VU Research Portal
Determinants of cognitive impairment in the oldest-old
Legdeur, N.
2019
document version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Link to publication in VU Research Portal
citation for published version (APA)
Legdeur, N. (2019). Determinants of cognitive impairment in the oldest-old.
General rights
Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain
• You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal ?
Take down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
E-mail address:
vuresearchportal.ub@vu.nl
Addendum
Nederlandse samenvatting
List of author affiliations
List of publications
Portfolio
List of theses of the Alzheimer Center Amsterdam
Dankwoord
About the author
Nederlandse samenvatting
In dit proefschrift hebben wij onderzocht hoe leeftijd samenhangt met cognitie, hersenschade, fysieke maten en risicofactoren voor cognitieve stoornissen. Daarnaast hebben wij gekeken welke factoren samenhangen met het cognitief functioneren in mensen van 90 jaar en ouder, de oudste ouderen. Voordat we de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift beschrijven, volgt eerst een korte introductie.
Algemene achtergrond
Veroudering is een onvermijdelijk proces waarbij verschillende lichaamssystemen hun functionaliteit verliezen. Achteruitgang van het denkvermogen, oftewel cognitie, is één van de meest gevreesde veranderingen bij het ouder worden. Dementie, gedefinieerd als cognitieve achteruitgang die interfereert in het dagelijks leven, treft wereldwijd bijna 45 miljoen mensen [1]. Dementie heeft vele oorzaken. De meest voorkomende oorzaak is de ziekte van Alzheimer (AD), gekenmerkt door eiwitten (amyloid en tau) die samenklonteren en neerslaan in de hersenen en door het verlies van hersenweefsel [2]. Schade aan de vaten in de hersenen speelt tevens een belangrijke rol bij het ontstaan van cognitieve stoornissen, vooral op hogere leeftijd [3–6].
De incidentie van dementie neemt toe met leeftijd. Bij mensen van 90 jaar en ouder is de dementie prevalentie 40% [7]. Daarnaast zal het aantal oudste ouderen de komende 30 jaar naar schatting vervijfvoudigen, resulterend in ongeveer 77 miljoen oudste ouderen wereldwijd in 2050 [8]. Ondanks het toenemende aantal oudste ouderen, is het nog grotendeels onbekend waarom 60% van de oudste ouderen beschermd is tegen dementie, de andere 40% dementie ontwikkelt op hoge leeftijd en niet op jongere leeftijd en welke hersenveranderingen ten grondslag liggen aan de cognitieve stoornissen in deze groep.
Hoofdbevindingen van dit proefschrift
- Voor twaalf veel gebruikte cognitieve testen worden in dit proefschrift gemiddelde scores en afkapwaarden voor de oudste ouderen gepresenteerd die direct toepasbaar zijn in de klinische praktijk.
- Markers die hersenschade en cognitieve en fysieke processen meten, zijn verschillend gevoelig voor veroudering. Eén van de belangrijkste verschillen is dat in cognitief gezonde mensen verlies van hippocampus volume, de geheugenstructuur van de hersenen, bijna onvermijdelijk is terwijl ongeveer de helft van de cognitief gezonde oudste ouderen geen amyloid stapeling in de hersenen heeft.
- Het negatieve effect van hart- en vaatziekten en andere risicofactoren op cognitieve achteruitgang en incidente dementie, neemt af met de leeftijd.
- In de oudste ouderen zijn een hogere handknijpkracht, beter fysiek functioneren, een betere voedingstoestand en een hoger hemoglobine A1c (HbA1c, maat voor de bloedsuikerspiegel) geassocieerd met beter cognitief functioneren.
- Schade aan de kleine vaten in de hersenen (ook wel witte stof afwijkingen genoemd), het verlies van hippocampus volume en amyloid stapeling zijn gerelateerd aan een verminderd cognitief functioneren en een snellere cognitieve achteruitgang in de oudste ouderen. Factoren die samenhangen met een hogere mate van hersenschade zijn veel cognitieve activiteit in het verleden (deze verrassende bevinding wordt hieronder verder uitgelegd), een lagere spiermassa, verminderd fysiek functioneren en een lagere body mass index (BMI).
Cognitieve, hersen- en fysieke veranderingen met leeftijd
In hoofdstuk 1 rapporteren we, op basis van 20 eerder gepubliceerde artikelen, de gemiddelde test scores en afkapwaarden van twaalf cognitieve testen. Deze afkapwaarden zijn direct toepasbaar in de klinische praktijk bij het beoordelen van het cognitief functioneren van oudste ouderen. In vergelijking met test scores in jongere mensen, zijn deze scores over het algemeen lager, al geldt dit niet voor elke test even sterk [13–18]. Zo zijn scores op testen voor geheugen en werksnelheid wellicht gevoeliger voor veroudering dan scores op testen voor uitvoerende functies, zoals het vasthouden van de aandacht, het werkgeheugen en de woordvloeiendheid.
In hoofdstuk 2 laten wij in een populatie tussen de 60 en 102 jaar oud zien dat markers die hersenschade en cognitieve en fysieke processen meten, verschillend gevoelig zijn voor veroudering. Eén van de belangrijkste verschillen is dat in cognitief gezonde mensen verlies van hippocampus volume bijna onvermijdelijk is terwijl ongeveer de helft van de cognitief gezonde oudste ouderen geen amyloid stapeling in de hersenen heeft. Dit impliceert dat neurodegeneratieve veranderingen, zoals het verlies van hippocampus volume, kunnen ontstaan zonder dat hiervoor amyloid stapeling aanwezig hoeft te zijn [19]. Hippocampus
volume is in de oudste ouderen waarschijnlijk niet alleen gerelateerd aan amyloid stapeling, maar ook aan andere pathologieën zoals hippocampale sclerose en vasculaire hersenschade [20,21].
Wat verder opvalt in hoofdstuk 2 is dat het abnormaal worden van de markers die hersenschade meten, niet duidelijk voorafgaat aan het abnormaal worden van markers die cognitieve en fysieke processen meten. ‘Abnormaal’ is in deze studie gedefinieerd als een score lager dan de 5% slechtst scorende 60-70-jarigen. Het kan zijn dat op oudere leeftijd een combinatie van meerdere pathologieën, waaronder pathologieën die niet in deze studie gemeten zijn zoals herseninfarcten, geklonterd tau eiwit en aderverkalking in de hersenen, de drijvende factor vormen voor het ontstaan van cognitief stoornissen [22]. Tevens zien wij dat veroudering verschillend kan verlopen voor mannen en vrouwen. Mannen tussen de 60 en 102 jaar oud hebben een hogere prevalentie van abnormaal hippocampus volume, abnormaal geheugen en abnormale handknijpkracht terwijl vrouwen meer witte stof afwijkingen in de hersenen hebben. Mogelijke verklaringen zijn een verschil in blootstelling aan risicofactoren tussen mannen en vrouwen, een verschil in cognitieve activiteit gedurende hun leven en hormonale verschillen [23].
Veranderingen in risicofactoren voor cognitieve stoornissen met leeftijd
Figuur 1. De leeftijdsafhankelijke associaties van risico- (oranje boxen) en beschermende (groene boxen) factoren met
cognitieve achteruitgang (hoofdstuk 3, H3) en dementie (hoofdstuk 4, H4). De boxen van hoofdstuk 7 (H7) tonen de risico- en beschermende factoren samenhangend met cognitie in de oudste ouderen. Een witte box betekent dat deze factoren niet samenhangen met cognitie.
Een mogelijke verklaring voor deze bevindingen is selectie bias [24,25]. Dit houdt in dat tijdens de looptijd van het onderzoek mensen met een slechtere gezondheid eerder zullen uitvallen en dus niet meer deelnemen aan het onderzoek. Het is aannemelijk dat deze uitval hoger is onder de mensen die een risicofactor hebben, bijvoorbeeld een doorgemaakte beroerte, en/of onder mensen die de uitkomst maat ontwikkelen, in dit geval dementie. Dit resulteert in een onderschatting van de samenhang tussen een risicofactor en de uitkomstmaat, met name in populaties waar de morbiditeit en mortaliteit hoog ligt, oftewel de oudste ouderen. Afgezien van dit methodologische aspect, moeten ook andere verklaringen worden overwogen. Oudere mensen zijn wellicht gevoeliger voor bloeddrukdalingen en hebben hogere bloeddrukwaarden nodig voor een adequate doorbloeding van de hersenen [26]. Hoge cholesterolwaarden weerspiegelen wellicht een betere voedingstoestand bij oudere mensen. Een betere voedingstoestand hangt weer samen met een algeheel beter welbevinden, waaronder een goed cognitief functioneren [27,28].
Risicofactoren voor cognitieve stoornissen in de oudste ouderen
Zoals in de vorige paragraaf beschreven, zijn risicofactoren voor cognitieve stoornissen afhankelijk van leeftijd. Daarom is het van belang specifiek de risicofactoren te onderzoeken in de oudste ouderen, een wetenschappelijk onderbelichte groep die in aantal sterk zal toenemen de komende jaren. In hoofdstuk 5 geven we een overzicht van de bestaande literatuur over
Leeftijd in jaren 55 60 65 70 75 80 85 90 Oudste ouderen LDL cholesterol Roken APOE ε4 Hypertensie Hartinfarct Interleukine-6 α1-antichymotrypsine Alcohol ≤ 2 /dag Fysieke activiteit Diabetes mellitus Dyslipidemie Beroerte Hypertensie Hartfalen Hypertensie Diabetes mellitus Dyslipidemie Beroerte Hartfalen Homocysteïne Handknijpkracht Fysiek functioneren Voedingstoestand Hoog hemoglobine A1c
Cognitieve activiteit in het verleden
Spiermassa Body mass index (BMI)
risico- en beschermende factoren voor cognitieve stoornissen in de oudste ouderen en beschrijven we het design van de EMIF-AD 90+ Studie. In hoofdstuk 7 presenteren we de eerste resultaten van de EMIF-AD 90+ Studie. Deze laten zien dat een hogere handknijpkracht, beter fysiek functioneren, een betere voedingstoestand en een hoger hemoglobine A1c (HbA1c, maat voor de bloedsuikerspiegel) geassocieerd zijn met een beter cognitief functioneren (Figuur 1). We kunnen in deze analyses echter niks zeggen over oorzaak en gevolg- hiervoor zijn studies nodig waarbij mensen over tijd vervolgd worden want hiervoor. Cognitieve activiteit in het verleden, spiermassa, BMI, c-reactief proteïne (CRP, een ontstekingswaarde), bloeddruk en cholesterol hangen niet samen met cognitie in de oudste ouderen.
Hersenveranderingen in relatie tot cognitie en risicofactoren in de oudste
ouderen
In hoofdstuk 6 en 7 bestuderen we in twee verschillende cohorten hoe hersenschade en cognitie met elkaar samenhangen in de oudste ouderen. We vinden overeenkomende resultaten tussen de twee studies namelijk dat zowel verlies van hippocampus volume als witte stof afwijkingen geassocieerd zijn met een slechtere cognitie. Daarnaast zien we in hoofdstuk 6 dat witte stof afwijkingen en verlies van hippocampus volume een onafhankelijk effect hebben op cognitie en elkaars effect niet versterken. In hoofdstuk 7 hebben we tevens gekeken naar amyloid stapeling waarbij we vinden dat ook amyloid stapeling cognitie negatief beïnvloedt in de oudste ouderen. Deze bevindingen komen niet helemaal overeen met onderzoek in overleden mensen (post mortem) aangezien deze studies aantonen dat de associatie tussen hersenschade en cognitieve stoornissen op hoge leeftijd minder wordt [29]. Echter, bij post mortem onderzoek zit er vanzelfsprekend meer tijd tussen het uitvoeren van de cognitieve testen en het onderzoeken van de hersenen dan bij studies die tijdens leven zijn verricht. Dit kan leiden tot een onderschatting van het effect van hersenschade op cognitie in post mortem onderzoek.
hypothese wordt onderstreept door onze bevinding dat de associatie tussen fysiek functioneren en cognitie gedeeltelijk wordt verklaard door hippocampus volume. Hersenschade verklaart de associatie tussen fysiek functioneren en cognitie echter niet geheel, wat aangeeft dat andere onderliggende mechanismen nog opgehelderd moeten worden [33].
De samenhang tussen een hogere cognitieve activiteit in het verleden en meer amyloid stapeling, kan wellicht verklaard worden door het concept van ‘cognitieve reserve’ [34]. Mensen met veel cognitieve activiteit in het verleden, zijn wellicht beschermd tegen de schadelijke effecten van amyloid stapeling doordat zij meer cognitieve reserve hebben. Zodoende vallen zij binnen de onderzochte cognitief normale populatie, terwijl mensen met zowel amyloid stapeling als een lage cognitieve activiteit in het verleden hier wellicht niet meer binnen vallen. Het beschermende effect van cognitieve activiteit op cognitieve achteruitgang wordt dus mogelijk verklaard door mechanismen die onafhankelijk zijn van amyloid stapeling.
Het verband tussen een lagere BMI en meer amyloid stapeling heeft wellicht te maken met systemische veranderingen in de vroege fase van AD, zoals bijvoorbeeld gewichtsverlies. Mogelijke mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze veranderingen zijn hersenschade in gebieden die belangrijk zijn voor de regulatie van het energiemetabolisme en levensstijlveranderingen bij mensen met AD [35].
Klinische implicaties en toekomstig onderzoek
Dit proefschrift biedt afkapwaarden voor veel gebruikte cognitieve testen die direct toepasbaar zijn in de klinische praktijk om te bepalen of er sprake is van cognitieve stoornissen bij de oudste ouderen. Daarnaast laten wij zien dat risicofactoren voor cognitieve stoornissen afhangen van leeftijd. Dit impliceert dat preventieve strategieën voor het voorkomen van cognitieve stoornissen verschillend zijn per leeftijdsgroep.
Dit proefschrift geeft tevens richting aan mogelijk toekomstig dementie onderzoek bij de oudste ouderen. Eerder onderzoek in overleden mensen van 90 jaar en ouder laat zien dat hersenschade zoals hippocampale sclerose, TDP-43 en micro-infarcten, een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van cognitieve stoornissen in deze leeftijdsgroep [5,6,36]. Deze vormen van hersenschade kunnen we echter nog niet tijdens het leven meten. Toekomstig onderzoek zou zich dus moeten richten op het ontwikkelen van technieken om deze vormen van hersenschade ook bij leven vast te kunnen stellen. Daarnaast is te zien in Figuur 1 dat veel risicofactoren voor cognitieve stoornissen niet van toepassing zijn op de oudste ouderen. We moeten in deze leeftijdsgroep daarom naar andere factoren gaan kijken, bijvoorbeeld naar biogerontologische factoren zoals de veroudering van het immuunsysteem en de aanwezigheid van ‘senescente’ (oftewel, beschadigde) cellen [11,37]. De EMIF-AD 90+ Studie heeft verschillende van deze factoren gemeten, zoals beschreven in hoofdstuk 5; de komende jaren verwachten we hier de eerste resultaten van.
Een ander, wat breder, aandachtspunt voor toekomstig onderzoek is het vaststellen van klinisch relevante afkapwaarden. Voor cognitieve testen worden vaak leeftijdsafhankelijk afkapwaarden gebruikt, terwijl dit voor veel andere maten, zoals amyloid stapeling, niet wordt gedaan. Idealiter worden afkapwaarden vastgesteld op basis van hun voorspellende waarde voor negatieve uitkomsten [38]. Dit is voor veel maten echter niet onderzocht waardoor we niet weten of leeftijdsafhankelijke dan wel leeftijdsonafhankelijke afkapwaarden relevanter zijn.
Afsluitend
Referenties
[1] GBD 2016 Dementia Collaborators. Global, regional, and national burden of Alzheimer’s disease and other dementias, 1990 – 2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 2018;4422:1–19. doi:10.1016/S1474-4422(18)30403-4.
[2] Braak, Heiko; Braak E. Diagnostic criteria for neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1997;18:85–8.
[3] Thal DR, Ghebremedhin E, Orantes M, Wiestler OD. Vascular Pathology in Alzheimer Disease: Correlation of Cerebral Amyloid Angiopathy and Arteriosclerosis/Lipohyalinosis with Cognitive Decline. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62:1287–301.
[4] Kapasi A, Schneider JA. Vascular contributions to cognitive impairment, clinical Alzheimer’s disease, and dementia in older persons. Biochim Biophys Acta - Mol Basis Dis 2016;1862:878–86. doi:10.1016/j.bbadis.2015.12.023.
[5] Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology 2007;69:2197–204. doi:10.1212/01.wnl.0000271090.28148.24.
[6] Kawas CH, Kim RC, Sonnen JA, Bullain SS, Trieu T, Corrada MM. Multiple pathologies are common and related to dementia in the oldest-old. Neurology 2015;85:535–42. doi:10.1212/WNL.0000000000001831. [7] Corrada MM, Brookmeyer R, Berlau D, Paganini-Hill A, Kawas CH. Prevalence of dementia after age 90:
results from the 90+ study. Neurology 2008;71:337–43. doi:10.1212/01.wnl.0000310773.65918.cd. [8] United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2017). World Population
Prospects: The 2017 Revision. Population by Broad Age Groups - Both Sexes n.d. https://population.un.org/wpp/Download/Standard/Population/ (accessed December 10, 2018).
[9] Baltes, Paul; Lindenberger U, Baltes Ulman PL. Emergence of a Powerful Connection Between Sensory and Cognitive Functions Across the Adult Life Span: A New Window to the Study of Cognitive Aging? Psychol Aging 1997;12:12–21. doi:10.1037//0882-7974.12.1.12.
[10] Lakatta EG. Arterial and Cardiac Aging: Major Shareholders in Cardiovascular Disease Enterprises. Circulation 2003;107:490–7. doi:10.1161/01.CIR.0000048894.99865.02.
[11] Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (Inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. Journals Gerontol - Ser A Biol Sci Med Sci 2014;69:S4–9. doi:10.1093/gerona/glu057. [12] Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer JM, Boirie Y, Bruyère O, Cederholm T, et al. Sarcopenia: revised European
consensus on definition and diagnosis. Age Ageing 2018;0:1–16. doi:10.1093/ageing/afq034.
[13] Ganguli M, Ratcliff G, Dekosky ST. Cognitive test scores in community-based older adults with and without dementia. Aging Ment Heal 1997;1:176–80.
[14] Jones TG, Schinka JA, Vanderploeg RD, Small BJ, Borenstein A, Mortimer JA. 3MS normative data for the elderly 2002;17:171–7.
[15] Paolo AM, Troster AI, Ryan JJ. California Verbal Learning Test: normative data for the elderly. J Clin Exp Neuropsychol 1997;19:220–34.
[16] Spreen O, Strauss E. A Compendium of Neuropsychological Tests: Administration, Norms, and Commentary. Oxford University Press; 1998.
[17] Tombaugh T. Trail Making Test A and B: Normative data stratified by age and education. Arch Clin Neuropsychol 2004;19:203–14.
[18] Weintraub S, Salmon D, Mercaldo N, Ferris S, Graff-Radford NR, Chui H, et al. The Alzheimer’s Disease Centers’ Uniform Data Set (UDS): The Neuropsychological Test Battery. Alzheimer Dis Assoc Disord 2009;23:91–101.
[19] Wirth M, Villeneuve S, Haase CM, Madison CM, Oh H, Landau SM, et al. Associations between Alzheimer disease biomarkers, neurodegeneration, and cognition in cognitively normal older people. JAMA Neurol 2013;70:1512–9. doi:10.1001/jamaneurol.2013.4013.
[20] Wirth M, Villeneuve S, Haase CM, Madison CM, Oh H, Landau SM, et al. Associations between Alzheimer disease biomarkers, neurodegeneration, and cognition in cognitively normal older people. JAMA Neurol 2013;70:1512–9. doi:10.1001/jamaneurol.2013.4013.
[21] Barkhof F, Polvikoski TM, Straaten ECW van, Kalaria RN, Sulkava R, Aronen HJ, et al. The significance
of medial temporal lobe atrophy: a postmortem MRI study in the very old. Neurology 2007;69:1521–7. doi:10.1212/01.wnl.0000277459.83543.99.
[22] Power MC, Mormino E, Soldan A, James BD, Yu L, Armstrong NM, et al. Combined Neuropathological Pathways Account for Age-Related Risk of Dementia 2018:1–13. doi:10.1002/ana.25246.
[23] Mielke MM, Vemuri P, Rocca WA. Clinical epidemiology of Alzheimer’s disease: Assessing sex and gender differences. Clin Epidemiol 2014;6:37–48. doi:10.2147/CLEP.S37929.
[24] Weuve J, Proust-Lima C, Power MC, Gross AL, Hofer SM, Thiébaut R, et al. Guidelines for reporting methodological challenges and evaluating potential bias in dementia research. Alzheimer’s Dement 2015;11:1098–109. doi:10.1007/s10995-015-1800-4.Alcohol.
[25] Hernán MA, Hernandez-Diaz S, Robins JM. A structural approach to selection bias. Epidemiology 2004;15:615–25.
[26] Corrada MM, Hayden KM, Paganini-Hill A, Bullain SS, DeMoss J, Aguirre C, et al. Age of onset of hypertension and risk of dementia in the oldest-old: The 90+ Study. Alzheimer’s Dement 2017;13:103–10. doi:10.1016/j.jalz.2016.09.007.
[27] Mielke MM, Zandi PP, Sjögren M, Gustafson D, Ostling S, Steen B, et al. High total cholesterol levels in late life associated with a reduced risk of dementia. Neurology 2005;64:1689–95. doi:10.1212/01.WNL.0000161870.78572.A5.
[28] Weverling-Rijnsburger AW, Blauw GJ, Lagaay AM, Knook DL, Meinders AE, Westendorp RG. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet 1997;350:1119–23. doi:10.1016/S0140-6736(97)04430-9.
[29] Savva GM, Wharton SB, Ince PG, Forster G, Matthews FE, Brayne C. Age, Neuropathology, and Dementia. N Engl J Med 2009;360:2302–9.
[30] Baloh R, Yue Q, Socotch T, Jacobson K. White matter lesions and disequilibrium in older people. I. Case-control comparison. Arch Neurol 1995;52:970–4.
[31] Erickson KI, Prakash RS, Voss MW, Chaddock L, Hu L, Morris KS, et al. Aerobic fitness is associated with hippocampal volume in elderly humans. Hippocampus 2009;19:1030–9. doi:10.1002/hipo.20547.
[32] Delezie J, Handschin C. Endocrine crosstalk between Skeletal muscle and the brain. Front Neurol 2018;9. doi:10.3389/fneur.2018.00698.
[33] Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Lim A, Dawe RJ, Gaiteri C, et al. Physical activity, common brain pathologies, and cognition in community-dwelling older adults. Neurology 2019;92:1–12. doi:10.1212/WNL.0000000000006954.
[34] Stern Y. Cognitive reserve in ageing and Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2012;11:1006–12. doi:10.1016/S1474-4422(12)70191-6.Cognitive.
[35] Vidoni ED, Townley RA, Honea RA, Burns JM. Alzheimer disease biomarkers are associated with body mass index. Neurology 2011;77:1913–20. doi:10.1212/WNL.0b013e318238eec1.
[36] Kapasi A, DeCarli C, Schneider JA. Impact of multiple pathologies on the threshold for clinically overt dementia. Acta Neuropathol 2017;134:1–16. doi:10.1007/s00401-017-1717-7.
[37] Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell 2013;153:1194–217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.
