Diagnostisch dilemma: trombotische microangiopathie tijdens de behandeling voor acute lymfatische leukemie

(1)

8

382

1arts-assistent interne geneeskunde, afdeling Interne Geneeskunde, VU medisch centrum, 2internist-nefroloog, afdeling Interne Geneeskunde, VU medisch centrum, 3internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, VU medisch centrum, ⁴internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Academisch Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. drs. L.C. Hamming, arts-assistent interne geneeskunde, afdeling Interne Geneeskunde, VU medisch centrum, Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, tel.: 020 444 43 21, e-mailadres l.hamming@vumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Trefwoorden: acute lymfatische leukemie, aHUS, eculizumab, plasmaferese, secundaire TMA, trombotische micro-angiopathie

Keywords: acute lymphatic leukemia, atypical hemolytic uremic syndrome, eculizumab, plasmatherapy, secondary trombotic microangiopathy, thrombotic microangopathy

SAMENVATTING

Een 38-jarige patiënte met T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL), waarvoor zij werd behandeld volgens het HOVON 100-protocol (groep A), presenteerde zich wegens koorts en zwelling van de oogleden.

In de dagen na de eerste presentatie ontwikkelde zich een trombotische micro-angiopathie (TMA), waarbij differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een secundaire TMA of atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS). De initiële behandeling van aHUS bestaat uit plasmatherapie. Omdat er na vijf dagen onvoldoende respons was, werd therapie met de complementremmer eculizumab gestart, waar zij wel goed op respondeerde. Deze casus illustreert de complexe differentiaaldiagnose bij TMA en de inge- wikkelde overwegingen met betrekking tot de juiste therapiekeuze.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2017;14:382-9)

SUMMARY

A 38 year-old patient with T-cell acute lymphatic leukemia (T-ALL) for which she was treated with chemotherapy according to the HOVON 100A sche- dule, presented with fever and edema of the eye lids.

During the hospitalization thrombotic micro-angiopathy (TMA) developed, which was attributed to either secondary TMA or atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Treatment with plasma therapy was started, but because of insufficient clinical improvement after five days of plasma therapy treatment with the complement inhibitor eculizumab was started, to which she responded well. This case illustrates the complex differential diagnosis in patients presenting with TMA and the complicated considerations for selecting the appropriate treatment.

CASUS

Een 38-jarige patiënte presenteerde zich op de Spoedeisende Hulp wegens koorts en zwelling van de oogleden. Zij werd al ruim een jaar behandeld voor T-ALL. Wegens een normaal risico T-ALL en het ontbreken van een familiedonor werd gekozen voor onderhoudsbehandeling volgens het HOVON 100-protocol, bestaande uit prednisolon, vincristine, metho-

trexaat en 6-mercaptopurine (zie Figuur 1, pagina 383).

Veertien dagen voor presentatie was cyclus 7 van de onderhoudsfase HOVON 100-groep A gestart. Haar overige medicatie bestond uit cotrimoxazol, valacivlovir en fluconazol als profylaxe voor pneumocystis jiroveci-pneumonie, virale infecties en schimmels/gisten. Zij vertelde zich sinds enkele

Diagnostisch dilemma: trombotische

microangiopathie tijdens de behandeling voor acute lymfatische leukemie

Diagnostic challenge: trombotic microangiopathy during the treatment of acute lymphatic leukemia

drs. L.C. Hamming1, dr. J.W. van der Heijden2, dr. M. Wondergem3, dr. M.D. Hazenberg⁴ en prof. dr. S. Zweegman³

CASUÏSTIEK

(2)

383

FIGUUR 1. HOVON 100-protocol acute lymfatische leukemie (ALL).

Geschikt voor allogene

stamceltransplantatie

Geschikt voor allogene

stamceltransplantatie

Leeftijd 18-70 jaarALL

R

Allogene stamceltransplantatie

Groep A Groep B

Onderhoudsfase Inductie

Ja Consolidatie A & B

Intensificatie I A & B

Inductie I Consolidatie I

Inductie II

Nee Ja

Prefase

met prednison Prefase

met prednison en i.v. clofarabine

Leeftijd Patiënt >40 jaar Patiënt ≤40 jaar

Interfase Intensificatie II

Consolidatie II

Einde studieprotocol

Groep A

Groep B Groep

Groep A/B A/B

Groep A Groep B

Nee

i.v. clofarabine consolidatie

(3)

8

384

dagen ‘grieperig’ te voelen en had sinds de dag van presentatie koorts (38,9°C) en een zwelling van de oogleden bemerkt. Haar twee kinderen voelden zich ook ‘grieperig’

en hadden eveneens koorts.

Bij lichamelijk onderzoek werd een hemodynamisch stabiele patiënte gezien, met een temperatuur van 37,4°C en zwelling van de oogleden. Er was geen zwelling van de tong of lippen en ook werden geen urticaria gezien. Laboratoriumonder- zoek toonde een normocytaire anemie met een Hb van 4,1 mmol/l (referentiewaarde 7,5-10,0 mmol/l), leukopenie (0,3 x 10⁹/l; referentiewaarde 4-10 x 10⁹/l), trombocyten van 154 x 10⁹/l (referentiewaarde 150-400 x 10⁹/l) en een licht gestoorde nierfunctie (creatinine 111 umol/l, referentiewaarde 49-90 umol/l). De anemie en leukopenie werden geduid bij de cytoreductieve therapie (mede gezien de ver-

hoging van de dosis van cyclus 7 na eerdere dosisverlaging bij leukopenie); derhalve werd op dat moment geen nadere analyse ingezet. Aanvullend onderzoek met X-thorax en urinesediment toonde geen afwijkingen; gedacht werd aan een viraal focus. Zij werd opgenomen en wegens de thuis gemeten koorts en leukopenie werd gestart met meropenem.

Cytoreductieve therapie werd gestaakt. De zwelling van de oogleden nam geleidelijk af en na een dag was zij koortsvrij.

Twee dagen na opname werd het bloedonderzoek herhaald, hetgeen afwijkingen toonde die pasten bij een trombotische micro-angiopathie (TMA): er was sprake van een progressieve trombocytopenie (60 x 10⁹/l) en een persisterende anemie ondanks transfusie van twee gefiltreerde erytrocyten (Hb 5,0 mmol/l), die hemolytisch van aard was, met een verlaagd haptoglobine (<0,06 g/l) bij een laagnormaal reticulocyten-

CASUÏSTIEK

TABEL 1. Oorzaken van TMA.

Etiologie

TTP Verminderde activiteit van het ADAMTS13-enzym waardoor ultragrote von-willebrandfactor- multimeren niet voldoende worden afgebroken

HUS Shigatoxine-producerende E. coli of Shigella dysenteriae

aHUS Genetische afwijkingen in complementsysteem of antistof-gemedieerd Secundaire TMA Onder andere infecties, stamceltransplantatie

TABEL 2. Oorzaken van secundaire TMA.

Infecties^2,3 CMV, hiv, parvovirus B19, varicella zoster, influenza A, Aspergillus fumigatus, Rickettsiales bartonellaceae, bacteriële infecties (Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Clostridium difficile, Mycoplasma pneumoniae)

Zwangerschap⁴

Stamceltransplantatie^5-7 Incidentie TMA 10-39% na allogene stamceltransplantatie. Vaak geassocieerd met calci- neurineremmer. Daarnaast worden nog andere factoren genoemd als risicofactor voor het optreden van TMA: de conditioneringsschema’s (zowel myeloablatief als non-myeloablatief en totale lichaamsbestraling), graft-versus-hostziekte en infecties na stamceltransplantatie Maligne hypertensie

Maligniteit^8-11 Maagcarcinoom, mammacarcinoom, longcarcinoom, prostaatcarcinoom, ALL Systeemziekten^12,13 Systemische lupus erythematosus, antifosfolipidensyndroom

Medicatie^9,11,14 Quinine, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, penicilline, gemcitabine, vincristine, cotrimoxazol

(4)

385

aantal (23 x 10⁹/l, referentiewaarde 21-98 x 10⁹/l), een verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH 782 U/l, referentiewaarde

<250 U/l) en een verhoogd totaal bilirubine van 103 umol/l (referentiewaarde <20 umol/l). De directe antiglobulinetest (Coombs) was negatief. De perifere bloeduitstrijk toonde fragmentocyten (2+). Deze bevindingen, evenals een progressieve nierinsufficiëntie (het serumcreatinine was opge- lopen tot 199 umol/l), ondersteunden de diagnose TMA.

Zij had op dat moment geen neurologische symptomen of diarree. Aanvullend onderzoek werd ingezet naar de oorzaken van TMA.

TMA

TMA is een ziektebeeld waarbij door endotheelschade in de vaatwand van arteriolen en capillairen microvasculaire trombose ontstaat, leidend tot mechanische intravasculaire hemolyse, trombocytopenie door verbruik en orgaanschade

door obstructie in de microcirculatuur. Hierdoor kunnen zowel nierschade, neurologische symptomen (onder andere verwardheid, hoofdpijn, dysartrie, visusstoornissen en con- vulsies) en gastro-intestinale klachten (buikpijn, braken en diarree) ontstaan. Onze patiënte presenteerde zich met vermoeidheid en koorts (door virale infectie of hemolyse) en ontwikkelde vanaf dag 4 ook diarree en hoofdpijn.

De oorzaken van TMA kunnen worden onderverdeeld in vier grote groepen: trombotische tromboctyopenische purpura (TTP), typisch hemolytisch uremisch syndroom (HUS), atypische, complement-gemedieerde HUS (aHUS) of secundaire TMA, zie Tabel 1, pagina 384.¹ Een aantal oorzaken van secundaire TMA zijn weergegeven in Tabel 2, pagina 384.¹ Wij bevelen in ieder geval de volgende diagnostiek aan bij een patiënt met TMA: ADAMTS13-activiteit (TTP), feces- kweek en antistoffen tegen E. coli 0157 (HUS, ook bij afwezigheid van diarree aangezien ook casus zijn beschreven van Klassieke en

lectineroute

C3-convertase

(C4b2a) C3-convertase

(C3bBb) Alternatieve

routes

aHUS- mutaties

Celmembraan Eculizumab

C3

C3b

(formatie)

(activatie) (C5-convertase)

MACC5-9

MCPFH FI

C3b

FBC3

C5 Lytische route

FIGUUR 2. aHUS en het complementsysteem. Genetische mutaties, die zowel in ‘loss of function’ (rood) als ‘gain of function’

(groen) resulteren, kunnen leiden tot ongecontroleerde activatie van het complementysysteem, leidend tot de formatie van het ‘membrane attack complex’ (MAC) en daarmee tot activatie van de lytische route, resulterend in endotheelschade en aHUS (overgenomen uit Campostol et al.²²).

(5)

8

386

patiënten met een E. coli 0157-geassocieerde HUS zonder diarree).¹⁵ Op basis van aanknopingspunten uit de anamnese dient onderzoek naar secundaire oorzaken van TMA te worden ingezet, waarbij de auteurs aanbevelen in ieder geval de medicatielijst kritisch te doorlopen en onderzoek naar hiv en het antifosfolipidensyndroom in te zetten (gezien de therapeutische consequenties, zie hieronder).

Het onderscheid tussen secundaire TMA en aHUS is niet altijd eenduidig te maken; mogelijk kan bij een deel van de patiënten met secundaire TMA ook een pathogene mutatie in complement-geassocieerde genen worden gevonden, leidend tot een verhoogde gevoeligheid voor het optreden van TMA bij een extra trigger (medicatie, infecties, maligni- teiten enzovoort).

In de literatuur zijn tot op heden negen patiënten beschreven die zowel gediagnosticeerd werden met ALL als TMA.^9-11 Vier patiënten ontwikkelden TMA gedurende de behandeling voor ALL, waarbij vincristine wordt genoemd als mogelijke oorzaak.^9,11 De overige vijf patiënten ontwikkelden simultaan of enkele weken tot maanden voorafgaand aan ALL een TMA, waarbij wordt gedacht dat de reeds aanwezige maligne cellen een bijdrage leverden aan het ontstaan van endotheelschade door de productie van cytokinen, daarmee resulterend in TMA.^9,10

DE BEHANDELING VAN SECUNDAIRE TMA In het algemeen luidt het advies bij secundaire TMA om de onderliggende oorzaak of aandoening te behandelen en eventuele oorzakelijke medicatie te staken. Plasmatherapie (door middel van centrifugatie of filtratie) is in het algemeen niet zinvol, maar moet worden overwogen bij antistof-gemedieerde medicamenteuze TMA (bijvoorbeeld quinine, penicilline, cotrimoxazol en gemcitabine), hiv-geassocieerde TMA met een verlaagde ADAMTS13-activiteit (levensreddend) of bij een catastrofaal antifosfolipidensyndroom (als aanvullende behandeling naast adequate antistolling).^16,17

ATYPISCHE HUS

Atypische HUS (aHUS) ontstaat door disregulatie van de alternatieve route van het complementsysteem, waardoor een ongecontroleerde activatie ontstaat (zie Figuur 2). Wereld- wijd wordt bij 40 tot 60% van de patiënten een mutatie in complement C3 (‘gain of function’-mutatie) of in complement-regulerende genen (‘loss of function’-mutatie) aangetoond, waaronder membraan cofactoreiwit, complement- factor H (CFH) en factor I (CFI); bij 6-10% worden autoantistoffen tegen factor H gevonden.^18,19 In een Nederlandse studie bij 72 aHUS-patiënten werd bij 31,9% een mutatie of autoantistoffen aangetroffen en kon bij 68,1% de oorzaak van de complementdisregulatie niet worden aangetoond.²⁰

Vaak is er een uitlokkende factor (waaronder bovenstelucht- weginfectie, gastro-intestinale infectie, zwangerschap of vaccinatie) die leidt tot de uiteindelijke disregulatie van het complementsysteem, ook bij patiënten met een onderliggende mutatie of autoantistoffen tegen factor H. Bij de klinische presentatie staat meestal een ernstige nierinsufficiëntie op de voorgrond, waarbij een meerderheid van de patiënten dialysebehoeftig is in het beloop van de ziekte.¹⁶ De diagnose aHUS kan worden gesteld na exclusie van TTP, HUS en secundaire oorzaken van TMA. De eerste presentatie van aHUS kan op alle leeftijden voorkomen, ook bij een onderliggende genmutatie, waarbij wel is aangetoond dat sommige mutaties predisponeren voor een eerste manifestatie op kinderleeftijd (CFH- en THBD-mutaties), terwijl andere mutaties juist predisponeren voor een eerste manifestatie op volwassen leeftijd (CFI- en C3-mutaties).²¹

DE BEHANDELING VAN AHUS

Bij de verdenking op aHUS dient, in overleg met de landelijke werkgroep aHUS, zo spoedig mogelijk te worden gestart met plasmatherapie.²³ De Nederlandse richtlijn beveelt aan om, indien er na vier dagen plasmatherapie geen effect wordt gezien, eculizumab te starten.¹⁶ Eculizumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat bindt aan C5 en daarmee de vorming van het C5b-9-complex (‘membrane attack complex’) blokkeert. Fakhouri en anderen onderzochten eculizumab bij 41 patiënten met aHUS, van wie 35 patiënten al werden behandeld met plasmaferese alvorens de start van eculizumab.

Bij 30 van de patiënten (73%) werd een complete respons bereikt. Vierentwintig patiënten waren dialyse-afhankelijk geworden door aHUS; bij 20 patiënten kon de dialyse worden gestaakt (van wie bij vijf patiënten na start van plasmaferese en bij 15 patiënten na start van eculizumab).²⁴ Bij goede respons op eculizumab wordt op dit moment in Nederland na drie maanden de behandeling met eculizumab gestaakt, gevolgd door zorgvuldige monitoring van de patiënt; bij kinderen dient eculizumab te worden afgebouwd.¹⁶

VERVOLG CASUS

Bij de patiënte werd initieel als oorzaak van de TMA gedacht aan een secundaire TMA: medicamenteus door vincristine of cotrimoxazol, bij een recidief ALL, infectieus bepaald of door een onderliggende systeemaandoening. Cotrimoxazol werd gestaakt en brede diagnostiek werd ingezet, waarbij zekerheidshalve ook naar TTP en typische HUS werd gekeken.

De ADAMTS13-activiteit werd binnen enkele uren bekend na citobepaling bij Sanquin (normaal); hoewel bij TTP in afwachting van diagnostiek dient te worden gestart met plasmaferese werd gezien de korte wachttijd op de uitslag en de lage klinische verdenking besloten niet te starten met

CASUÏSTIEK

(6)

387

plasmaferese. Typische HUS werd uitgesloten met feces- onderzoek (negatieve kweek) en de afwezigheid van antistoffen tegen E. coli 0157.

Aanvullend onderzoek toonde een normaal beenmerg, behoudens een H1N1-infectie geen andere infecties en negatieve auto-immuunserologie (ANA, ANCA, anti-ds-DNA, anti- GBM-negatief); wel werd een lupusanticoagulans gevonden, maar wegens het ontbreken van trombo-embolieën of zwan- gerschapscomplicaties in de voorgeschiedenis werd niet voldaan aan de criteria voor het antifosfolipidensyndroom (anticardiolipine-antistoffen niet bepaald).

Op dag 5 van de opname bleek de nierinsufficiëntie progres- sief en nam ook de trombopenie toe (zie Tabel 3). Ook was er sprake van complementverbruik met een verlaagd C3 van 0,54 g/l (referentiewaarde 0,9-1,8 g/l ) en C4 van 0,14 g/l (referentiewaarde 0,15-0,4 g/l). Gezien het verslechterende klinische beeld, en omdat een duidelijke oorzaak voor secundaire TMA ontbrak, en ook het direct staken van cotrimoxazol geen effect had gesorteerd, werd de diagnose aHUS overwogen. Alhoewel het opvallend was dat de patiënte al ruim een jaar werd behandeld voor ALL en gedurende deze periode geen TMA had ontwikkeld, terwijl er al vele triggers waren geweest voor complementactivatie, werd aHUS wel de werkdiagnose en werd besloten om te starten met plasmaferese. In overleg met de landelijke werkgroep aHUS werd nog niet gestart met eculizumab, alhoewel daar intern wel veel discussie over was gezien de snel progressieve nier- functiestoornis. Hoewel de nierfunctie verder verslechterde na de start van plasmaferese, daalde het LDH aanzienlijk (na twee sessies van 964 U/l naar 333 U/l), wat werd geduid als een beginnende respons, waarop werd besloten de plasmaferese te continueren. Na vijf dagen plasmaferese

(dag 10 van opname) namen de hemolyse en trombopenie echter opnieuw toe en was er sprake van terminale nierin- sufficiëntie waarvoor zij de dag ervoor was gestart met dialyse.

De Nederlandse richtlijn adviseert om eculizumab te starten indien er na vier plasmawisselingen geen verbetering optreedt (aanzienlijke stijging van het aantal trombocyten en een daling van het LDH).¹⁶ Derhalve werd op dag 11 van de opname gestart met eculizumab, eenmaal per week 900 mg gedurende vier weken. Wegens een verhoogd risico op meningokokkeninfectie bij gebruik van eculizumab werd profylaxe en vaccinatie voorgeschreven.¹⁶

Na start van eculizumab normaliseerde het bloedbeeld binnen een week en kon na drie dagen de dialyse worden gestaakt. Uiteindelijk herstelde de nierfunctie volledig. Aan- vullende diagnostiek naar onderliggende genetische mutaties, hetgeen enkele maanden in beslag neemt, toonde een heterozygote deletie van het CFI-gen: p.(Pro553Ser). Deze mutatie is eenmaal eerder in de literatuur beschreven bij een patiënt met aHUS en komt in de algemene populatie in een frequentie van 1/2.184 allelen voor.^25,26 Deze CFI-mutatie is geassocieerd met een slechtere respons op plasmawisseling:

gegevens uit het grootste internationale register met 272 aHUS-patiënten laten zien dat bij een CFI-mutatie slechts 25% van de patiënten in remissie komt door middel van plasmawisseling tegenover 57-100% van de patiënten met een andere mutatie.²¹

De patiënte is na klinisch herstel herstart met de behandeling voor T-ALL. Gedurende het restant van het HOVON 100-schema is zij, in nauw overleg met de landelijke werkgroep aHUS, behandeld met eculizumab in een schema van eenmaal per twee weken.

De uiteindelijke diagnose aHUS werd gesteld op basis van TABEL 3. Bloedwaarden gedurende opname.

Bloedwaarden Opname Dag 3 Dag 5* Dag 7 Dag 10 Ontslag

Hb

(7,5-10,0 mmol/l)

4,1 5,0 (2 GE) 3,3 (2 GE) 3,3 (2 GE) 4,8 6,8

Trombocyten

(150-400 x 10⁹/l) 154 60 36 29 20 225

Creatinine (49-90 umol/l)

111 200 341 490 350** 145

LDH (<250 U/l)

Hemolytisch 782 964 333 303 315

GE=gefiltreerde erytrocyten, *dag van start plasmaferese, **na start dialyse.

(7)

8

388

een genetisch mutatie, en waarschijnlijk werd de aHUS geluxeerd door een H1N1-infectie.²⁷ Koorts en oedeem zijn beschreven als symptomen bij TMA. Aangezien een mogelijke relatie met vincristine en cotrimoxazol niet kan worden uitgesloten, zijn deze definitief gestaakt. Na het afronden van het HOVON 100-schema is eculizumab gestaakt, waarna zij tot op heden geen recidief-TMA heeft ontwikkeld.

CONCLUSIE

Trombotische micro-angiopathie kan optreden tijdens de behandeling voor ALL, zowel door de ziekte zelf en de gebruikte medicamenten (secundaire TMA) of in het kader van aHUS (genetisch bepaalde gevoeligheid), uitgelokt door bijvoorbeeld infecties. Bij aHUS dient de initiële behandeling te bestaan uit plasmatherapie, gevolgd door eculizumab indien plasmatherapie onvoldoende effectief is.

REFERENTIES

1. Dahlan R, Sontrop JM, Li L, et al. Primary and secondary thrombotic microangiopathy referred to a single plasma exchange center for suspected thrombotic thrombocytopenic purpura: 2000-2011. Am J Nephrol 2015;41(6):429-37.

2. Booth KK, Terrell DR, Vesely SK, et al. Systemic infections mimicking thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2011;86(9):743.

3. Warner NC, Vaughan LB, Wenzel RP. Human immunodeficiency virus associated thrombotic thrombocytopenic purpura, a clinical conundrum. J Clin Apher 2016 Oct 6 [Epub ahead of print].

4. McMinn JR, George JN. Evaluation of women with clinically suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregnancy.

J Clin Apher 2001;16(4):202.

5. Jodele S, Davies SM, Lane A, et al. Refined diagnostic and risk criteria for HSCT-associated thrombotic microangiopathy: a prospective study in children and young adults. Blood 2014;124(4):645-53.

6. Laskin BL, Goebel J, Davies SM, et al. Small vessels, big trouble in the kidneys and beyond: hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy. Blood 2011;118(6):1452-62.

7. Uderzo C, Bonanomi S, Busca A, et al. Risk factors and severe outcome in thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transplantation 2006;82(5):638-44.

8. George JN. Systemic malignancies as a cause of unexpected microangio- pathic hemolytic anemia and thrombocytopenia. Oncology (Williston Park) 2011;25(10):908-14.

9. Sinha R, Al Abbas A, Dionne JM, et al. Simultaneous occurrence of atypical hemolytic uremic syndrome and acute lymphoblastic leukemia: a case report and literature review. Pediatr Nephrol 2008;23(5):835-9.

10. Piel B, Brittain C, Dixon A. Haemolytic uraemic syndrome preceding acute lymphoblastic leukaemia. BMJ Case Rep 2011 Sep 4;2011.

11. Clarke RT, Mitchell C. Haemolytic uraemic syndrome in a patient with acute lymphoblastic leukaemia. Pediatr Blood Cancer 2010;55(7):1402-5.

12. Chen MH, Chen MH, Chen WS, et al. Thrombotic microangiopathy in systemic lupus erythematosus: a cohort study in North Taiwan. Rheumatology (Oxford) 2011;50(4):768-75.

13. Johnsen SJ, Valborgland T, Gudlaugsson E, et al. Thrombotic microangiopathy and the antiphospholipid syndrome. Lupus 2010;19(13):1569-72.

14. Al-Nouri ZL, Reese JA, Terrell DR, et al. Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports. Blood 2015;125(4):616-8.

15. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365(9464):1073-86.

16. NVVH/NfN-richtlijn voor behandeling van patiënten met trombotische micro- angiopathie, oktober 2016. Te raadplegen via www.hematologienederland.nl/

sites/default/files/Richtlijn-TMA-03102016-NVvHautorisatie.pdf.

17. Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. J Clin Apher 2013;28(3):145-284.

AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK

1 Overweeg de vier belangrijke oorzaken van TMA (TTP, HUS, aHUS en secundaire TMA) en doe aanvullend onderzoek naar de verscheidene oorzaken.

2 Indien verdenking op aHUS:

A. Overleg met de nefroloog of kindernefroloog in het (geaffilieerde) UMC over het voorleggen van de casus bij de landelijke werkgroep aHUS voor aanvullende diagnostiek- en therapieadviezen (respons met advies binnen een dag).

B. Neem (in overleg met het lokale lid van de werkgroep) voorafgaand aan start van de therapie materiaal af voor gendiagnostiek en autoantilichamen factor H (via aanvraagformulier diagnostiek complementgemedieerde ziekten Radboudumc).

C. Start met plasmawisseling zodra er een verdenking op aHUS is.

D. Indien na vier dagen plasmawisseling geen verbetering van het klinisch beeld optreedt, start eculizumab na akkoord van de werkgroep.

CASUÏSTIEK

(8)

389

18. Caprioli, J. Noris M, Brioschi S, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108(4):1267-79.

19. Józsi M, Strobel S, Dahse HM, et al. Anti-factor H autoantibodies block C-terminal recognition function of factor H in hemolytic uremic syndrome. Blood 2007;110:1516-8.

20. Westra D, Volokhina E, Van der Heijden E, et al. Genetic disorders in complement (regulating) genes in patients with atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS). Nephrol Dial Transplant 2010;25(7):2195-202.

21. Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(10):1844-59.

22. Campostol JM, Arias M, Ariceta G, et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia 2015;35:421-47.

23. Nester CM, Thomas CP. Atypical hemolytic uremic syndrome: what is it,

how is it diagnosed, and how is it treated? Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:617-25.

24. Fakhouri, Hourmant M, Campistol JM, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome: a single- arm, open-label trial. Am J Kidney Dis 2016;68(1):84-93.

25. Kavanagh D, Pappworth IY, Anderson H, et al. Factor I autoantibodies in patients with atypical hemolytic uremic syndrome: disease-associated or an epiphenomenon? Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(3):417-26.

26. Bresin E, Rurali E, Caprioli J, et al. European Working Party on Complement Genetics in Renal Diseases. Combined complement gene mutations in atypical hemolytic uremic syndrome influence clinical phenotype. J Am Soc Nephrol 2013;24(3):475-86.

27. Allen U, Licht C. Pandemic H1N1 influenza A infection and (atypical) HUS - more than just another trigger? Pediatr Nephrol 2011;26(1):3-5.

ONTVANGEN 6 JULI 2017, GEACCEPTEERD 12 OKTOBER 2017.