• No results found

ABSTRACT KERNPUNTEN EXTENDED ABSTRACT/REGISTRATIEONDERZOEK

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "ABSTRACT KERNPUNTEN EXTENDED ABSTRACT/REGISTRATIEONDERZOEK"

Copied!
7
0
0

Bezig met laden.... (Bekijk nu de volledige tekst)

Hele tekst

(1)

S.A. Brouwer a*, N. Bevers b, P.R. Rosias b,

A.A. van Bodegraven c, N.W. Boone a en D.R. Wong a

a Afdeling Klinische Farmacie, Farmacologie en Toxicologie, Zuyder- land Medisch Centrum, Heerlen/Sittard-Geleen.

b Afdeling Kindergeneeskunde, Zuyderland Medisch Centrum, Heer- len/Sittard-Geleen.

c Afdeling Gastro-enterologie, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen/

Sittard-Geleen.

* Correspondentie: s.brouwer@pharmalead.nl.

Geen belangenverstrengeling gemeld.

Citeer als: Brouwer SA, Bevers N, Rosias PR, van Bodegraven AA, Boone NW, Wong DR. Actieve thiopurinemetabolieten bij pediatrische patiënten met inflammatoire darmziekten in remissie: azathioprine monotherapie versus combinatietherapie met TNF-α-blokkers. Neder- lands Platform voor Farmaceutisch Onderzoek. 2021;6:a1744.

Actieve thiopurinemetabolieten bij pediatrische patiënten met inflammatoire darmziekten in remissie: azathioprine monotherapie versus combinatietherapie met TNF- α-blokkers

Objective

To compare the concentration of the active metaboli- tes of azathioprine (AZA), 6-thioguanine nucleotides (6-TGN) and 6-methylmercaptopurine ribonucleoti- des (6-MMPR), in paediatric patients with quiescent inflammatory bowel disease (IBD) on AZA monothera- py and AZA in combination with anti-tumour necrosis factor (TNF) therapy (i.e. infliximab [IFX] or adalimumab [ADA]).

Design and methods

In this exploratory retrospective observational study we extracted the medical records of paediatric IBD patients treated with AZA, IFX or ADA between January 1st 2009 and December 31st 2019 in Zuyderland Medi- cal Centre, Heerlen/Sittard-Geleen, the Netherlands.

6-TGN levels were compared between patients on AZA monotherapy and combination therapy. In the combi- nation therapy group, the correlation between 6-TGN levels and anti-TNF-α trough levels was evaluated.

Results

Thirty-six paediatric patients with IBD were included (12 patients on combination therapy and 24 patients on AZA monotherapy). The mean 6-TGN level was 298 pmol/8*108 red blood cells (RBC) in the combination therapy group and 360 pmol/8*108 RBC in the AZA monotherapy group (P = 0.122). From the 12 patients on combination therapy, 9 IFX trough levels were available. There was no correlation between 6-TGN level and IFX trough level. In 5 out of 9 patients (55%) an IFX trough level of < 3 mg/L was found (mean 3.3 mg/L; standard deviation 1.6).

Conclusion

In this study, the 6-TGN and 6-MMPR levels in paedia- tric IBD patients treated with AZA in combination with IFX or ADA were comparable with those of patients on AZA monotherapy. Further (prospective) research in a larger paediatric patient population is needed to evalu- ate whether relatively low 6-TGN levels could be suffi- cient to maintain long term clinical remission in patients on azathioprine and anti-TNF combination therapy.

ABSTRACT

Active thiopurine metabolites in paediatric inflammatory bowel disease patients in remission: monotherapy azathi- oprine versus TNF-α inhibitor combination therapy

KERNPUNTEN

• Pediatrische patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD) die worden behandeld met de combinatie azathioprine + een TNF-α-blokker hebben in deze studie vergelijkbare 6-TGN-spiegels in vergelijking met patiënten met monotherapie azathioprine.

• Pediatrische IBD-patiënten die worden behandeld met de combinatie azathioprine + een TNF-α-blokker hebben in deze studie ook vergelijkbare 6-MMPR- spiegels in vergelijking met patiënten met monotherapie azathioprine.

• Een grotere prospectieve studie zal meer inzicht geven of subtherapeutische 6-TGN-spiegels voldoende zijn om klinische remissie te bereiken bij pediatrische IBD- patiënten die worden behandeld met azathioprine in combinatie met een TNF-α-blokker.

(2)

2

Pharmaceutisch Weekblad00.00.2021 156 | 0

EXTENDED ABSTRACT/REGISTRATIEONDERZOEK

INLEIDING

Inflammatoire darmziekten (IBD) is de verzamelnaam voor chronische ontstekingen van het maagdarmka- naal. Hieronder vallen de ziekte van Crohn (CD), colitis ulce rosa (UC) en niet-classificeerbare IBD (IBDU). Deze komen niet alleen bij volwassenen voor, maar ook bij kinderen. Het aantal pediatrische patiënten met IBD neemt toe en het betreft vaak een uitgebreid ziektebeeld met hoge medicatiebehoefte en chirurgische behande- ling als therapie [1-3].

De behandeldoelen bij deze patiënten zijn het verlichten van klachten door induceren en behouden van remis- sie, het optimaliseren van groei en ontwikkeling en het minimaliseren van geneesmiddelgerelateerde bijwer- kingen [3]. Azathioprine (AZA), een immunosuppressief werkende thiopurine, wordt bij kinderen met matig tot ernstig IBD ingezet als onderhoudsbehandeling om deze doelen te behalen. Behandeling met een thiopurine kan bij onvoldoende effect gecombineerd worden met een tumor necrose factor-alfa (TNF-α)- blokker, zoals inflixi- mab (IFX) of adalimumab (ADA). Enerzijds om klinische remissie te bereiken dan wel te handhaven en ander- zijds om antistofvorming tegen TNF-α-blokkers te voor- komen [2,3].

Het immunosuppressieve effect van AZA wordt toege- schreven aan de actieve metabolieten 6-thioguaninenu- cleotiden (6-TGN), die in staat zijn het cellulaire inflam- matiecheckpoint RAC1 te inhiberen. Een 6-TGN-spiegel

> 235 pmol/8*108 rode bloedcellen (RBC) is geassocieerd met een immunosuppressief effect [4-6], terwijl spiegels

> 500 pmol/8*108 RBC geassocieerd zijn met het optre- den van myelotoxiciteit [5-8]. Patiënten die behandeld worden met AZA hebben tevens kans op hepatotoxi- citeit die gerelateerd is aan 6-methylmercaptopurine- ribonucleotiden (6-MMPR). 6-MMPR-spiegels > 5700 pmol/8*108 RBC zijn geassocieerd met hepatotoxiciteit en falen van de behandeling [5-8]. Behandeling met immunosuppressieve thiopurines is tevens geassocieerd met een verhoogd risico op (opportunistische) infecties [9] en maligniteiten [10-12].

Therapeutic drug monitoring (TDM) van 6-TGN en 6-MMPR kan nuttig zijn bij het optimaliseren van de behandeling met AZA bij pediatrische patiënten met IBD, vooral bij het monitoren van therapietrouw en voorspellen of verklaren van toxiciteit [2,3,13].

Bij volwassenen is combinatie van AZA met IFX supe-

rieur ten opzichte van AZA monotherapie met betrek- king tot het behalen van remissie [14-16]. Ook bij pedia- trische patiënten zijn er aanwijzingen dat combinatie van AZA met een TNF-α-blokker meerwaarde heeft [17,18].

Uit de studie van Van Hoeve e.a. is gebleken dat 68% van de pediatrische IBD-patiënten die worden behandeld met aminosalicylaten, steroïden, thiopurines of metho- trexaat binnen een periode van 5 jaar ofwel behandeling met een biological, ofwel een operatie nodig heeft [19].

Er zijn studies bij volwassenen die de synergie van TNF-α-blokkers met thiopurines beschrijven [20,21].

Bij volwassen IBD-patiënten vonden Yarur e.a. een correlatie tussen 6-TGN-spiegels en IFX-dalspiegels [22]. 6-TGN-spiegels > 125 pmol/8x108 RBC werden geassocieerd met therapeutische IFX-dalspiegels en het onderdrukken van antistofvorming [22]. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat een hogere 6-TGN-spiegel anti- stofvorming onderdrukt, waardoor een verhoogde kla- ring van IFX wordt voorkomen.

De optimale 6-TGN-spiegel bij een combinatietherapie van een thiopurine met een TNF-α-blokker bij pedia- trische IBD-patiënten is thans onbekend. Indien de behandeldoelen kunnen worden bereikt met lagere 6-TGN-spiegels, zou het risico op (ernstige) infectie en myelotoxiciteit op korte termijn en het maligniteits- risico op langere termijn lager kunnen zijn. Voor pedia- trische patiënten met IBD kan dit van groot belang zijn, gezien het chronische karakter van de ontstekingsziekte die meestal levenslange immunosuppressieve behande- ling vereist.

Het primaire doel van deze retrospectieve observatio- nele studie was het vergelijken van de actieve 6-TGN- spiegel bij pediatrische IBD-patiënten in klinische remis- sie met AZA monotherapie en patiënten met AZA in combinatie met een TNF-α-blokker (IFX of ADA). Een secundair doel was evaluatie van een associatie tussen 6-TGN-spiegels en IFX- of ADA-dalspiegels in de patiën- tengroep met combinatietherapie.

METHODEN

In dit onderzoek werden pediatrische patiënten met CD of UC in remissie geïncludeerd. 6-TGN-spiegels van patiën ten met AZA monotherapie werden vergeleken met 6-TGN-spiegels van patiënten met combinatiethera- pie. De geneesmiddelspiegels en -dosering, behandelduur,

(3)

Pharmaceutisch Weekblad00.00.2021 156 | 0

3 azathioprine + infliximab of

adalimumab combinatietherapie azathioprine

onotherapie P-waarde

patiënten (n) 12 24

geslacht man 8 (67%) 11 (46%)

0,238

vrouw 4 (33%) 13 (54%)

leeftijd in jaren (spreiding; SD) 15,1 (9,9-17,9; 2,6) 14,4 (7,8-17,6; 2,5) 0,504

lengte (cm, SD) 160 (18) 165 (14) 0,355

gewicht (kg, SD) 54 (24) 56 (13) 0,769

BMI (kg/m2, SD) 19,9 (5,2) 20,2 (2,6) 0,851

dosering AZA in mg/kg (spreiding; SD) 1,9 (1,1-2,6; 0,5) 1,8 (0,5-2,9; 0,5) 0,686

ziekteduur in jaren (spreiding; SD) 2,1 (0,3-9,3; 2,4) 1,0 (0,2-4,5; 1,1) 0,142

leeftijd bij diagnose in jaren (spreiding; SD) 12,9 (9,7-17,3; 2,9) 13,4 (7,7-17,3; 2,8) 0,606

infliximab (n) 11

adalimumab (n) 1

totale behandelduur

(maanden; SD) 18 (15) 11 (13) n.v.t.

ziekte van Crohn (n) 11 18

locatie ontsteking

(% patiënten) bovenste deel

maagdarmkanaal - 11

ileum 18 17

colon - 22

ileum + colon 82 44

ontsteking

(% patiënten) niet vernauwend of

doordringend 55 61

vernauwend 18 22

penetrerend 9 11

perianaal 46 11

groeivertraging (% patiënten) 55 39

colitis ulcerosa (n) 1 6

locatie ontsteking

(% patiënten) ulceratieve proctitis - 17

ulceratieve colitis links 100 17

uitgebreide colitis - 17

pancolitis - 50

ernst

(% patiënten) niet ernstig 100 50

ernstig (PUCAI > 65) - 50

groeivertraging

(% patiënten) - 67

SD: standaarddeviatie, BMI: body mass index, AZA: azathioprine, PUCAI: Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index.

(4)

4

Pharmaceutisch Weekblad00.00.2021 156 | 0

EXTENDED ABSTRACT/REGISTRATIEONDERZOEK

demografische gegevens, lichaamsgewicht en ziekte- activiteit werden retrospectief verzameld uit de patiën- tendossiers. Om de ziekteactiviteit te beoordelen op het moment van spiegelbepaling, werden de Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) [23] en de Paediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI) [24]

door de onderzoekers vastgesteld en werd gekeken naar defecatiefrequentie, ontlastingsconsistentie (Bristol Stool Form Scale), fecaal calprotectine en hematologische en biochemische parameters.

De primaire eindpunten van dit onderzoek waren eventuele verschillen tussen de 6-TGN- en 6-MMPR-

concentraties tussen beide patiëntengroepen. Het secun- daire eindpunt was een eventuele correlatie tussen de 6-TGN-concentratie en IFX-dalspiegels in de patiën- tengroep die werd behandeld met azathioprine en anti-TNF-therapie.

PATIËNTEN

Inclusiecriteria waren:

• IBD-patiënten jonger dan 18 jaar;

• behandeling tussen 1 januari 2009 en 31 december 2019 in het Zuyderland MC met AZA, met en zonder gebruik van IFX of ADA;

TABEL 2 PUCAI, PCDAI, HEMATOLOGISCHE EN BIOCHEMISCHE PARAMETERS IN PEDIATRISCHE PATIËNTEN MET IBD

azathioprine + infliximab combinatietherapie (n = 12)

azathioprine monotherapie (n = 24)

gemiddelde (SD) gemiddelde (SD) P-waarde

PUCAI 0,0 0,7 (1,9) n.v.t.

PCDAI 2,5 (3,2) 2,8 (3,3) 0,582

Bristol Stool Form Scale 3,5 (1) 3,8 (0,4) 0,477

defecatiefrequentie / week 7,7 (3,3) 8,2 (3,2) 0,728

alkalisch fosfatase (U/L) 165 (72) 189 (88) 0,448

γ-GT (U/L) 15,6 (6,5) 48,6 (93,3) 0,179

ALAT (U/L) 18 (7) 17 (12) 0,860

ASAT (U/L) 26 (8) 25 (14) 0,803

albumine (g/L) 42,9 (3,1) 42,5 (9,4) 0,891

CRP (mg/L) 3,2 (5,6) 7,3 (12,9) 0,229

bezinking (mm/u) 11,6 (10,5) 16,5 (13,1) 0,276

hemoglobine (mmol/L) 8,2 (1,1) 7,8 (1) 0,178

MCV (fl) 84 (5) 87 (5) 0,159

leukocyten (*109/L) 5,6 (1,4) 6,3 (1,9) 0,255

trombocyten (*109/L) 311 (108) 317 (61) 0,860

neutrofielen (*109/L) 3 (1,2) 4 (1,7) 0,088

fecaal calprotectine (mg/kg) 405 (594) 425 (647) 0,939

PUCAI: Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PCDAI: Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, IBD: inflammatoire darmziekten, SD:

standaarddeviatie, γ-GT: gamma-glutamyltranspeptidase, ALAT: alanineaminotransferase; ASAT: aspartaataminotransferase; CRP: C-reactief proteïne, MCV: mean corpuscular volume.

(5)

Pharmaceutisch Weekblad00.00.2021 156 | 0

5

• CD of UC in klinische remissie (PUCAI of PCDAI < 10) op het moment van spiegelbepaling;

• 6-TGN- en 6-MMPR-spiegels minimaal 4 weken na de laatste dosiswijziging van AZA afgenomen (steady state).

IFX- en ADA-dalspiegels werden in de analyse meege- nomen indien deze in een periode van drie maanden ten opzichte van de afnamedatum van de 6-TGN-spiegel vielen.

Exclusiecriteria waren verdenking van therapieontrouw gebaseerd op notities van de behandelend arts in het patiëntendossier, dan wel zeer lage of niet aantoonbare 6-TGN- en 6-MMPR-spiegels (dat wil zeggen 6-TGN < 150 pmol/8*108 RBC en 6-MMPR < 900 pmol/8*108 RBC) en gelijktijdig gebruik van allopurinol, methotrexaat, myco- fenolzuur, ciclosporine of prednisolon (> 1 mg/kg/dag of equivalent corticosteroïd).

De Medisch Ethische ToetsingsCommissie van het Zuy- derland en Zuyd Hogeschool (METC Z) beoordeelde de studie als niet-WMO-plichtig en verleende toestemming voor de uitvoering van de studie.

STATISTISCHE ANALYSE

Aangenomen werd dat het aantal patiënten behandeld met combinatietherapie aanzienlijk lager was dan het aantal patiënten behandeld met monotherapie, omdat over het algemeen monotherapie wordt nagestreefd.

Het aantal patiënten met combinatietherapie was in deze studie de beperkende factor. Om voldoende statis- tische bewijskracht te bereiken, werd het dubbele aan- tal patiënten geïncludeerd in de monotherapiegroep ten opzichte van de combinatietherapiegroep. Op basis van een powerberekening, berekend met een 6-TGN con- centratieverschil van 75 pmol/8*108 RBC, beschouwd als klinisch relevant, en een standaarddeviatie van 62,5 pmol/8*108 RBC, was het streven om 15 patiënten met combinatietherapie en 30 patiënten op monotherapie te includeren.

De resultaten zijn uitgedrukt als gemiddelde met stan- daarddeviatie (SD). Numerieke variabelen zijn geanaly- seerd met een onafhankelijke t-test. Continue varia belen werden geanalyseerd met behulp van een chi-kwadraat- toets. Een P-waarde van < 0,05 werd beschouwd als 6-TGN: 6-thioguaninenucleotiden, RBC: rode bloedcellen, AZA: azathioprine, TNF: tumornecrosefactor.

6-TGN-spiegel (pmol/8*108 RBC)

AZA + anti-TNF AZA monotherapie

600

400

200

0

298 360

(6)

6

Pharmaceutisch Weekblad00.00.2021 156 | 0

EXTENDED ABSTRACT/REGISTRATIEONDERZOEK

statistisch significant. SPSS voor Windows (versie 21.0) is gebruikt voor de statistische analyse.

RESULTATEN

In totaal werden 36 patiënten geïncludeerd; 12 patiën- ten in de combinatietherapiegroep en 24 patiënten in de monotherapiegroep. Patiëntkarakteristieken zijn weer- gegeven in tabel 1. Het merendeel van de patiënten die combinatietherapie kreeg, had de ziekte van Crohn (n = 11; n = 1 CU) en het merendeel werd met IFX behandeld (n = 11; n = 1 ADA). Er werden geen verschillen gevon- den in ziekteactiviteit tussen beide groepen (zie tabel 2).

De gemiddelde 6-TGN-spiegel was in de combinatie- therapiegroep 298 pmol/8*108 RBC en in de monothe- rapiegroep 360 pmol/8*108 RBC (P = 0,122, figuur 1). De

gemiddelde 6-MMPR-spiegel was in de combinatiethe- rapiegroep 867 pmol/8*108 RBC en in de monotherapie- groep 1238 pmol/8*108 RBC (P = 0,307). De gemiddelde dosering AZA was 1,9 mg/kg in de combinatietherapie- groep en 1,8 mg/kg in de monotherapiegroep (P = 0,686).

IFX-dalspiegels werden telkens op dezelfde dag afge- nomen als de 6-TGN-spiegels. Bij 2 patiënten was geen IFX-dalspiegel bekend. De gemiddelde IFX-dalspiegel in de combinatietherapiegroep was 3,3 mg/L (n = 9; SD 1,6).

Bij 5 van de 9 patiënten (55%) werd een IFX-dalspiegel van < 3 mg/L gemeten.

De gemiddelde dosering IFX was 5,9 mg/kg (SD 1,6) bij een doseerfrequentie van gemiddeld eenmaal per 7,3 weken (SD 1,3). De patiënten werden gemiddeld 7,8 maanden (SD 9,4) behandeld met combinatietherapie op het moment van spiegelafname.

FIGUUR 2 INFLIXIMAB-DALSPIEGELS EN 6-THIOGUANINENUCLEOTIDEN (6-TGN)-SPIEGELS BIJ PEDIATRISCHE PATIËNTEN MET INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN MET COMBINATIETHERAPIE AZATHIOPRINE EN INFLIXIMAB (N = 9)

IFX: infliximab, 6-TGN: 6-thioguaninenucleotiden, RBC: rode bloedcellen.

IFX-dalspiegel (mg/L)

6-TGN-spiegel (pmol/8*108 RBC)

150 200 250 300 350 400

7,0

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0

0

(7)

Pharmaceutisch Weekblad00.00.2021 156 | 0

7 6-TGN-spiegels en IFX-dalspiegels.

BESCHOUWING

In deze studie werd bij pediatrische IBD-patiënten met AZA monotherapie geen relevant verschil in 6-TGN- spiegels en 6-MMPR-spiegels gezien ten opzichte van patiënten die werden behandeld met combinatietherapie AZA met IFX of ADA, bij een vergelijkbare dosering AZA (in mg/kg lichaamsgewicht). In deze studie werd daar- naast geen correlatie gevonden tussen 6-TGN-spiegels en IFX-dalspiegels in de groep met combinatietherapie.

Yarur e.a. beschreven een correlatie tussen 6-TGN- spiegels en IFX-dalspiegels en stelden vast dat 6-TGN- spiegels van 125 pmol/8x108 RBC of hoger werden geassocieerd met therapeutische IFX-dalspiegels [22]. In onze studie lijkt de gemiddelde 6-TGN-spiegel in de com- binatietherapiegroep lager te zijn (298 pmol/8*108 RBC) dan in de monotherapiegroep (360 pmol/8*108 RBC).

Dit verschil was echter niet statistisch significant, en in onze ogen ook niet klinisch relevant.

In beide groepen ligt de gemiddelde 6-TGN-concentratie ruim boven de therapeutische drempelwaarde van 235 pmol/8*108 RBC. Dit was in de studie van Yarur e.a. niet het geval. In ons centrum wordt de AZA dosering bij pediatrische IBD-patiënten geoptimaliseerd op basis van TDM. In de studie van Yarur e.a. was de 6-TGN- spiegel- bepaling onderdeel van de cross-sectionele opzet. Dit ver- klaart mogelijk dat in onze studiepopulatie de spreiding in 6-TGN-spiegels daarom minder groot is en dat de con- centraties hoofdzakelijk in het therapeutische gebied lig- gen. Desondanks is het mogelijk dat lagere (subtherapeu- tische) 6-TGN-spiegels toch voldoende zijn om klinische remissie te bereiken bij pediatrische IBD-patiënten met een onderhoudsbehandeling van AZA in combinatie met anti-TNF-therapie. Dit zal uit een grotere prospectieve studie moeten blijken. De geringe variatie in de 6-TGN- spiegels in dit pediatrisch onderzoek kan een mogelijke verklaring zijn voor de afwezigheid van de associatie tus- sen 6-TGN-concentraties met de IFX- spiegels.

Bij volwassenen wordt een therapeutisch venster van 3-7 mg/L voor IFX-dalspiegels beschreven, hoewel door grote interindividuele verschillen de exacte streefwaar-

zijn minimale dalspiegels van zowel 1,6 mg/L [26] als 5 mg/L [27] genoemd bij IFX monotherapie. Opvallend is dat in deze studie bij meer dan de helft van de patiënten een spiegel < 3 mg/L is gemeten, wat suggereert dat een dalspiegel > 1 mg/L al voldoende is voor het bereiken van klinische remissie, in ieder geval voor combinatie- therapie. Toekomstig onderzoek zal meer inzicht kun- nen geven in minimale IFX-dalspiegel bij pediatrische patiënten met IBD bij combinatietherapie met AZA.

Naar ons weten is dit de eerste studie naar de relatie tussen 6-TGN-spiegels en IFX- of ADA-spiegels bij pedi- atrische patiënten met IBD. Onze studie heeft echter een aantal beperkingen. Ten eerste, de retrospectieve opzet. Ten tweede is het beoogde aantal patiënten niet gehaald, waardoor deze studie mogelijk onvoldoende bewijskracht heeft om een statistisch significant verschil aan te tonen. Daarnaast zijn de PUCAI en PCDAI retro- spectief herleid op basis van de gegevens in het patiën- tendossier, wat mogelijk een onvolledig beeld geeft van de ziekteactiviteit. Ondanks dat niet alle parameters ten behoeve van de PUCAI en PCDAI te herleiden waren, is er geen twijfel over de klinische remissie van de patiënten, aangezien klinische remissie door de behande- lend arts in alle gevallen duidelijk werd benoemd in het patiëntendossier.

In onze patiëntenpopulatie was het aantal patiënten in de combinatiegroep met CU en het aantal patiënten behandeld met ADA zeer beperkt. Hierdoor is het niet mogelijk een uitspraak te doen of een verschil in type IBD of TNF-α-blokker invloed had op de resultaten.

CONCLUSIE

Bij pediatrische IBD-patiënten die behandeld werden met AZA in combinatie met IFX of ADA werd geen relevant verschil in 6-TGN-spiegels en 6-MMPR-spiegels gezien ten opzichte van AZA monotherapie. Een prospec tieve studie zal nodig zijn om nader te onderzoeken of bij combinatietherapie met een TNF-α-blokker klinische remissie kan worden bereikt en onderhouden bij lagere 6-TGN-spiegels ten opzichte van AZA monotherapie.

Zie voor literatuurreferenties: NPFO.nl.

Referenties

GERELATEERDE DOCUMENTEN

Maar, niet alleen de risi- co’s van overgewicht werden aangestipt; men wilde de kijker daarnaast laten zien hoe deze zelf, door middel van kleine aanpassingen binnen het

Deze graafwe spen maken helen in open zandgrond, maar ik kan in de bUUIt geen onverharde grond ontdek­ ken.. Even blijft ze op her pad stil

Indien uw college een voorstel voor een indemniteitsbesluit heeft gedaan, stelt de raad de jaarrekening niet vast dan nadat hij heeft besloten over het voorstel;. Uw college heeft

Een andere review 4 besluit dat de bewijskracht voor een effect van zwakke opioïden voor deze indicatie zwak is, en dat er onderling geen verschil is (maar wel met

De aanleg van een kijkvenster rond het spoor bracht geen aanvullende sporen aan het licht, er is slechts sprake van een fragment (gruis) handgevormd aardewerk (spoor 013LV). Het

De keuze om te wisselen is zonder mijn instemming gemaakt en dat had ik wel willen hebben.. De keuze is door de dokter gemaakt en ik vertrouw hem/haar hier

Als u vragen heeft over COVID-19 en uw ziekte en / of medicatiegebruik; bekijk eerst of uw vraag beantwoord wordt in één van de eerder benoemde websites. Indien

Teken hoe de lichtstralen worden teruggekaatst door gebruik te maken van het beeld B van L.. Teken het vervolg van de getekende lichtstraal