[Elke harde capsule bevat 43,28 mg atorvastatinecalcium-trihydraat overeenkomend met 40 mg atorvastatine, 10 mg perindoprilarginine

(1)

Lipercosyl

Samenvatting van de productkenmerken

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lipercosyl 10 mg/5 mg, harde capsules [Lipercosyl 20 mg/5 mg, harde capsules]

[Lipercosyl 40 mg/5 mg, harde capsules]

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 10,82 mg atorvastatinecalcium-trihydraat overeenkomend met 10 mg atorvastatine, 5 mg perindoprilarginine overeenkomend met 3,395 mg perindopril.

[Elke harde capsule bevat 21,64 mg atorvastatinecalcium-trihydraat overeenkomend met 20 mg atorvastatine, 5 mg perindoprilarginine overeenkomend met 3,395 mg perindopril.]

Hulpstof met bekend effect: sucrose (33,9 mg voor Lipercosyl 10/5 mg, 46,8 mg voor Lipercosyl 20/5 mg, 72,6 mg voor Lipercosyl 40/5 mg, 54,9 mg voor Lipercosyl 10/10 mg, 67,8 mg voor Lipercosyl 20/10 mg, 93,6 mg voor Lipercosyl 40/10 mg).

Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.

(2)

3. FARMACEUTISCHE VORM

Capsules, hard

Lipercosyl 10/5 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “10 5” op lichtblauw lichaam en zwarte afdruk “ ” op lichtblauwe kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels.

Lipercosyl 20/5 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “20 5” op lichtblauw lichaam en zwarte afdruk “ ” op blauwe kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels.

Lipercosyl 40/5 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “40 5” op blauw lichaam en zwarte afdruk “ ” op blauwe kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels.

Lipercosyl 10/10 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “10 10” op lichtgroen lichaam en zwarte afdruk “ ” op lichtgroene kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels.

Lipercosyl 20/10 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “20 10” op lichtgroen lichaam en zwarte afdruk “ ” op groene kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels.

Lipercosyl 40/10 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “40 10” op groen lichaam en zwarte afdruk “ ” op groene kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels.

Harde gelatinecapsules van maat 2 zijn ongeveer 18 mm lang.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Lipercosyl is geïndiceerd als vervangende therapie als onderdeel van cardiovasculair risicobeheer (zie rubriek 5.1) bij volwassen patiënten bij wie de aandoening adequaat onder controle is bij gelijktijdige inname van atorvastatine en perindopril in dezelfde dosis, maar die als afzonderlijke producten worden gegeven.

(3)

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering Volwassenen

De gebruikelijke dosering is één capsule eenmaal daags.

De vaste dosiscombinatie is niet geschikt voor initiële therapie.

Indien een verandering van dosering nodig is, dient de titratie met de afzonderlijke componenten te worden gedaan.

De patiënten dienen tijdens behandeling met Lipercosyl een standaard cholesterolverlagend dieet te blijven volgen.

Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen

Bij patiënten die gelijktijdig met Lipercosyl tipranavir, ritonavir, telaprevir of ciclosporine gebruiken, mag de dosis atorvastatine in Lipercosyl niet hoger zijn dan 10 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Bij patiënten die gelijktijdig met Lipercosyl middelen tegen hepatitis C gebruiken die boceprevir, elbasvir/grazoprevir bevatten, mag de dosis atorvastatine in Lipercosyl niet hoger zijn dan 20 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Patiënten met nierinsufficiëntie

Lipercosyl kan worden toegediend bij patiënten met creatinineklaring ³ 60 ml/min en is niet geschikt voor patiënten met creatinineklaring < 60 ml/min.

Bij deze patiënten wordt een afzonderlijke dosistitratie met de enkelvoudige componenten aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Ouderen

Ouderen kunnen met Lipercosyl worden behandeld naargelang van de nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Patiënten met leverinsufficiëntie

Lipercosyl dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie. Lipercosyl is gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve leverziekte (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Lipercosyl zijn bij kinderen en jongeren niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Het gebruik bij kinderen en jongeren is daarom niet aanbevolen.

Wijze van toediening Oraal gebruik.

Lipercosyl dient eenmaal daags ’s ochtends vóór een maaltijd te worden ingenomen.

Op de capsules mag niet worden gekauwd en ze mogen ook niet worden gebroken.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een andere remmer van ACE (angiotensine-converterend enzym) of voor een statine of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen);

• Actieve leverziekte of een onverklaarde aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden;

• Tijdens zwangerschap, tijdens het geven van borstvoeding en bij vruchtbare vrouwen die geen adequate anticonceptiemaatregelen treffen (zie rubriek 4.6);

• Gelijktijdig gebruik met de hepatitis C-antivirale middelen glecaprevir/pibrentasvir;Voorgeschiedenis van angio-oedeem geassocieerd met een eerdere behandeling met een ACE-remmer;

• Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem;

• Het gelijktijdig gebruik van aliskiren-bevattende geneesmiddelen bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR <

60 ml/min/1,73 m²) (zie rubrieken 4.5 en 5.1);

• Gelijktijdig gebruik met sacubitril/valsartan (zie rubrieken 4.4 en 4.5);

• Extracorporale behandelingen die leiden tot contact van bloed met negatief geladen oppervlakken (zie rubriek 4.5);

• Aanzienlijke bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arterie naar één enkele functionerende nier (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen gerelateerd aan atorvastatine en perindopril gelden ook voor Lipercosyl.

Invloed op de lever

Wegens de component atorvastatine in Lipercosyl dienen periodiek leverfunctietesten te worden uitgevoerd. Bij patiënten die tekenen of symptomen ontwikkelen die wijzen op leverfunctiestoornis dienen leverfunctietests te worden uitgevoerd. Patiënten bij wie de transaminasespiegels verhoogd zijn, dienen goed te worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. Indien verhoogde transaminasespiegels van meer dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden (ULN) aanhouden, wordt aanbevolen de dosering van atorvastatine te verlagen met behulp van de afzonderlijke componenten of de behandeling met atorvastatine te staken (zie rubriek 4.8).

(4)

In zeldzame gevallen werden ACE-remmers zoals perindopril geassocieerd met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht en dat zich verder ontwikkelt tot fulminante levernecrose en (soms) overlijden. Het mechanisme van dit syndroom is niet bekend. Patiënten die Lipercosyl krijgen en die geelzucht of duidelijke verhogingen van leverenzymen ontwikkelen, moeten stoppen met het middel en passende medische follow-up krijgen (zie rubriek 4.8).

Rekening houdend met het effect van atorvastatine en perindopril is Lipercosyl gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve leverziekte of onverklaarde aanhoudende verhoging van serumtransaminasen van meer dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden of ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3). Lipercosyl dient met terughoudendheid te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol gebruiken en/of een voorgeschiedenis van leverziekte hebben. Indien een verandering van dosering nodig is, dient de titratie met de afzonderlijke componenten te worden gedaan.

Invloed op de skeletspieren

Evenals andere HMG-CoA-reductaseremmers kan atorvastatine in zeldzame gevallen invloed hebben op de skeletspieren en myalgie, myositis en myopathie veroorzaken, wat kan verergeren tot rabdomyolyse, een potentieel levensbedreigende aandoening die wordt gekenmerkt door duidelijk verhoogde spiegels van creatinekinase (CK) (> 10 maal ULN), myoglobinemie en myoglobinurie wat tot nierfalen kan leiden.

In situaties waar predisponerende factoren voor rabdomyolyse zijn vastgesteld voordat met de statinebehandeling wordt begonnen, d.w.z.:

dient het risico van behandeling te worden afgewogen tegen het mogelijke voordeel en wordt klinische controle aanbevolen.

Als de uitgangswaarde van de CK-spiegel significant verhoogd is (> 5 maal ULN) dient niet met de behandeling te worden begonnen.

Creatinekinasebepaling

Creatinekinase (CK) dient niet te worden bepaald na zware lichamelijke inspanning of wanneer een plausibele alternatieve oorzaak van de CK- verhoging aanwezig is, aangezien dit de interpretatie van de waarden bemoeilijkt. Als de CK-spiegels in de uitgangssituatie significant verhoogd zijn (> 5 maal ULN), dienen de spiegels binnen 5 tot 7 dagen daarna opnieuw te worden bepaald om de resultaten te bevestigen.

Tijdens de behandeling

Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen

Vanwege de component atorvastatine is het risico op rabdomyolyse groter wanneer Lipercosyl gelijktijdig wordt toegediend met bepaalde geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine kunnen verhogen, zoals krachtige remmers van CYP3A4 of van transporteiwitten (zoals ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol en HIV-proteaseremmers waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir enz.). Het risico op myopathie kan ook worden verhoogd bij

gelijktijdig gebruik van gemfibrozil en andere fibrinezuurderivaten, antivirale middelen voor de behandeling van hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erytromycine, niacine of ezetimib. Indien mogelijk dienen behandelingsalternatieven die geen interactie vertonen te worden overwogen in plaats van deze geneesmiddelen.

In gevallen waarbij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met Lipercosyl nodig is, dienen het nut en het risico van gelijktijdige behandeling zorgvuldig te worden afgewogen. Indien patiënten geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen, wordt een lagere maximale dosis van atorvastatine aanbevolen, vandaar dat dosisverlaging met de afzonderlijke componenten dient te worden overwogen. Daarnaast dient in het geval van krachtige CYP3A4-remmers een lagere startdosis van atorvastatine te worden overwogen en wordt adequate klinische controle van deze patiënten aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Atorvastatine mag niet gelijktijdig worden toegediend met systemische formuleringen van fusidinezuur of binnen 7 dagen van het stopzetten van behandeling met fusidinezuur. Bij patiënten voor wie het gebruik van systemisch fusidinezuur noodzakelijk wordt geacht, dient de statinebehandeling te worden gestaakt gedurende de behandeling met fusidinezuur. Er zijn meldingen geweest van rabdomyolyse (waaronder enkele sterfgevallen) bij patiënten die fusidinezuur en statinen in combinatie kregen (zie rubriek 4.5). De patiënten dienen te worden geadviseerd onmiddellijk medisch advies in te winnen als zij symptomen van spierzwakte, -pijn of -gevoeligheid ervaren.

Statinetherapie kan zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur opnieuw worden ingesteld.

In uitzonderlijke gevallen, waarbij langdurige systemische behandeling met fusidinezuur noodzakelijk is, bijv. voor de behandeling van ernstige infecties, dient de noodzaak van gelijktijdige toediening van Lipercosyl per geval en onder nauwlettend medisch toezicht te worden overwogen.

Immuungemedieerde necrotiserende myopathie

Er zijn zeer zeldzame meldingen gedaan van een immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) tijdens of na behandeling met een aantal statinen. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door aanhoudende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die ondanks het staken van de statinebehandeling aanhouden.

Interstitiële longziekte

Bij een aantal statines is in uitzonderlijke gevallen melding gemaakt van interstitiële longziekte, vooral bij langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.8).

De voornaamste kenmerken zijn onder meer dyspneu, niet-productieve hoest en verslechtering van de algehele gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als wordt vermoed dat een patiënt interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, dient de behandeling met Lipercosyl te worden

nierinsufficiëntie;

-

hypothyreoïdie;

-

persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen;

-

voorgeschiedenis van spiertoxiciteit bij gebruik van een statine of fibraat;

-

voorgeschiedenis van leverziekte en/of aanzienlijk alcoholgebruik;

-

bij ouderen (leeftijd > 70 jaar), dient de noodzaak van CK-bepaling te worden overwogen aan de hand van de aanwezigheid van andere predisponerende factoren voor rabdomyolyse;

-

situaties waarin de plasmaspiegels van CK kunnen stijgen, zoals bij interacties (zie rubriek 4.5) en speciale populaties waaronder genetische subpopulaties (zie rubriek 5.2),

-

Patiënten moet worden gevraagd om terstond melding te maken van spierpijn, -krampen of -zwakte, in het bijzonder als dit gepaard gaat met malaise of koorts, of als na het staken van de behandeling met Lipercosyl de tekenen en symptomen in de spieren aanhouden.

-

Als dergelijke symptomen optreden terwijl een patiënt wordt behandeld met Lipercosyl, dienen de CK-spiegels te worden bepaald. Als deze spiegels significant verhoogd blijken te zijn (> 5 maal ULN), dient de behandeling te worden stopgezet.

-

Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, moet overwogen worden de behandeling te staken, ook wanneer de CK-spiegels verhoogd zijn tot ≤ 5 x ULN.

-

Als de symptomen verdwijnen en de CK-spiegels weer naar normaal terugkeren, kan hertoediening van atorvastatine of toediening van een ander statine in de laagste dosering en onder strikte controle worden overwogen.

-

Behandeling met Lipercosyl moet onmiddellijk worden gestaakt bij klinisch significant verhoogde CK-spiegels (> 10 x ULN), of als rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed.

-

(5)

stopgezet en dient overschakeling op therapie met alleen perindopril te worden overwogen.

Diabetes mellitus

Er zijn aanwijzingen dat statinen als klasse de bloedglucosespiegel verhogen en bij sommige patiënten, met een verhoogd risico op latere diabetes, een mate van hyperglykemie ontwikkelen waarvoor formele diabeteszorg aangewezen is. Dit risico weegt echter minder zwaar dan de verlaging in vasculair risico met statinen en zou daarom geen reden moeten zijn om te stoppen met behandeling met Lipercosyl. Patiënten met een verhoogd risico (nuchtere glucose 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², verhoogde triglyceriden, hypertensie) dienen bij behandeling met Lipercosyl zowel klinisch als biochemisch gecontroleerd te worden volgens nationale richtlijnen.

Bij diabetici die behandeld worden met orale antidiabetica of insuline, dient de glykemiecontrole strikt te worden gevolgd tijdens de eerste maand van de behandeling met geneesmiddelen die een ACE-remmer bevatten, zoals Lipercosyl (zie rubriek 4.5).

Hypotensie

ACE-remmers zoals perindopril kunnen een bloeddrukdaling teweegbrengen. Symptomatische hypotensie komt zelden voor bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie en zal eerder voorkomen bij patiënten met volumedepletie bijvoorbeeld ten gevolge van behandeling met diuretica, een zoutarme voeding, dialyse, diarree of braken, of bij patiënten met een ernstige renine-afhankelijke hypertensie (zie rubrieken 4.5 en 4.8). Bij patiënten met symptomatisch hartfalen, met of zonder geassocieerde nierinsufficiëntie, werd symptomatische hypotensie waargenomen. Dit zal het meest waarschijnlijk optreden bij patiënten met een ernstigere graad van hartfalen, wat blijkt uit het gebruik van hoge doses lisdiuretica,

hyponatriëmie of functionele nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een verhoogd risico op symptomatische hypotensie moet men het opstarten van de behandeling en de dosisaanpassing strikt opvolgen (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Soortgelijke overwegingen gelden ook voor patiënten met ischemische hart- of cerebrovasculaire ziekte bij wie een overmatige bloeddrukdaling zou kunnen leiden tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident.

Indien hypotensie optreedt, dient de patiënt in rugligging gelegd te worden en, indien nodig, dient een intraveneus infuus van een natriumchlorideoplossing 9 mg/ml (0,9 %) aangelegd te worden. Een voorbijgaande hypotensieve respons is geen contra-indicatie voor verdere doses, die gewoonlijk zonder enig probleem kunnen worden toegediend wanneer de bloeddruk gestegen is na volume-expansie.

Bij sommige patiënten met congestief hartfalen die een normale of lage bloeddruk hebben, kan er een bijkomende verlaging van de systemische bloeddruk optreden met perindopril. Dit effect wordt verwacht en is gewoonlijk geen reden om de behandeling stop te zetten. Als de hypotensie symptomatisch wordt, kan er een dosisverlaging met de afzonderlijke componenten of een stopzetting van behandeling met Lipercosyl nodig zijn.

Aorta- en mitralisklepstenose / hypertrofische cardiomyopathie

Zoals bij andere geneesmiddelen die ACE-remmers zoals perindopril bevatten, dient Lipercosyl met voorzorg toegediend te worden bij patiënten met mitralisklepstenose en obstructie in de outflow van het linkerventrikel zoals aortastenose of hypertrofische cardiomyopathie.

Niertransplantatie

Er is geen ervaring met de toediening van perindopril of Lipercosyl bij patiënten met een recente niertransplantatie.

Renovasculaire hypertensie

Er is een verhoogd risico van hypotensie en renale insufficiëntie wanneer patiënten met bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arterie naar één enkele functionerende nier worden behandeld met ACE-remmers (zie rubriek 4.3). Behandeling met diuretica kan een bijdragende factor zijn. Er kan verlies van de nierfunctie optreden met slechts kleine veranderingen in het serumcreatinine, zelfs bij patiënten met unilaterale arteria renalis stenose.

Nierinsufficiëntie

Lipercosyl kan worden toegediend bij patiënten met creatinineklaring ³ 60 ml/min, en is niet geschikt voor patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 30 en 60 ml/min) of met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt een individuele dosistitratie met de afzonderlijke componenten aanbevolen. Een gebruikelijke monitoring van kalium en creatinine maakt deel uit van de normale medisch praktijk voor patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.8).

Bij sommige met ACE-remmers behandelde patiënten met bilaterale nierarteriestenose of arteriestenose naar één enkele nier zijn stijgingen van de bloedureumspiegel en van de serumcreatininespiegel waargenomen, die doorgaans reversibel waren na stopzetting van de behandeling. Dit is vooral waarschijnlijk bij patiënten met nierinsufficiëntie. Als er ook renovasculaire hypertensie is, is er een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie.

Sommige hypertensieve patiënten zonder klaarblijkelijk, vooraf bestaand renovasculair lijden ontwikkelden stijgingen in de bloedureumspiegels en serumcreatininespiegels, doorgaans licht en van voorbijgaande aard, met name wanneer perindopril gelijktijdig met een diureticum werd gegeven.

De kans hierop is hoger bij patiënten met een vooraf bestaande nierfunctiestoornis. Er kan een dosisverlaging met de afzonderlijke componenten en/of een stopzetting van het diureticum en/of van Lipercosyl nodig zijn.

Het effect van de combinatie Lipercosyl is niet getest bij patiënten met nierinsufficiëntie. De doses Lipercosyl dienen te voldoen aan de aanbevelingen voor de apart ingenomen afzonderlijke componenten.

Patiënten onder hemodialyse

Er werden anafylactoïde reacties gerapporteerd bij patiënten die gedialyseerd werden met high flux membranen, en die gelijktijdig behandeld werden met een ACE-remmer. Bij deze patiënten dient er overwogen te worden om een ander type dialysemembraan of een andere klasse antihypertensiva te gebruiken.

Overgevoeligheid/angio-oedeem

Angio-oedeem van het gelaat, de ledematen, de lippen, de slijmvliezen, de tong, de glottis en/of de larynx werd zelden gerapporteerd bij patiënten behandeld met ACE-remmers, waaronder perindopril (zie rubriek 4.8). Dit effect kan optreden gedurende de hele behandeling. In dergelijke gevallen dient Lipercosyl onmiddellijk te worden stopgezet en dient er een gepaste monitoring opgestart en voortgezet te worden tot de symptomen volledig verdwenen zijn. In gevallen waarbij de zwelling beperkt was tot het gelaat en de lippen, verdween de aandoening meestal zonder behandeling, hoewel antihistaminica nuttig waren om de symptomen te verlichten.

Angio-oedeem geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Als er betrokkenheid is van de tong, de glottis of de larynx, waarbij er een risico bestaat op een obstructie van de luchtwegen, dient er dringend een behandeling ingesteld te worden. Deze kan bestaan uit de toediening van adrenaline en/of het behoud van open luchtwegen. De patiënt dient onder strikt medisch toezicht geplaatst te worden tot de symptomen volledig en langdurig verdwenen zijn.

Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem die geen verband hield met een behandeling met ACE-remmers, kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem als ze Lipercosyl krijgen (zie rubriek 4.3).

Intestinaal angio-oedeem is zelden gemeld bij patiënten behandeld met ACE-remmers. Deze patiënten kregen abdominale pijn (met of zonder misselijkheid of braken); in sommige gevallen was er geen sprake van voorafgaand angio-oedeem in het gezicht en was de C-1-esterasespiegel normaal. Angio-oedeem werd gediagnosticeerd door methodes zoals abdominale CT-scan, of een echo of tijdens een operatie en de symptomen verdwenen na het staken met de behandeling met ACE-remmers. Intestinaal angio-oedeem moet opgenomen worden in de differentiaaldiagnose bij patiënten die met Lipercosyl worden behandeld en die abdominale pijn vertonen.

De combinatie van perindopril met sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd wegens het verhoogde risico van angio-oedeem (zie rubriek 4.3).

Behandeling met sacubitril/valsartan mag niet eerder dan 36 uur na het innemen van de laatste dosis perindopril worden ingesteld. Als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestopt, mag er niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan met de behandeling met perindopril worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van andere NEP-remmers (bijv. racecadotril) en ACE-remmers kan ook het risico van angio-oedeem verhogen (zie rubriek 4.5). Daarom is een zorgvuldige beoordeling van de baten en risico’s noodzakelijk alvorens een behandeling met NEP-remmers (bijv. racecadotril) in te stellen bij patiënten die perindopril gebruiken.

(6)

Gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers (bv. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Patiënten die gelijktijdige behandeling met mTOR-remmers (bv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ondergaan, kunnen een verhoogd risico op angio-oedeem hebben (bv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder ademhalingsstoornis) (zie rubriek 4.5).

Anafylactoïde reacties tijdens LDL-aferese (low-density lipoprotein-aferese)

In zeldzame gevallen hebben patiënten die ACE-remmers zoals perindopril gebruikten gedurende een LDL-aferese met dextraansulfaat levensbedreigende anafylactoïde reacties ondervonden. Deze reacties werden vermeden door tijdelijke stopzetting van de behandeling met ACE- remmers vóór iedere aferese.

Anafylactoïde reacties tijdens desensibilisatie

Patiënten die behandeld werden met geneesmiddelen die ACE-remmers bevatten (zoals Lipercosyl) tijdens een desensibilisatiebehandeling (bijv.

hymenopteragif) vertoonden anafylactoïde reacties. Bij deze patiënten konden deze reacties worden voorkomen indien de behandeling met ACE- remmers tijdelijk werd stopgezet, maar ze verschenen opnieuw bij onbedoelde herhaalde blootstelling.

Neutropenie/agranulocytose/trombocytopenie/anemie

Er werd neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie gerapporteerd bij patiënten die ACE-remmers kregen. Bij patiënten met een normale nierfunctie en geen andere complicerende factoren treedt er zelden neutropenie op. Lipercosyl dient met uiterste voorzorg gebruikt te worden bij patiënten met collageen-vasculaire ziekte, die onder behandeling zijn met immunosuppressiva, die een behandeling met allopurinol of procaïnamide ondergaan, of een combinatie van deze complicerende factoren, vooral in geval van een vooraf bestaande verstoorde nierfunctie.

Sommige van deze patiënten ontwikkelden ernstige infecties, die in een klein aantal gevallen niet reageerden op een intensieve antibioticatherapie.

Als Lipercosyl gebruikt wordt bij dergelijke patiënten, is een periodieke monitoring van het aantal witte bloedcellen aanbevolen en dient de patiënten gevraagd te worden om elk teken van infectie te rapporteren (bijv. keelpijn, koorts).

Ras

ACE-remmers veroorzaken een hoger percentage angio-oedeem bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten.

Bij Lipercosyl, dat de ACE-remmer perindopril bevat, kan de bloeddrukverlagende werking minder effectief zijn bij negroïde mensen dan bij niet- negroïde mensen, wellicht vanwege een hogere prevalentie van een lage-reninestatus in de negroïde hypertensieve populatie.

Hoest

Hoest werd gerapporteerd bij het gebruik van ACE-remmers. De hoest is typisch niet-productief, persisterend en verdwijnt na stopzetting van de behandeling. Hoest geïnduceerd door ACE-remmers kan worden opgenomen in de differentiaaldiagnose van hoest bij patiënten die met Lipercosyl worden behandeld.

Chirurgie/anesthesie

Bij patiënten die een zware chirurgische ingreep ondergaan of tijdens anesthesie met middelen die aanleiding geven tot hypotensie, kan Lipercosyl de vorming van angiotensine II blokkeren, secundair aan de compensatoire afgifte van renine. De behandeling dient één dag voor chirurgie te worden stopgezet. Als er hypotensie optreedt en als men meent dat ze te wijten is aan dit mechanisme, kan ze gecorrigeerd worden door volume-expansie.

Hyperkaliëmie

Bij sommige patiënten die met ACE-remmers behandeld werden, inclusief perindopril, is een verhoogd serumkalium waargenomen. Risicofactoren voor het ontwikkelen van hyperkaliëmie zijn o.a. nierinsufficiëntie, verslechtering van de nierfunctie, leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, tussentijdse voorvallen, met name dehydratatie, acute cardiale decompensatie, metabole acidose en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica (bijv.

spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumhoudende zoutvervangers; of patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die in verband worden gebracht met een verhoogd serumkalium (bijv. heparine, cotrimoxazol, ook bekend als trimethoprim/sulfamethoxazol). Het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumhoudende zoutvervangers kan leiden tot een significante verhoging van de serumkaliumspiegel met name bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Hyperkaliëmie kan ernstige, soms dodelijke aritmie veroorzaken. Als gelijktijdig gebruik van bovengenoemde geneesmiddelen met Lipercosyl noodzakelijk wordt geacht, moet er voorzichtigheid geboden worden en regelmatige controle van de serumkaliumspiegel plaatsvinden (zie rubriek 4.5).

Combinatie met lithium

De combinatie van lithium en geneesmiddelen die perindopril bevatten, zoals Lipercosyl, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder toezicht van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Primair aldosteronisme

Patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in het algemeen niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine- angiotensinesysteem. Daarom wordt het gebruik van dit product niet aanbevolen.

Hulpstoffen

Vanwege de aanwezigheid van sucrose mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie Lipercosyl niet innemen.

Natriumgehalte

Lipercosyl bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule en is dus in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen geneesmiddelinteractiestudies met Lipercosyl en andere geneesmiddelen uitgevoerd, hoewel er studies zijn uitgevoerd met atorvastatine en perindopril apart. De resultaten van deze studies worden hieronder gegeven.

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) via het gecombineerde

(7)

gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren, in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel

geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Geneesmiddelen die hyperkaliëmie induceren

Sommige geneesmiddelen of therapeutische klassen kunnen het optreden van hyperkaliëmie verhogen: aliskiren, kaliumzouten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, NSAID’s, heparinen, immunosuppressiva zoals ciclosporine of tacrolimus, trimethoprim. De combinatie van deze geneesmiddelen verhoogt het risico op hyperkaliëmie.

Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Component Bekende interactie met het product

Interactie met een ander geneesmiddel

Perindopril Aliskiren Bij patiënten met diabetes of nierfunctiestoornis neemt het risico op hyperkaliëmie, verslechtering van de nierfunctie en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit toe (zie rubriek 4.3).

Extracorporale behandelingen Extracorporale behandelingen die leiden tot contact van bloed met negatief geladen oppervlakken, zoals dialyse of hemofiltratie met bepaalde hogefluxmembranen (bijv.

polyacrylonitrilmembranen) en aferese van lagedichtheidlipoproteïne met dextraansulfaat wegens verhoogd risico van ernstige anafylactoïde reacties (zie rubriek 4.3). Als een dergelijke behandeling noodzakelijk is, moet het gebruik van een ander type dialysemembraan of een andere klasse van antihypertensiva worden overwogen.

Sacubitril/valsartan Gelijktijdig gebruik van perindopril met sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd omdat de gelijktijdige remming van neprilysine en ACE het risico van angio-oedeem kan verhogen. Behandeling met sacubitril/valsartan mag niet eerder dan 36 uur na het innemen van de laatste dosis perindopril worden gestart. Behandeling met perindopril mag er niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Atorvastatine Glecaprevir/pibrentasvir Gelijktijdige therapie met Lipercosyl is gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie.

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen (zie rubriek 4.4)

Atorvastatine Krachtige CYP3A4-remmers Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en is een substraat van de levertransporteiwitten, organisch-aniontransporterend polypeptide 1B1 (OATP1B1) en 1B3-transporter (OATP1B3). Metabolieten van atorvastatine zijn substraten van OATP1B1. Van atorvastatine is ook vastgesteld dat het een substraat is van het multi-drug resistance protein 1 (MDR1) en

borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), wat de opname in de darmen en klaring via de gal van atorvastatine kan beperken (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die remmers zijn van CYP3A4 of transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van atorvastatine en een verhoogd risico op myopathie. Het risico kan ook verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening van atorvastatine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen induceren, zoals fibrinezuurderivaten en ezetimib (zie rubriek 4.4).

Van krachtige CYP3A4-remmers is aangetoond dat ze leiden tot duidelijk verhoogde concentraties van atorvastatine. Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4- remmers (zoals ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, sommige antivirale middelen die bij de behandeling van HCV worden gebruikt (bijv. elbasvir/grazoprevir) en HIV- proteaseremmers waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir enz.) met Lipercosyl dient indien mogelijk te worden vermeden. In gevallen waarin gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met Lipercosyl niet kan worden vermeden, dienen de laagste doses van atorvastatine in Lipercosyl te worden overwogen en wordt adequate klinische controle van de patiënt aanbevolen (zie tabel 1).

(8)

Remmers van

borstkankerresistentie-proteïne (BCRP)

Gelijktijdige toediening van producten die remmers van BCRP zijn (bijv. elbasvir en grazoprevir) kunnen leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van atorvastatine en een verhoogd risico op myopathie. Daarom moet een dosisaanpassing van atorvastatine afhankelijk van de voorgeschreven dosis worden overwogen.

Gelijktijdige toediening van elbasvir en grazoprevir met atorvastatine verhoogt de plasmaconcentraties van atorvastatine met een factor 1,9 (zie tabel 1). Daarom mag de dosis atorvastatine in Lipercosyl niet hoger zijn dan 20 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig producten ontvangen die elbasvir of grazoprevir bevatten (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Grapefruit (pompelmoes) of grapefruitsap (pompelmoessap)

Gelijktijdige inname van grote hoeveelheden grapefruitsap en atorvastatine wordt niet aanbevolen (zie Tabel 1).

Perindopril Aliskiren Bij andere patiënten dan patiënten met diabetes of nierfunctiestoornis is gelijktijdige behandeling met Lipercosyl en aliskiren niet aanbevolen aangezien het risico op hyperkaliëmie, verslechtering van de nierfunctie en van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit toeneemt.

Cotrimoxazol (trimethoprim/

sulfamethoxazol)

Patiënten die gelijktijdig cotrimoxazol (trimethoprim/ sulfamethoxazol) innemen, kunnen een verhoogd risico op hyperkaliëmie hebben (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige behandeling met ACE-remmer en angiotensine- receptorblokker

In de literatuur is gerapporteerd dat bij patiënten met vastgestelde atherosclerotische ziekte, hartfalen, of bij diabetes met eindorgaanbeschadiging, gelijktijdige

behandeling met een ACE-remmer zoals perindopril (aanwezig in Lipercosyl) en een angiotensine-receptorblokker in verband is gebracht met een hogere frequentie van hypotensie, syncope, hyperkaliëmie en verslechtering van de nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel renine-angiotensine- aldosteronsysteemagens. Dubbele blokkade (bijv. door het combineren van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist) dient beperkt te blijven tot individueel gedefinieerde gevallen met nauwlettend controleren van de nierfunctie, kaliumspiegels en bloeddruk.

Estramustine Risico van toegenomen bijwerkingen zoals angioneurotisch oedeem (angio- oedeem).

Lithium Er zijn reversibele verhogingen van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit gemeld bij gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Het gebruik van Lipercosyl met lithium wordt niet aanbevolen, maar als de combinatie noodzakelijk blijkt dienen de serumlithiumspiegels zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).

Kaliumsparende diuretica (bijv.

triamtereen, amiloride, epleneron, spironolacton), kaliumzouten

Van deze geneesmiddelen is bekend dat ze (mogelijk dodelijke) hyperkaliëmie induceren, met name in combinatie met nierinsufficiëntie (additieve hyperkaliëmische effecten). De combinatie van Lipercosyl met deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik desondanks is aangewezen, dienen ze met voorzichtigheid te worden gebruikt en met frequente controle van serumkalium en -creatinine.

Gelijktijdig gebruik waarbij speciale zorg nodig is

Atorvastatine Matige CYP3A4-remmers Matige CYP3A4-remmers (zoals erytromycine, diltiazem, verapamil en fluconazol) kunnen de plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen (zie Tabel 1). Er is een verhoogd risico op myopathie waargenomen bij het gebruik van erytromycine in combinatie met statines. Er zijn geen interactiestudies naar de effecten van amiodaron of verapamil op

atorvastatine uitgevoerd. Zowel van amiodaron als verapamil is bekend dat ze de CYP3A4-activiteit remmen. Gelijktijdige toediening met atorvastatine kan resulteren in verhoogde blootstelling aan atorvastatine. Daarom dient een lagere maximale dosis van de atorvastatine-component in Lipercosyl te worden overwogen en wordt adequate klinische controle van de patiënt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers. Na instelling of doseringsaanpassingen van de remmer wordt adequate klinische controle aanbevolen.

(9)

CYP3A4-inductoren Gelijktijdige toediening van atorvastatine en inductoren van cytochroom P450 3A (bijv. efavirenz, rifampicine, sint-janskruid) kan leiden tot variabele afnames in de plasmaconcentraties van atorvastatine (zie Tabel 1). Vanwege het tweevoudige interactiemechanisme van rifampicine (inductie van cytochroom P450 3A en remming van opname in hepatocyten via leveropnametransporter OATP1B1) wordt exact gelijktijdige toediening van Lipercosyl en rifampicine aanbevolen, omdat uitgestelde toediening van atorvastatine na toediening van rifampicine in verband is gebracht met een significante afname van de plasmaconcentraties van atorvastatine. Het effect van rifampicine op atorvastatineconcentraties in hepatocyten is echter onbekend en als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op werkzaamheid.

Digoxine Bij gelijktijdige toediening van meerdere doses digoxine en 10 mg atorvastatine stegen de steady-state-concentraties van digoxine licht (zie Tabel 2). Patiënten die digoxine gebruiken dienen adequaat te worden gecontroleerd.

Ezetimib Het gebruik van ezetimib alleen is in verband gebracht met spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse. Het risico op deze voorvallen kan daarom verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van ezetimib en Lipercosyl. Bij deze patiënten wordt adequate klinische controle aanbevolen.

Fusidinezuur Zoals bij andere statines, zijn spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse, gemeld in de post-marketingervaring met tegelijk toegediend atorvastatine en fusidinezuur. Het mechanisme van deze interactie is niet bekend. Het gelijktijdig gebruik van Lipercosyl en fusidinezuur is niet aanbevolen. Wanneer de behandeling met Lipercosyl moet worden gestaakt, dient te worden overwogen om de patiënt over te schakelen op de aparte component perindopril. De statinetherapie kan 7 dagen na de laatste dosis fusidinezuur worden hervat.

Gemfibrozil / fibrinezuurderivaten Het gebruik van fibraten alleen gaat soms gepaard met spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse (zie Tabel 1). Het risico op deze voorvallen kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van fibrinezuurderivaten en atorvastatine. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dient de laagste dosis atorvastatine in Lipercosyl om het therapeutische doel te bereiken te worden gebruikt en dienen de patiënten adequaat te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

Transportremmers Remmers van transporteiwitten (zoals ciclosporine) kunnen de systemische blootstelling aan atorvastatine verhogen (zie Tabel 1). Het effect van remming van leveropnametransporters op atorvastatineconcentraties in hepatocyten is onbekend. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, worden een doseringsverlaging en klinische controle op werkzaamheid aanbevolen.

Warfarine In een klinisch onderzoek onder patiënten die chronisch met warfarine werden behandeld, veroorzaakte gelijktijdige toediening van 80 mg atorvastatine per dag en warfarine een geringe afname van ongeveer 1,7 seconde in de protrombinetijd tijdens de eerste 4 dagen van toediening, die binnen 15 dagen tijdens de atorvastatinebehandeling weer

genormaliseerd werd. Hoewel slechts in zeer zeldzame gevallen melding van klinisch significante interacties met anticoagulantia is gemaakt, dient de protrombinetijd te worden bepaald voordat met Lipercosyl wordt begonnen bij patiënten die coumarineanticoagulantia gebruiken. Dit dient in het begin van de therapie vaak genoeg te gebeuren om te verzekeren dat er geen significante verandering in de protrombinetijd optreedt. Zodra eenmaal een stabiele protrombinetijd is gedocumenteerd, kunnen protrombinetijden worden gecontroleerd met de tussenpozen die doorgaans worden aanbevolen voor patiënten die worden behandeld met

coumarineanticoagulantia. Als de dosis van de atorvastatine-component in Lipercosyl wordt veranderd of de toediening wordt stopgezet, dient dezelfde procedure te worden herhaald. Atorvastatinetherapie is niet gepaard gegaan met bloedingen of met veranderingen in de protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia gebruikten.

Perindopril Antidiabetica (insulinen, orale hypoglycaemica)

Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetica (insuline, orale hypoglycaemica) een verhoogd bloedglucoseverlagend effect kan veroorzaken met een risico op hypoglykemie. Het optreden van dit verschijnsel leek waarschijnlijker tijdens de eerste weken van combinatiebehandeling en bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Baclofen Verhoogd antihypertensief effect. Monitor de bloeddruk en pas de dosering van het antihypertensivum indien nodig aan.

(10)

Niet-kaliumsparende diuretica Patiënten die diuretica gebruiken en met name die patiënten met een volume- en/of zoutdepletie kunnen na aanvang van de behandeling met een ACE- remmer excessieve verlaging van de bloeddruk ondervinden. De mogelijkheid van hypotensieve effecten kan worden verminderd door te stoppen met het diureticum, of door het volume of de zoutopname te verhogen voorafgaand aan het instellen van behandeling met lage en progressieve doses perindopril.

Racecadotril Van ACE-remmers (bv. perindopril) is bekend dat ze angio-oedeem veroorzaken. Dit risico kan verhoogd zijn wanneer zij gelijktijdig met racecadotril (een geneesmiddel tegen acute diarree) worden gebruikt.

mTOR-remmers (bv. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Patiënten die gelijktijdige behandeling met mTOR-remmers ondergaan, kunnen een verhoogd risico op angio-oedeem hebben (zie rubriek 4.4).

Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) (inclusief aspirine ≥ 3 g/dag)

Als ACE-remmers gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïdale anti- inflammatoire geneesmiddelen (bijv. acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire therapeutische doseringen, COX-2-remmers en niet-selectieve NSAID’s) kan vermindering van het antihypertensieve effect optreden.

Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers en NSAID’s kan leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief eventueel acuut nierfalen, en een verhoging van het serumkalium met name bij patiënten met een eerdere gebrekkige nierfunctie. De combinatie van Lipercosyl met NSAID’s moet met voorzichtigheid toegediend worden, met name bij ouderen. Patiënten moeten voldoende gehydrateerd worden en overwogen moet worden om de nierfunctie te controleren na de aanvang van gelijktijdige behandeling en periodiek daarna.

Gelijktijdig gebruik waarmee rekening moet worden gehouden :

Atorvastatine Colchicine Hoewel er geen interactiestudies met atorvastatine en colchicine zijn uitgevoerd, zijn gevallen van myopathie gemeld met gelijktijdig toegediend atorvastatine en colchicine, en dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het voorschrijven van atorvastatine met colchicine.

Colestipol Bij gelijktijdige toediening van atorvastatine en colestipol waren de plasmaconcentraties van atorvastatine en de actieve metabolieten daarvan ongeveer 25% lager. De effecten op de lipiden waren echter groter wanneer atorvastatine en colestipol tegelijk werden toegediend dan wanneer de geneesmiddelen afzonderlijk werden toegediend.

Orale contraceptiva Gelijktijdige toediening van atorvastatine met een oraal anticonceptivum leidde tot toename van de plasmaconcentraties van norethisteron en ethinylestradiol (zie Tabel 2).

Perindopril Gliptinen (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

Verhoogd risico op angio-oedeem, als gevolg van verminderde activiteit van dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) veroorzaakt door het gliptine, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met een ACE-remmer.

Sympathomimetica Sympathomimetica kunnen de antihypertensieve effecten van ACE-remmers verminderen.

Tricyclische antidepressiva/

antipsychotica/ anesthetica

Het gelijktijdig gebruik van sommige anesthetica, tricyclische antidepressiva en antipsychotica met ACE-remmers kan aanleiding geven tot een verdere bloeddrukdaling (zie rubriek 4.4).

Goud Nitritoïde reacties (symptomen zijn onder meer rood worden in het gezicht, misselijkheid, braken en hypotensie) zijn zelden gemeld bij patiënten in behandeling met een goudinjectie (natriumaurothiomalaat) en gelijktijdige behandeling met een ACE-remmer inclusief perindopril.

Antihypertensiva en vasodilatatoren

Het gelijktijdig gebruik van deze middelen kan de hypotensieve effecten van Lipercosyl versterken. Het gelijktijdig gebruik met nitroglycerine of andere nitraten, of andere vasodilatatoren, kan de bloeddruk nog meer verlagen.

Tabel 1: Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van atorvastatine

(11)

Gelijktijdig toegediend geneesmiddel en doseringsregime

Atorvastatine

Dosis Verandering in AUC^& Klinische aanbeveling^# Tipranavir 500 mg tweemaal

daags/ ritonavir 200 mg tweemaal daags, 8 dagen (dag 14 t/m 21)

40 mg op dag 1, 10 mg op dag 20

↑ 9,4-voudig In gevallen waarin gelijktijdige toediening met atorvastatine nodig is, niet meer dan 10 mg atorvastatine per dag geven. Bij deze patiënten wordt klinische controle aanbevolen.

Telaprevir 750 mg, elke 8 uur, 10 dagen

20 mg, enkele dosis ↑ 7,9-voudig

Ciclosporine 5,2 mg/kg/dag, stabiele dosis

10 mg, eenmaal daags gedurende 28 dagen

↑ 8,7-voudig

Lopinavir 400 mg tweemaal daags/ ritonavir 100 mg tweemaal daags, 14 dagen

↑ 5,9-voudig In gevallen waarin gelijktijdige toediening met atorvastatine nodig is, worden lagere onderhoudsdoses van atorvastatine aanbevolen. Bij

atorvastatinedoses van meer dan 20 mg wordt klinische controle van deze patiënten aanbevolen.

Claritromycine 500 mg tweemaal daags, 9 dagen

↑ 4,4-voudig

Saquinavir 400 mg tweemaal daags/ ritonavir (300 mg tweemaal daags van dag 5-7, verhoogd tot 400 mg tweemaal daags op dag 8), dag 5-18, 30 min. na atorvastatinetoediening

↑ 3,9-voudig In gevallen waarin gelijktijdige toediening met atorvastatine nodig is, worden lagere onderhoudsdoses van atorvastatine aanbevolen. Bij

atorvastatinedoses van meer dan 40 mg wordt klinische controle van deze patiënten aanbevolen.

Darunavir 300 mg tweemaal daags/

ritonavir 100 mg tweemaal daags, 9 dagen

↑ 3,3-voudig

Itraconazol 200 mg eenmaal daags, 4 dagen

40 mg, enkele dosis ↑ 3,3-voudig

Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags/ ritonavir 100 mg tweemaal daags, 14 dagen

↑ 2,5-voudig

Fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags, 14 dagen

↑ 2,3-voudig

Nelfinavir 1250 mg tweemaal daags, 14 dagen

↑ 1,7-voudig^{^} Geen specifieke aanbeveling.

Grapefruitsap (pompelmoessap), 240 ml eenmaal daags*

40 mg, enkele dosis ↑ 37 % Gelijktijdige inname van grote hoeveelheden grapefruitsap en atorvastatine wordt niet aanbevolen.

Diltiazem 240 mg eenmaal daags, 28 dagen

40 mg, enkele dosis ↑ 51 %^{^} Na instelling of dosisaanpassingen van diltiazem wordt adequate controle van deze patiënten aanbevolen.

Erytromycine 500 mg viermaal daags, 7 dagen

10 mg, enkele dosis ↑ 33 %^{^} Bij deze patiënten worden een lagere maximumdosis en klinische controle aanbevolen.

Amlodipine 10 mg, enkele dosis 80 mg, enkele dosis ↑ 18 % Geen specifieke aanbeveling.

Cimetidine 300 mg viermaal daags, 2 weken

10 mg eenmaal daags gedurende 4 weken

↓ minder dan 1%^{^} Geen specifieke aanbeveling.

Antacidesuspensie van magnesium- en

aluminiumhydroxiden, 30 ml viermaal daags, 2 weken

10 mg eenmaal daags gedurende 4 weken

↓ 35 %^{^} Geen specifieke aanbeveling.

Efavirenz 600 mg eenmaal daags, 14 dagen

10 mg gedurende 3 dagen ↓ 41 % Geen specifieke aanbeveling.

(12)

Rifampicine 600 mg eenmaal daags, 7 dagen (gelijktijdig toegediend)

40 mg, enkele dosis ↑ 30 % Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, wordt exact gelijktijdige toediening van atorvastatine en rifampicine aanbevolen, met klinische controle.

Rifampicine 600 mg eenmaal daags, 5 dagen (in gescheiden doses)

40 mg, enkele dosis ↓ 80 %

Gemfibrozil 600 mg tweemaal daags, 7 dagen

40 mg, enkele dosis ↑ 35 % Bij deze patiënten worden een lagere startdosis en klinische controle aanbevolen.

Fenofibraat 160 mg eenmaal daags, 7 dagen

40 mg, enkele dosis ↑ 3 % Bij deze patiënten worden een lagere startdosis en klinische controle aanbevolen.

Boceprevir 800 mg driemaal daags, 7 dagen

40 mg, enkele dosis ↑ 2,3-voudig Bij deze patiënten worden een lagere startdosis en klinische controle aanbevolen. De dosis atorvastatine mag niet hoger zijn dan een dagelijkse dosis van 20 mg gedurende gelijktijdige toediening met boceprevir.

Glecaprevir 400 mg eenmaal daags / Pibrentasvir 120 mg eenmaal daags, 7 dagen

10 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen

↑ 8,3 Gelijktijdige toediening met middelen die glecaprevir of pibrentasvir bevatten, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Elbasvir 50 mg eenmaal daags / Grazoprevir 200 mg eenmaal daags, 13 dagen

10 mg, enkele dosis ↑ 1,95-voudig De dosis atorvastatine mag niet hoger zijn dan een dagelijkse dosis van 20 mg gedurende gelijktijdige toediening met producten die elbasvir of grazoprevir bevatten.

Verhoging is aangegeven als ‘↑’, verlaging als ‘↓’

Gegevens die zijn vermeld als x-voudige verandering geven een eenvoudige verhouding weer tussen gelijktijdige toediening en alleen atorvastatine (d.w.z., 1-voudig = geen verandering). Gegevens die zijn vermeld als % verandering geven het % verschil ten opzichte van alleen atorvastatine weer (d.w.z., 0% = geen verandering).

&

Zie rubrieken 4.4 en 4.5 voor klinische significantie.

#

Bevat een of meer bestanddelen die CYP3A4 remmen en de plasmaconcentraties kunnen verhogen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Het drinken van één glas grapefruitsap van 240 ml resulteerde ook in een verlaagde AUC van 20,4%

voor de actieve ortho-hydroxymetaboliet. Grote hoeveelheden grapefruitsap (meer dan 1,2 l per dag gedurende 5 dagen) verhoogden de AUC van atorvastatine 2,5 maal en de AUC van werkzame stoffen (atorvastatine en metabolieten).

*

Totale atorvastatine-equivalente activiteit

^

Tabel 2: Effect van atorvastatine op de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

Atorvastatine-doseringsregime Gelijktijdig toegediend geneesmiddel

Geneesmiddel/dosis (mg) Verandering in AUC^& Klinische aanbeveling 80 mg, eenmaal daags

gedurende 10 dagen

Digoxine, 0,25 mg, eenmaal daags, 20 dagen

↑ 15 % Patiënten die digoxine gebruiken dienen adequaat te worden gecontroleerd.

Orale contraceptivum eenmaal daags, 2 maanden

norethisteron 1 mg

ethinylestradiol 35 µg

↑ 28 %

↑ 19 %

Geen specifieke aanbeveling.

(13)

Fenazon, 600 mg, enkele dosis

* ↑ 3 % Geen specifieke aanbeveling.

10 mg, enkele dosis Tipranavir 500 mg tweemaal daags/

ritonavir 200 mg tweemaal daags, 7 dagen

Geen verandering Geen specifieke aanbeveling.

Fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags, 14 dagen

↓ 27 % Geen specifieke aanbeveling.

Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags/ ritonavir 100 mg tweemaal daags, 14 dagen

Geen verandering Geen specifieke aanbeveling.

Verhoging is aangegeven als ‘↑’, verlaging als ‘↓’

Gegevens die zijn vermeld als % verandering geven het % verschil ten opzichte van alleen atorvastatine weer (d.w.z., 0% = geen verandering).

&

* Gelijktijdige toediening van meerdere doses atorvastatine en fenazon leidde tot een gering of niet waarneembaar effect in de klaring van fenazon.

(14)

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vruchtbare vrouwen

Vruchtbare vrouwen dienen adequate anticonceptiemaatregelen te treffen tijdens de behandeling met Lipercosyl (zie rubriek 4.3).

Zwangerschap

Op basis van bestaande gegevens met de afzonderlijke componenten zoals hieronder beschreven, is Lipercosyl gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Atorvastatine

De veiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken met atorvastatine uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Er is in zeldzame gevallen melding gemaakt van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers.

Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).

Behandeling van de moeder met atorvastatine kan de foetale spiegels van mevalonaat, een precursor van de cholesterolbiosynthese, verlagen.

Atherosclerose is een chronisch proces en normaal gesproken heeft stopzetting van het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap weinig invloed op het langetermijnrisico in verband met primaire hypercholesterolemie.

Om deze redenen dient atorvastatine niet te worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn, proberen zwanger te worden of vermoeden dat ze zwanger zijn.

Perindopril

Epidemiologisch bewijs aangaande het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers gedurende het eerste trimester van de zwangerschap is niet eenduidig; een klein verhoogd risico kan echter niet worden uitgesloten. Patiënten die een zwangerschap plannen dienen over te stappen op een alternatieve anti-hypertensiebehandeling met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap. Als zwangerschap is vastgesteld, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk gestaakt worden en, indien van toepassing, moet met een andere behandeling gestart worden.

Blootstelling aan een ACE-remmer behandeling tijdens het tweede en derde trimester veroorzaakt foetoxiciteit bij de mens (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, vertraging van de verbening van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).

Om deze redenen is het gebruik van ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap niet aanbevolen. Het gebruik van ACE- remmers is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van zwangerschap.

Indien de moeder vanaf het tweede trimester van de zwangerschap is blootgesteld aan ACE-remmers, wordt aanbevolen de nierfunctie en de schedel te controleren door middel van een echografie. Kinderen wiens moeders ACE-remmers hebben genomen moeten nauwkeurig onderzocht worden op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Borstvoeding

Op basis van bestaande gegevens met de afzonderlijke componenten zoals hieronder beschreven, is Lipercosyl gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Atorvastatine

Het is niet bekend of atorvastatine of metabolieten daarvan bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden. Bij ratten komen de

plasmaconcentraties van atorvastatine en de actieve metabolieten daarvan overeen met de concentraties in melk (zie rubriek 5.3). Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen dienen vrouwen die atorvastatine gebruiken geen borstvoeding te geven. Atorvastatine is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Perindopril

Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van perindopril tijdens het geven van borstvoeding, wordt perindopril niet aanbevolen en verdienen alternatieve behandelingen met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens borstvoeding de voorkeur, met name wanneer het gaat om het voeden van pasgeborenen of vroeggeborenen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens over vruchtbaarheid met het gebruik van Lipercosyl.

Atorvastatine

In dierstudies had atorvastatine geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Perindopril

Er was geen effect op de reproductieve prestatie of vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen studies uitgevoerd naar het effect van Lipercosyl op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Atorvastatine heeft een verwaarloosbaar kleine invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

-

Perindopril heeft geen directe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, maar bij sommige patiënten kunnen individuele reacties met betrekking tot lage bloeddruk optreden, met name aan het begin van de behandeling of in combinatie met een ander antihypertensivum.

-

Daardoor kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen verminderd zijn bij patiënten die Lipercosyl innemen.

(15)

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het profiel:

De vaakst gemelde bijwerkingen van afzonderlijk toegediend atorvastatine en perindopril zijn: nasofaryngitis, overgevoeligheid, hyperglykemie, duizeligheid, hoofdpijn, dysgeusie, paresthesie, visusstoornis, tinnitus, vertigo, hypotensie, faryngolaryngeale pijn, epistaxis, hoest, dyspneu, misselijkheid, braken, pijn in de boven- en onderbuik, dyspepsie, diarree, constipatie, winderigheid, huiduitslag, pruritus, zwelling in de gewrichten, pijn in extremiteiten, artralgie, spierspasmen, myalgie, rugpijn, asthenie, abnormale uitslag van leverfunctietest, verhoogde concentratie

creatinekinase in het bloed.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen:

De volgende bijwerkingen werden waargenomen tijdens behandeling met atorvastatine en perindopril, of afzonderlijk toegediend, en zijn geklasseerd volgens de MedDRA-indeling naar lichaamssysteem en naar frequentie volgens de volgende conventie:

Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

MedDRA systeem/orgaan- klasse

Bijwerkingen Frequentie

Atorvastatine Perindopril Infecties en parasitaire

aandoeningen

Nasofaryngitis Vaak -

Rinitis - Zeer zelden

Bloed- en

lymfestelsel-aandoeningen

Trombocytopenie Zelden Zeer zelden

Leukopenie / neutropenie (zie rubriek 4.4) - Zeer zelden

Eosinofilie - Soms*

Agranulocytose / pancytopenie (zie rubriek 4.4) Zeer zelden

Hemolytische anemie bij patiënten met een congenitale deficiëntie van

G-6PDH (zie rubriek 4.4)

- Zeer zelden

Immuunsysteem- aandoeningen

Overgevoeligheid Vaak -

Anafylaxie Zeer zelden -

Voedings- en stofwisselings- stoornissen

Hyperglykemie Vaak -

Hypoglykemie (zie rubrieken 4.4 en 4.5) Soms Soms*

Hyponatriëmie - Soms*

Hyperkaliëmie reversibel na het stoppen (zie rubriek 4.4) - Soms*

Anorexie Soms -

Psychische stoornissen Slapeloosheid Soms -

Stemmingswisselingen - Soms

Slaapstoornis Soms

Nachtmerrie Soms -

Verwarde staat - Zeer zelden

Zenuwstelsel-aandoeningen Somnolentie - Soms*

Duizeligheid Soms Vaak

Hoofdpijn Vaak Vaak

(16)

Dysgeusie Soms Vaak

Syncope - Soms*

Hypo-esthesie Soms -

Paresthesie Soms Vaak

Perifere neuropathie Zelden -

Beroerte, mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij patiënten met verhoogd risico (zie rubriek 4.4)

- Zeer zelden

Amnesie Soms -

Oog-aandoeningen Visusstoornis Zelden Vaak

Wazig zien Soms -

Evenwichts-orgaan- en ooraandoeningen

Tinnitus Soms Vaak

Vertigo - Vaak

Gehoorverlies Zeer zelden -

Hart-aandoeningen Myocardinfarct, mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij patiënten met verhoogd risico (zie rubriek 4.4)

- Zeer zelden

Angina pectoris - Zeer zelden

Aritmie - Zeer zelden

Tachycardie - Soms*

Hartkloppingen - Soms*

Bloedvat-aandoeningen Hypotensie (en effecten gerelateerd aan hypotensie) - Vaak

Vasculitis - Soms*

Raynaud-fenomeen - Niet bekend

Ademhalings-stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen

Faryngolaryngeale pijn Vaak -

Epistaxis Vaak -

Hoest - Vaak

Dyspneu - Vaak

Bronchospasme - Soms

Eosinofiele pneumonie - Zeer zelden

Maagdarmstelsel- aandoeningen

Misselijkheid Vaak Vaak

Braken Soms Vaak

Pijn in onder- en bovenbuik Soms Vaak

Dyspepsie Vaak Vaak

Diarree Vaak Vaak

Constipatie Vaak Vaak

Droge mond - Soms

Pancreatitis Soms Zeer zelden

(17)

Oprispingen Soms -

Winderigheid Vaak -

Lever- en galaandoeningen Hepatitis, zowel cytolytisch als cholestatisch (zie rubriek 4.4) Soms Zeer zelden

Cholestase Zelden -

Leverfalen Zeer zelden -

Huid- en onderhuid- aandoeningen

Huiduitslag Soms Vaak

Pruritus Soms Vaak

Urticaria (zie rubriek 4.4) Soms Soms

Hyperhidrose - Soms

Verergering van psoriasis - Zelden*

Alopecia Soms -

Angio-oedeem (zie rubriek 4.4) Zelden Soms

Pemfigoïd - Soms*

Syndroom van Stevens-Johnson Zelden -

Fotosensitiviteitsreactie - Soms*

Toxische epidermale necrolyse Zelden -

Erythema multiforme Zelden Zeer zelden

Skeletspierstelsel- en bindweefsel-aandoeningen

Zwelling in de gewrichten Vaak -

Pijn in extremiteiten Vaak -

Artralgie Vaak Soms*

Spierspasmen Vaak Vaak

Myalgie Vaak Soms*

Rugpijn Vaak -

Nekpijn Soms -

Vermoeide spieren Soms -

Myopathie Zelden -

Myositis Zelden -

Rabdomyolyse Zelden -

Spierscheuring Zelden -

Tendinopathie, soms gecompliceerd door ruptuur Zelden -

Lupusachtig syndroom Zeer zelden -

Immuungemedieerde necrotiserende myopathie (zie rubriek 4.4)

Niet bekend -

Nier- en urineweg- aandoeningen

Nierfalen - Soms

Acuut nierletsel - Zeer zelden

Voortplantings-stelsel- en Erectiestoornis - Soms

(18)

borst-aandoeningen

Gynaecomastie Zeer zelden -

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Asthenie Soms Vaak

Vermoeidheid Soms -

Pijn op de borst Soms Soms*

Malaise Soms Soms*

Perifeer oedeem Soms Soms*

Pyrexie Soms Soms*

Onderzoeken Bloedureum verhoogd - Soms*

Bloedcreatinine verhoogd - Soms*

Leverenzymwaarden verhoogd - Zelden

Bloedbilirubine verhoogd - Zelden

Hemoglobine verlaagd en hematocriet verlaagd (zie rubriek 4.4)

- Zeer zelden

Gewichtstoename Soms -

Urine positief voor witte bloedcellen Soms -

Abnormale uitslagen van leverfunctietest Vaak -

Bloedcreatinefosfokinase verhoogd Vaak -

Letsels, intoxicaties en verrichtings-complicaties

Vallen - Soms*

* Frequentie berekend aan de hand van klinische onderzoeken voor bijwerkingen die werden opgemerkt aan de hand van spontane rapportage Net als met andere HMG-CoA-reductaseremmers zijn verhoogde serumtransaminasen gerapporteerd bij patiënten die atorvastatine kregen. Deze veranderingen waren meestal gering en van voorbijgaande aard en onderbreking van de behandeling was niet noodzakelijk. Klinisch belangrijke (> 3 maal bovengrens van de normaalwaarden) stijgingen van serumtransaminasen traden op bij 0,8% van de patiënten die atorvastatine gebruikten.

Deze stijgingen waren bij alle patiënten dosisafhankelijk en reversibel (zie rubriek 4.4).

Verhoogde serumspiegels van creatinekinase (CK) hoger dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden traden op bij 2,5% van de patiënten die met atorvastatine werden behandeld, vergelijkbaar met andere HMG-CoA-reductaseremmers in klinische onderzoeken. Concentraties 10 maal hoger dan de bovengrens van de normaalwaarden traden op bij 0,4% van de met atorvastatine behandelde patiënten (zie rubriek 4.4).

De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij een aantal statines:

• seksuele disfunctie,

• depressie,

• uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.4),

• diabetes mellitus: de frequentie hangt af van de aanwezigheid of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucosespiegel ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m , verhoogde triglycerideconcentratie, voorgeschiedenis van hypertensie).

Er zijn gevallen van het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) gemeld met andere ACE-remmers. SIADH kan worden beschouwd als een zeer zeldzame maar mogelijke complicatie van ACE-remmertherapie die perindopril bevat.

2

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via:

België

Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie

Postbus 97 B-1000 Brussel Madou

Website : www.fagg.be

E-mail : adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxemburg

(19)

Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy

Bâtiment de Biologie Moléculaire et de Biopathologie (BBB) CHRU de Nancy – Hôpitaux de Brabois

Rue du Morvan

54 511 VANDOEUVRE LES NANCY CEDEX Tél : (+33) 3 83 65 60 85 / 87

Fax : (+33) 3 83 65 61 33 E-mail : crpv@chru-nancy.fr ou

Direction de la Santé

Division de la Pharmacie et des Médicaments Allée Marconi – Villa Louvigny

L-2120 Luxembourg Tél : (+352) 2478 5592 Fax : (+352) 2479 5615

E-mail : pharmacovigilance@ms.etat.lu

Lien pour le formulaire : http ://www.sante.public.lu/fr/politique-sante/ministere-sante/direction-sante/div-pharmacie-medicaments/index.html

4.9 Overdosering

Er is geen informatie over overdosering met Lipercosyl bij mensen.

Atorvastatine:

Symptomen en behandeling

Er is geen specifieke behandeling beschikbaar voor een overdosering met atorvastatine. Indien een overdosering zou optreden, dient de patiënt symptomatisch te worden behandeld met, indien nodig, ondersteunende maatregelen. Er dienen leverfunctietests te worden verricht en serumspiegels van CK te worden gecontroleerd. Vanwege de sterke binding van atorvastatine aan plasmaeiwitten wordt niet verwacht dat hemodialyse de atorvastatineklaring significant zal bevorderen.

Perindopril:

Symptomen:

De symptomen die gepaard gaan met overdosering van ACE-remmers kunnen hypotensie, circulatoire shock, elektrolytenverstoringen, nierfalen, hyperventilatie, tachycardie, palpitaties, bradycardie, duizeligheid, angst en hoest omvatten.

Behandeling:

De aanbevolen behandeling van overdosering is een intraveneus infuus van een natriumchlorideoplossing 9 mg/ml (0,9%). Als er hypotensie optreedt, dient de patiënt in de shockpositie gebracht te worden. Indien beschikbaar, kan men ook een infusie met angiotensine II en/of de

intraveneuze toediening van catecholamines overwegen. Perindopril kan uit de algemene circulatie verwijderd worden door hemodialyse (zie rubriek 4.4). Een behandeling met een pacemaker is aangewezen bij therapieresistente bradycardie. De vitale functies, de serumelektrolyten en de creatininespiegels dienen continu gevolgd te worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: lipidenwijzigende middelen, HMG-CoA-reductaseremmers, overige combinaties, ATC-code: C10BX15 Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Atorvastatine

Atorvastatine is een selectieve, competitieve remmer van HMG-CoA-reductase, het snelheidsbeperkende enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-co-enzym A naar mevalonaat, een precursor van sterolen, waaronder cholesterol. In de lever worden triglyceriden en cholesterol opgenomen in ‘very low-density lipoprotein’ (VLDL) en uitgescheiden in het plasma voor transport naar perifere weefsels.

‘Low-density lipoprotein’ (LDL) wordt gevormd uit VLDL en wordt voornamelijk gekataboliseerd door de receptor met hoge affiniteit voor LDL (LDL- receptor).

Atorvastatine verlaagt de concentratie plasmacholesterol en serumlipoproteïne doordat het HMG-CoA-reductase en vervolgens de

cholesterolbiosynthese in de lever remt. Het aantal LDL-receptoren op het leverceloppervlak neemt toe, waardoor de opname en afbraak van LDL toeneemt.

Atorvastatine vermindert de LDL-aanmaak en het aantal LDL-deeltjes. Atorvastatine veroorzaakt een sterke en aanhoudende toename van LDL- receptoractiviteit, gekoppeld aan een gunstige verandering in de kwaliteit van circulerende LDL-deeltjes. Atorvastatine verlaagt het LDL-C bij