal van de kinderen met galgangatresie.
Verder wil ik iedereen bedanken die op verschillende laboratoria een ondersteunende rol heeft gehad bij het onderzoek beschreven in dit proefschrift. Jacco, Eduard, Wim, Raquel, Mark, Marian, Tineke, Carien, Hannah; dank voor jullie hulp. Daan en Nienke, wat ontzettend leuk dat jullie mijn paranimfen zijn. Ik wil jullie
bedanken voor het helpen met dit proefschrift en de festiviteiten die ermee gepaard gaan! We zijn een topteam en zonder jullie was dit allemaal nooit gelukt.
Martin, ook jij bedankt voor de gezellige avonden samen met Quint en/of met onze
dames. Ook al kennen we elkaar pas sinds Zwolle; we hebben al veel leuke avondjes meegemaakt en ik weet zeker dat er nog veel zullen volgen.
Sebastiaan, het was op Uelsenkamp direct raak! Ook al zien we elkaar sinds ik
uit Enschede weg ben minder vaak, het is altijd weer ouwe jongens krentenbrood. Dank voor alles! TE!
Kosse, Vincent, Wouter, Quint, Pieter, Thomas, Chris, Joel, Thomas, Karel, Peter-Paul, Norbert, Thomas, Pascal, Niels, Tom, Diederik, Tjerk, Steven, Jaap, Niek, Mark en de anderen van Cambrinus; dank jullie wel voor de mooie
vrijdagavonden, Koningsdagen, Dies, het lustrum van 2016, de Kerstdiners, HAIB’s, enzovoort, enzovoort! Het is tot nu toe een prachtige tijd geweest, op naar het lustrum van volgend jaar!
Bram, Daan, Hielke en Tim; ook jullie wil ik graag bedanken voor de prachtige
studententijd die we samen hebben gehad en de afleiding die ik soms nodig had van de werkzaamheden rondom dit boekje. Alhoewel de doordeweekse avondjes aan het Damsterdiep plaats hebben gemaakt voor het werkende leven ben ik blij dat we ervoor zorgen dat we elkaar veel blijven zien, onder andere tijdens het jaarlijkse Kerstdiner en zomerse weekend weg. Ik weet zeker dat we dit doorzetten, zeker als onze Duitser gewoon weer terugkomt naar het land waar hij eigenlijk hoort; Nederland.
Ger, Paulien en Annelie, dank jullie wel voor de gezelligheid aan de Spittendijk en
elders! Ik kom altijd heel graag jullie kant op en ik kan mij geen leukere schoonfamilie wensen. Ik hoop in de toekomst nog veel tijd met jullie door te kunnen brengen in het altijd mooie Twente, of natuurlijk in Groningen. Da bint geen grapp’n, da bint streek’n!
Nien, lieve zus. Naast het feit dat je als paranimf erg hebt bijgedragen aan dit
proefschrift ben ik erg dankbaar voor de steun in de afgelopen jaren. Je was een kei in het zien wanneer dit nodig was! Veel dank ook voor gezellige dagen met z’n twee in Enschede of Groningen (ook al sloot menig familielid soms ook graag bij ons aan). Ik heb nu alweer zin in de volgende keer. Zus, ik ben erg trots op jou en nogmaals; zonder jou was dit proefschrift niet geworden wat het nu is, heel erg veel dank!
Pap en mam, ook jullie natuurlijk enorm bedankt voor de steun tijdens mijn promotie.
Op de momenten dat het nodig was, was de steun er onvoorwaardelijk en daar ben ik heel dankbaar voor. Daarnaast wil ik benadrukken hoe bijzonder en knap ik het vind dat jullie zelfs na de scheiding nog zo’n goed team hebben gevormd. Ik kan mij geen betere ouders bedenken; een dikke kus!
Marye, lieve Marye. Wat ben ik blij dat ik jou heb ontmoet en dat jij deel hebt
uitgemaakt van mijn promotie. Zonder jou was het absoluut niet gelukt. Als ik op onze enige avond samen in twee weken weer eens achter mijn laptop moest kruipen was je altijd erg begripvol en zette je lief wat lekkers bij mij neer. Het zijn kleine dingen zoals die, die mij door de promotie hebben gesleept. Maar bovenal, door dat soort dingen ben ik zo gelukkig met jou. Alles wat we doen is leuk en we hebben de grootste lol, het maakt niet uit wat het is. Ik weet zeker dat we nog erg veel jaren samen gaan doorbrengen, eerst in ons paleisje in Groningen en wie weet wat er daarna nog voor (buitenlandse) avonturen gaan volgen. Heel erg bedankt voor de afgelopen jaren mijn lief, dit boekje is ook jouw verdienste. Ik hou van jou!
ABOUT THE AUTHOR
Daan van Wessel was born on December 30th, 1991 in Enschede. After graduating from high school in 2010 he moved to Groningen to study Medicine at the University of Groningen. During his Masters, he applied for an MD/PhD programme at the Department of Paediatric Surgery and at the Department of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition of the University Medical Centre Groningen, under the supervision of prof. dr. Jan Hulscher and prof. dr. Henkjan Verkade, respectively.
As part of his clinical elective, Daan went to the University of Toronto, Toronto, Canada. He was involved in the clinical activities of the Toronto Centre for Liver Disease, Toronto General Hospital under supervision of prof. dr. H. Janssen. He finished his studies in February 2019 at the Department of Gastroenterology and Hepatology of the Medisch Spectrum Twente under supervision of drs. M.J. Kerbert-Dreteler.
In March 2020 he completed his MD/PhD trajectory, of which the work is presented in this thesis. Thereafter, he started working at the Gastroenterology and Hepatology Department of the Isala Klinieken, Zwolle, which is his current job.
