Een leidraad voor de behandeling van chronische Q-koorts

(1)

41

1 arts-onderzoeker, afdeling Interne Geneeskunde en Infectieziekten, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, ²internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde en Infectieziekten, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, ³ internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskun- de, Medisch Centrum Leeuwarden, ⁴ internist, afdeling Interne Geneeskunde, Bernhoven Ziekenhuis, Uden, ⁵ internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg, ⁶ internist, afdeling Interne Geneeskunde, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, ⁷ arts-microbioloog, afdeling Medische Microbiologie, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, ⁸ internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde, Radboudumc en Radboud Q-koorts Expertise Centrum, Nijmegen.

Correspondentie richten aan: mw. S.E. van Roeden, afdeling Interne geneeskunde en infectieziekten, UMC Utrecht, Postbus 85500, 3508 GA Utrecht, e-mailadres: s.vanroeden@gmail.com

Belangenconflict/financiële ondersteuning: geen gemeld.

Trefwoorden: behandeling, chronische Q-koorts, Coxiella burnetii.

Keywords: chronic Q fever, Coxiella burnetii, treatment.

SUMMARY

After a large Q fever outbreak in the Netherlands between 2007 and 2010, many chronic Q fever patients have been identified. Until this current date, new patients are diagnosed in the aftermath of the outbreak.

Chronic Q fever is a rare disease, and literature on treatment of chronic Q fever is scarce. After the Dutch Q fever outbreak, several aspects of treatment of chronic Q fever were evaluted in a large cohort of chronic Q fever patients in the Netherlands. This article provides guidance for treatment and follow-up of chronic Q fever in clinical practice. Based on all available literature and data from the Dutch national chronic Q fever database, the indication for treatment of chronic Q fever, several therapeutic options and monitoring of treatment effect, will be discussed in this article.

SAMENVATTING

Na de grote Q-koortsuitbraak in Nederland tussen 2007 en 2010 zijn enkele honderden chronische Q-koortspatiënten geïdentificeerd, en jaarlijks komen er nieuwe patiënten bij. Chronische Q-koorts is een zeldzame aandoening en literatuur over de behandeling van chronische Q-koorts is schaars. In de nasleep van de Nederlandse Q-koortsepidemie zijn verschillende aspecten van de behandeling van chronische Q-koorts onderzocht. Om clinici een leidraad te bie- den voor de langdurige en complexe behandeling van chronische Q-koorts is dit artikel geschreven. Op basis van alle beschikbare literatuur en data uit de Nederlandse chronische-Q-koortsdatabase wordt besproken welke patiënten een indicatie voor antibiotische behandeling hebben, welke behandelmogelijkheden er zijn en hoe het effect van behandeling kan worden gemonitord.

(TIJDSCHR INFECT 2018:13(2):41-9)

Guidance for treatment of chronic Q fever

Mw. S.E. van Roeden¹, dr. J.J. Oosterheert², mw. dr. L.M. Kampschreur³, mw. dr. M.G.L. Leclercq⁴, mw. dr. M.E.E. van Kasteren⁵, S. Shamelian⁶, dr. P.C. Wever⁷, mw. dr. C.P. Bleeker-Rovers⁸

Een leidraad voor de behandeling van

chronische Q-koorts

(2)

OVERZICHTSARTIKELEN

2

42

INLEIDING

Chronische Q-koorts is een potentieel levensbedreigende aandoening, met als belangrijkste manifestaties endocarditis en infectie van arteriële aneurysmata of vaatprothesen.

De ziekte gaat frequent gepaard met complicaties, die weer samenhangen met een sterk verhoogd risico op overlijden.¹ In Nederland zijn enkele honderden patiënten met de aandoening geïdentificeerd na de grote Q-koortsuitbraak tussen 2007 en 2010. Er komen nog jaarlijks nieuwe patiënten bij.¹ Chronische Q-koortspatiënten zijn over het algemeen ouder (gemiddeld 65 jaar) en hebben een cardiovasculaire voorgeschiedenis. Vooral patiënten met onderliggend lijden zoals aneurysmata, vaatprothesen, hartklepprothesen of kleplij- den in de voorgeschiedenis hebben een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van chronische Q-koorts na een primaire infectie.²

De bacterie Coxiella burnetii, de verwekker van Q-koorts, in- fecteert antigeenpresenterende cellen. C. burnetii vormt in- tracellulair een vacuole met zuur milieu (fagolysosoom), waarin de bacterie zich repliceert. Dit compliceert de behandeling, omdat antibiotica gericht tegen C. burnetii minder effectief zijn in het zure milieu.³ Nadat C. burnetii eind jaren 30 van de vorige eeuw geïdentificeerd was als verwekker van Q-koorts, werd in de jaren 40 duidelijk dat de bacterie in- trinsiek ongevoelig was voor penicilline. In de jaren 60 werd ontdekt dat chlooramfenicol en tetracyclines wel werkzaam zijn tegen C. burnetii, maar curatie van de ziekte werd onmo- gelijk geacht.^4,5 In de jaren 90 werd behandeling met de combinatie van tetracyclines en quinolonen vergeleken met tetracyclines alleen (n=32): het aantal recidieven en de mortaliteit daalden.⁶ Iets later werd, op basis van de hypothese dat het alkaliseren van het zure milieu van het fagolysosoom de bacterie minder potent en gevoeliger voor tetracyclines zou maken, toevoeging van onder andere hydroxychloroquine aan tetracyclines onderzocht. Behandeling met tetracyclines en hydroxychloroquine bleek bij een kleine groep pati- enten (n=35) bij een kortere behandelduur beter in het voorkomen van recidieven, maar een effect op de mortaliteit werd niet waargenomen.⁷ Een derde studie uit 2007 (n=30) met vasculaire chronische Q-koortspatiënten toonde geen verschil in mortaliteit na behandeling met tetracyclines, tetracyclines met quinolonen en tetracyclines met hydroxychloroquine.⁸ Op basis van deze studies was het advies patiënten te behandelen met tetracyclines en hydroxychloroquine gedurende ten minste 18 maanden, met als alternatief 48 maanden tetracyclines en quinolonen.^7-9 Weten- schappelijke onderbouwing voor de effectiviteit van verschillende behandelstrategieën is schaars, van beperkte kwaliteit en afkomstig uit zeer kleine studies.^6-8 Tegelijker-

tijd is langdurige behandeling noodzakelijk en is er veel toxiciteit.^10-12

De criteria voor het stellen van de diagnose ‘chronische Q-koorts’ en de classificatie hiervan is beschreven in de ‘Ne- derlandse consensus chronische Q-koorts’.¹³ Om de behandeling van chronische Q-koorts beter wetenschappelijk te kunnen onderbouwen, zijn er in de nasleep van de Q-koortsepidemie 276 Nederlandse patiënten met chronische Q-koorts geëvalueerd in een retrospectieve observationele studie.¹² Dit onderzoek vormt, in combinatie met de reeds beschikbare literatuur, de basis voor dit overzicht waarin een advies wordt geformuleerd over de indicatie voor antibiotische behandeling, de behandelmogelijkheden, en hoe het effect van behandeling kan worden gemonitord bij patiënten met bewezen, waarschijnlijke en mogelijke chronische Q-koorts volgens de definities van de ‘Nederlandse consensus chronische Q-koorts’, waarbij een IFA (‘indirect fluorescent-antibody assay’) fase I IgG ≥1:1024 voorwaarde is voor het voldoen aan een van deze definities (zie Tabel 1 op pagina 43).¹³ Van de 276 chronische Q-koortspatiënten die behandeld zijn met antibiotica, was er bij 227 sprake van bewezen chronische Q-koorts en bij 49 van waarschijnlijke chronische Q-koorts. Omdat de ziekte zeldzaam is, is het beschikbare bewijs van lage kwaliteit. Het is onwaarschijn- lijk dat er op korte termijn beter bewijs beschikbaar komt.

De kwaliteit van het beschikbare bewijs werd geëvalueerd met behulp van de ‘Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (GRADE)-beoordelingstool.¹⁴ In dit artikel wordt niet ingegaan op acute Q-koorts, de diagnostiek van chronische Q-koorts of patiënten met het Q-koortsvermoeidheidssyndroom. Voor meer informatie over de ver- schillen tussen acute en chronische Q-koorts en de diagnostiek van chronische Q-koorts wordt de lezer verwezen naar het artikel ‘Chronische Q-koorts endocarditis, ziektebeeld en diagnostisch proces’, gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie in 2017.¹⁵

BEHANDELING NAAR

WAARSCHIJNLIJKHEIDSDIAGNOSE BEWEZEN CHRONISCHE Q-KOORTS

Patiënten met bewezen chronische Q-koorts hebben een zeer hoog risico op complicaties (>60%) en overlijden ten gevolge van de ziekte (28% na 4 jaar) ondanks behandeling (n=248 waarvan 227 behandeld met antibiotica).¹ Alle pati- enten met een bewezen chronische Q-koorts dienen te worden behandeld met een combinatie van antibiotica, waarbij doxycycline in combinatie met hydroxochloroquine of quinolonen de basis voor behandeling vormt. Behandeling met monotherapie doxycycline of monotherapie quinolonen is

(3)

43

inferieur ten opzichte van behandeling met een combinatie- regime.¹² Er is onvoldoende bewijs voor behandeling met (monotherapie) rifampicine, clindamycine, cotrimoxazol en andere antibiotica.¹² In Tabel 2 staat het volledige advies.

WAARSCHIJNLIJKE CHRONISCHE Q-KOORTS Van de patiënten met waarschijnlijke chronische Q-koorts (n=74 waarvan 49 behandeld met antibiotica) heeft 15%

complicaties en overlijdt 4% ten gevolge van chronische Q-koorts.¹ Ongeveer 66% van de patiënten met waarschijnlijke chronische Q-koorts werd behandeld met antibiotica.

Bij deze patiënten is de inschatting van de behandelaar met betrekking tot de ernst van de ziekte en de toestand van de patiënt van groot belang voor het bepalen of behandeling met antibiotica is aangewezen. Van de onbehandelde patiën- ten met waarschijnlijke chronische Q-koorts overleden er geen ten gevolge van chronische Q-koorts, wat wellicht sug- gereert dat artsen de ernst van de ziekte en de noodzaak tot behandeling goed kunnen inschatten.¹² Reden voor het niet

behandelen van patiënten waren twijfel van de clinicus met betrekking tot de noodzaak van behandeling (n=6), het feit dat patiënten behandeling weigerden (n=4), het niet her- kennen van chronische Q-koorts door behandelaars (n=4), en onbekend (n=11).¹² Factoren die een rol kunnen spelen bij het afwegen van wel of niet behandelen zijn onder andere de aanwezigheid van complicaties, symptomen, kwetsbaar- heid van de patiënt, geplande operaties (denk aan geplande implantatie van prothesen bij aneurysmata) en de wens van de patiënt. Er is geen wetenschappelijke onderbouwing voor welke patiënten met waarschijnlijke chronische Q-koorts wel of niet moeten worden behandeld. Indien de behandelaar de patiënt met antibiotica wenst te behandelen, is het advies conform het behandelschema voor patiënten met bewezen chronische Q-koorts (zie Tabel 2).¹² Patiënten die niet antibiotisch behandeld worden, dienen ook poliklinisch en serologisch vervolgd te worden (zie Aandachtspunten in de follow-up). Behandeling met monotherapie of alternatieve regimes wordt afgeraden.

TABEL 1. Diagnostische classificatie van chronische Q-koortspatiënten.¹³

Bewezen chronische Q-koorts Waarschijnlijke chronische Q-koorts Mogelijke chronische Q-koorts 1. Positieve Coxiella burnetii-PCR in

weefsel en/of bloed* 1. IFA-fase I IgG-titer ≥ 1:1.024 1. IFA-fase I IgG-titer ≥ 1:1.024 zonder te voldoen aan de criteria voor bewezen of waarschijnlijke chronische Q-koorts

OF EN

1a. Hartklepafwijking die niet voldoet aan de ‘modified Duke criteria’ of 2. IFA-fase I IgG-titer ≥ 1:1.024

EN 1b. Bekend aneurysma, vaatprothese

of hartklepprothese zonder tekenen van infectie (bijv. op echo, PET-CT) of 2a. Bewezen endocarditis volgens de

‘modified Duke criteria²⁸’ of

1c. Verdenking op een atypisch focus voor chronische Q-koorts, zoals een osteomyelitis, pericarditis of hepatitis of 2b. Bewezen infectie van de grote

vaten of vaatprothese, bevestigd met beeldvorming (bijv. PET-CT)

1d. Zwangerschap of

1e. Klinische symptomen van chronische infectie zoals koorts, gewichtsver- lies, glomerulonefritis en nachtzweten of 1f. Bewezen granulomateuze ontste- king van weefsel middels pathologisch onderzoek of

1g. Immuungecompromitteerde status

* in afwezigheid van een primaire infectie is op zichzelf staand voldoende voor de diagnose bewezen chronische Q-koorts.

IFA = 'indirect fluorescent-antibody assay'.

(4)

OVERZICHTSARTIKELEN

2

44

MOGELIJKE CHRONISCHE Q-KOORTS

Bij patiënten met mogelijke chronische Q-koorts (n=116 waarvan 19 behandeld met antibiotica) treden geen complicaties en geen overlijdens gerelateerd aan Q-koorts op.^1,12 Mogelijke chronische Q-koortspatiënten hebben hoge fase I IgG-titers (≥ 1:1024), maar geen risicofactoren, symptomen of focus van infectie. Deze patiënten kunnen wel andere klachten hebben, zoals vermoeidheid. Behandeling van deze patiënten met antibiotica wordt afgeraden.^1,12 Complicaties en ziektegerelateerde mortaliteit kunnen immers niet worden voorkomen.¹ Bij patiënten met vermoeidheid na Q-koorts met fase I IgG-titers < 1:1024 was doxycycline niet effectief ter behandeling van vermoeidheidsklachten.¹⁶ Hoewel dit op basis van definitie een andere groep patiënten betreft (Q-koortsvermoeidheidssyndroom), wordt aanneme- lijk geacht dat antibiotica evenmin effectief zijn voor het behandelen van vermoeidheidsklachten bij patiënten met mogelijke chronische Q-koorts.

KWALITEIT VAN WETENSCHAPPELIJKE ONDERBOUWING

Zeer laag . Zie Tabel 3 op pagina 45 voor de GRADE- assessment.

MONITOREN VAN

SERUMDOXYCYCLINECONCENTRATIES Er is bewijs dat het meten van serumdoxycyclinespiegels, waarbij serumconcentraties tussen 5 en 10 μg/ml worden nagestreefd, leidt tot reductie van complicaties en chronische Q-koortsgerelateerde mortaliteit.¹⁷ Serumdoxycycline- spiegels zijn bovendien geassocieerd met een goede serologische respons en snellere daling van serologische titers.^18-20 De betere uitkomsten kunnen worden verklaard door verbe- tering van compliantie of betere titratie van de dosering tot aan werkzame concentraties.¹⁷ In Tabel 4 (pagina 45) staat het advies met betrekking tot het meten van doxycyclinespiegels.

TABEL 2. Advies met betrekking tot behandeling van bewezen, waarschijnlijke en mogelijke chronische Q-koortspatiënten.

Advies • Patiënten met bewezen chronische Q-koorts behandelen met een combinatie van antibiotica^6-8,12

• Patiënten met waarschijnlijke chronische Q-koorts behandelen met een combinatie van antibiotica na zorgvuldige afweging voor- en nadelen behandeling^6-8,12

• Patiënten met mogelijke chronische Q-koorts niet behandelen met antibiotica^1,12,16

• Neem bij twijfel over behandeling of gebrek aan ervaring altijd contact op met een ervaren behandelaar van chronische Q-koorts

Indien behandeling, start:

• Doxycycline 200 mg p.o. 1 x daags in combinatie met hydroxychloroquine 200 mg p.o. 3 x daags^6-8,12 Alternatief regime bij bijwerkingen of allergie*:

• Doxycycline 200 mg p.o. 1 x daags in combinatie met moxifloxacine^† 400 mg p.o. 1 x daags^6-8,12 of

• Doxycycline 200 mg p.o. 1 x daags in combinatie met ciprofloxacine 500 mg p.o. 2 x daags (zo nodig aangepast aan nierfunctie)^6-8,12

Alternatief regime bij onvoldoende respons:

• Doxycycline 200 mg p.o. 1 x daags in combinatie met hydroxychloroquine 200 mg p.o. 3 x daags en moxifloxacine^† 400 mg p.o. 1 x daags¹²

of

• Doxycycline 200 mg p.o. 1 x daags in combinatie met hydroxychloroquine 200 mg p.o. 3 x daags en ciprofloxacine^† 500 mg p.o. 2 x daags (zo nodig aangepast aan nierfunctie)¹²

*in het geval van een doxycyclineallergie kan behandeling met quinolonen en hydroxychloroquine overwogen worden. Er zijn geen gegevens over de effectiviteit van deze combinatie. ^†Voorkeur voor moxifloxacine in verband met lagere MIC-waarde ten opzichte van ciprofloxacine.^25,26

NB. dit advies geldt niet voor zwangeren met chronische Q-koorts, waarbij cotrimoxazol (960 mg p.o. 2 x daags) behandeling van voorkeur is. Neem voor behandeling van zwangeren met chronische Q-koorts altijd contact op met een ervaren behandelaar van chronische Q-koorts.

(5)

45

TABEL 3. GRADE-beoordeling voor effectiviteit van verschillende antibiotische regimes voor de behandeling van chronische Q-koorts (exclusief behandelduur).

Uitkomstmaat Aantal studies

Studie- design

Kwaliteitsbeoordeling (GRADE) Kwaliteit van

bewijs (hoog, matig, laag of zeer laag) Bias-

risico

Incon- sistentie

Indirect- heid

Impreci- sie

Publica- tiebias

Mortaliteit (alle oorzaken) Levy⁶, Raoult⁷,

Botelho-Nevers⁸, van Roeden¹²

4 Cohort Zeer

serieus^a Niet

serieus Niet

serieus Zeer

serieus^b Niet

serieus ZEER LAAG

Recidief Levy⁶, Raoult⁷, Botelho-Nevers⁸, van Roeden¹²

4 Cohort Zeer

serieus^a Serieus^c Serieus^d Zeer

serieus^b Niet

serieus ZEER LAAG

Complicaties en chronische Q-koortsgerelateerde mortaliteit

Van Roeden¹² 1 Cohort Zeer

serieus^a

Niet van toepassing

Serieus^d Niet serieus

Niet

serieus ZEER LAAG

Vermoeidheid

Keijmel¹⁶ 1 RCT Niet

serieus

Niet van toepassing

Serieus^e Niet serieus

Niet

serieus MATIG

a. Hoog risico op ‘confounding by indication’ met bias tot gevolg.

b. Geen analyse verricht met correctie voor covariabelen. Geen relatief risico, odds ratio, hazard ratio met betrouwbaarheidsintervallen gepresenteerd.

c. Risico op recidief niet eenduidig in verschillende studies met verschillende populaties.

d. Uitkomst afhankelijk van definitie van recidief, complicatie of chronische Q-koortsgerelateerde mortaliteit.

e. Betreft patiënten met Q-koortsvermoeidheidssyndroom, die qua klachtenpatroon vergelijkbaar zijn maar per definitie een fase I IgG titer van < 1:1.024 hebben.

TABEL 4. Advies met betrekking tot het meten van doxycyclinespiegels.

Advies Serumdoxycyclineconcentraties meten tijdens de behandeling van chronische Q-koorts en zo nodig de dosering aanpassen of therapietrouw bespreken.^17-20

Na start: Serumdoxycyclineconcentratie meten 6 weken na start doxycycline a. Indien tussen 5 en 10 µg/ml:

i. jaarlijks herhalen b. Indien < 5 µg/ml : i. compliantie bespreken

ii. indien geen twijfel over compliantie: ophogen doxycyclinedosering tot maximaal 400 mg/dag iii. herhalen na 6 weken totdat therapeutische spiegels bereikt worden

In beloop: Serumdoxycyclineconcentratie meten bij het ontstaan van nieuwe complicaties, niet negatief worden van de serum/EDTA-plasma-PCR <6 maanden of opnieuw positief worden na eerder ten minste 3 maanden negatief te zijn geweest, onvoldoende afname van het primaire infectiefocus of van complicaties

NB. Serumdoxycyclineconcentraties zijn zéér stabiel en het moment van meten ten opzichte van het moment van innemen speelt geen rol.²⁷

(6)

2

OVERZICHTSARTIKELEN 46

KWALITEIT VAN WETENSCHAPPELIJKE ONDERBOUWING

Zeer laag . Zie Tabel 5 voor de GRADE-assessment.

WANNEER IS ER VOLDOENDE BEHANDELD?

Op basis van kleine observationele studies was de aanbeve- ling om patiënten met bewezen of waarschijnlijke chronische Q-koorts te behandelen gedurende ten minste 18 maanden met doxycycline en hydroxychloroquine, waarbij voor patiënten met geïnfecteerd kunstmateriaal een minimale behandelduur van 24 maanden werd aangeraden. Bij behandeling met de combinatie van doxycycline en quinolonen werd een behandelduur van 48 maanden aangeraden.^7,9,21 De kwaliteit van het onderzoek dat de basis vormde voor dit advies, is zeer laag. Het huidige advies is dan ook om de behandelduur af te laten hangen van het klinische beloop, waarbij een besluit moet worden genomen op basis van verschillende factoren (de conditie en wensen van de patiënt, uitgebreidheid van de ziekte, et cetera). Wel wordt geadviseerd om een minimale behandelduur van 18 maanden voor patiënten zonder kunstmateriaal en 24 maanden

voor patiënten met geïnfecteerd kunstmateriaal te hanteren (zoals vaatprothese of kunstklep).^8,22 Bij patiënten die korter dan 18 maanden met antibiotica behandeld worden, komt chronische Q-koortsgerelateerde mortaliteit of een PCR-positief recidief na het staken van de behandeling vaker voor.¹² Er zijn aanwijzingen dat de aanwezigheid van kunstmateriaal het langdurig persisteren van C. burnetii faciliteert en dat chi- rurgisch verwijderen van geïnfecteerd materiaal de overleving verbetert. Bij geïnfecteerd kunstmateriaal met onvoldoende controle van de infectie met antibiotica alleen, dient het materiaal dan ook (indien mogelijk) te worden verwijderd.²² In- dien materiaal wordt verwijderd, is het advies peroperatief weefsel te verkrijgen voor PCR op C. burnetii. Er is geen onderbouwing voor de behandelduur vanaf de laatste positieve PCR op weefsel. ‘Expert opinion’ is om de minimale behandelduur opnieuw te rekenen vanaf de laatste positieve PCR.

Tot slot zijn er aanwijzingen dat een viervoudige daling of daling tot < 1:1.024 van de fase I IgG-titer is geassocieerd met een goede klinische uitkomst.²¹ Hoewel het beloop van serologische titers in overweging kan worden genomen, zijn er enkele belangrijke voorwaarden waaraan voldaan moet zijn alvorens de behandeling te staken (zie Tabel 6).

TABEL 5. GRADE-beoordeling voor effect van het meten van serumdoxycyclinespiegels in de behandeling van chronische Q-koorts.

Studie- design

risico

Inconsis- tentie

Indirect- heid

Impreci- sie

Publica- tiebias

Serologische respons Rolain¹⁸, Lecail-

let¹⁹, Rolain²⁰ 3 Cohort Serieus^a Niet

serieus^b Niet

serieus^c Zeer

serieus^d Niet

serieus ZEER LAAG Mortaliteit

Van Roeden¹⁷ 1 Cohort Serieus^a Niet van

toepassing Niet

serieus^c Serieus^e Niet

serieus ZEER LAAG Complicaties en chronische Q-koortsgerelateerde mortaliteit

Van Roeden¹⁷ 1 Cohort Serieus^a Niet van toepassing

Serieus^f Niet serieus

Niet

serieus ZEER LAAG a. Hoog risico op ‘confounding by indication’ met bias tot gevolg (bias echter waarschijnlijk leidend tot onderschatting).

b. Consistentie in uitkomsten.

c. Geselecteerde populaties met redelijk gestandaardiseerde behandeling, uitkomst niet afhankelijk van definities.

d. Geen analyse verricht met correctie voor covariabelen; geen betrouwbaarheidsintervallen gepresenteerd, kleine aantallen patiënten.

e. Te kleine aantallen met onvoldoende power tot gevolg.

f. Uitkomst afhankelijk van definitie van complicaties en chronische Q-koortsgerelateerde mortaliteit.

(7)

47

KWALITEIT WETENSCHAPPELIJKE ONDERBOUWING

Zeer laag . Zie Tabel 7 voor GRADE- assessment.

AANDACHTSPUNTEN IN DE FOLLOW-UP FREQUENTIE VAN FOLLOW-UP

Er is geen wetenschappelijke onderbouwing voor de frequentie van follow-up tijdens de behandeling van chronische Q-koorts. Geadviseerd wordt om ten minste 4 maal per jaar een poliklinisch bezoek te plannen, waarbij serologie (fase I IgG-titers) en PCR op serum wordt verricht. Bij actieve complicaties, symptomen, aanpassing van de behandeling of toxiciteit moet de controlefrequentie worden geïntensiveerd.

BIJWERKINGEN

Toxiciteit wordt zeer frequent waargenomen tijdens behandeling van chronische Q-koorts: >75% van de patiënten

ervaart bijwerkingen tijdens behandeling met een combinatie van antibiotica. Patiënten met chronische Q-koorts zijn vaak ouder, gebruiken meer medicatie dan alleen antibiotica en bijwerkingen kunnen dan ook ernstig verlopen of tot the- rapieontrouw leiden.¹² Omdat de combinatieregimes met doxycycline en hydroxychloroquine of quinolonen de meest effectieve behandelregimes zijn voor chronische Q-koorts, waarbij ondanks optimale therapie een hoog risico bestaat op een ongunstige afloop, moet de behandeling niet te ge- makkelijk worden aangepast op grond van bijwerkingen. Bij start van hydroxychloroquine (bij voorkeur voorafgaand aan de start) is een evaluatie door de oogarts geïndiceerd vanwege het risico op maculopathie en retinitis pigmentosa. Tevens wordt jaarlijkse controle door de oogarts geadviseerd tijdens de gehele behandelperiode. Bij pre-existente maculaire of retinale afwijkingen wordt langdurige behandeling met hydroxychloroquine afgeraden.²³

TABEL 6. Advies met betrekking tot stoppen van de behandeling.

Advies Een minimale behandelduur hanteren van 18 maanden, en minimaal 24

maanden voor patiënten met geïnfecteerd kunstmateriaal.^12,22 Voor stoppen antibiotica in elk geval: • Afwezigheid/volledig herstel van eerder aanwezige infectiefocus en

complicaties (bevestigd met beeldvorming, indien eerder afwijkend);

• Negatieve PCR op serum/EDTA-plasma (en indien van toepassing en mogelijk op weefsel);

• Bij geplande hartklepvervanging of vasculaire ingreep voor chronische Q-koorts antibiotica tot ten minste 3 maanden postoperatief continueren en indien mogelijk peroperatief weefsel verkrijgen voor PCR op C. burnetii*

Overige overwegingen tot stoppen antibiotica na de minimale behandelduur:

• Overweeg stop bij viervoudige daling van de fase I IgG-titer en/of;

• Overweeg stop bij daling van de fase I IgG-titer tot < 1:1.024.

*indien positief, minimale behandelduur opnieuw rekenen.

TABEL 7. GRADE-beoordeling voor de duur van behandeling van chronische Q-koorts.

Studie- design

risico

Inconsis- tentie

Indirect- heid

Impreci- sie

Publica- tiebias Serologische respons

Raoult⁷, Million²¹ 2 Cohort Zeer

serieus^a Niet

serieus^b Niet

serieus Zeer

serieus^c Niet

serieus ZEER LAAG a. Hoog risico op ‘confounding by indication’ met bias tot gevolg (bias echter waarschijnlijk leidend tot onderschatting).

b. Advies met betrekking tot duur van de behandeling met tetracyclines en hydroxychloroquine verschillend in beide studies op basis van onderscheid kunstklependocarditis en natieve klependocarditis.

c. Geen betrouwbaarheidsintervallen gerapporteerd in de studie van Raoult et al.; zeer breed betrouwbaarheidsinterval in de studie van Million et al.

(8)

OVERZICHTSARTIKELEN

2

48

CHIRURGISCHE BEHANDELING

Chirurgische behandeling is in dit artikel buiten beschou- wing gelaten. Het speelt een grote rol in de behandeling van chronische Q-koorts, zowel voor het behandelen van complicaties (zoals het opheffen van fistels, behandelen van acute aneurysmata, endoleaks, klepinsufficiënties) als voor broncontrole (denk aan verwijderen van geïnfecteerd materiaal, het voorkomen van trombo-embolische complicaties tijdens endocarditis of het draineren van abcessen).^21,22,24 Chirurgische behandeling is afhankelijk van het focus van infectie en de aanwezigheid van complicaties. Nauwe samenwerking tussen de chirurg, cardioloog en internist-infectioloog is van belang voor het stroomlijnen van de peri- operatieve antibiotica, het afnemen van materiaal voor PCR op C. burnetii en het vervolgen van de patiënt. Er is bewijs dat patiënten met kunstmateriaal dat aanwezig was voor de diagnose van chronische Q-koorts een hoger risico hebben op het ontwikkelen van complicaties.¹ Ook zijn er aanwijzingen dat C. burnetii vaker persisteert in aanwezigheid van kunstmateriaal, en dat het verwijderen van kunstmateriaal de overleving verbetert.²² Een veneuze reconstructie heeft dan ook de voorkeur boven het plaatsen van vasculair kunstmateriaal tijdens chronische Q-koorts. Alertheid bij chirurg, cardioloog en internist-infectioloog op het ontstaan van complicaties bij patiënten met chronische Q-koorts is van belang, zodat tijdig kan worden geïntervenieerd.

TOT SLOT

Chronische Q-koorts is een bijzonder moeilijk ziektebeeld in alle opzichten: de diagnose is vaak niet eenduidig, de behandeling is langdurig en toxisch en er is geen ondubbelzin- nig diagnosticum voor het monitoren van het ziektebeloop.

Samenwerking tussen artsen-microbioloog, internist-infec- tiologen, cardiologen, radiologen, chirurgen en huisartsen is belangrijk voor het stellen van de diagnose, optimale behandeling en follow-up. Bij twijfel over de diagnose, focus van infectie, behandelindicatie, de behandeling zelf of het beloop van de ziekte moet laagdrempelig contact worden ge- zocht met een specialist met expertise in het vakgebied.

REFERENTIES

1. Van Roeden SE, Wever PC, Kampschreur LM, et al. Chronic Q fever-related complications and mortality: data from a nationwide cohort. Abstract oral presentation at ESCMID 2017, Vienna.

2. Kampschreur LM, Dekker S, Hagenaars JC, et al. Identification of risk factors for chronic Q fever, the Netherlands. Emerg Infect Dis 2012;18:563-70.

3. Maurin M, Benoliel AM, Brongrand P, et al. Phagolysosomal alkalinization and the bactericidal effect of antibiotics: the Coxiella burnetii paradigm. J Infect Dis 1992;166:1097-102.

4. Clark WH, Lennette EH. Antibiotics in Q fever. Ann N Y Acad Sci 1952;55:1004-18.

5. Kristinsson A, Bentall HH. Medical and surgical treatment of Q-fever endocarditis. Lancet 1967;2:693-7.

6. Levy PY, Drancourt M, Etienne J, et al. Comparison of different antibiotic regimens for therapy of 32 cases of Q fever endocarditis. Antimicrob Agents Che- mother 1991;35:533-7.

7. Raoult D, Houpikian P, Tissot Dupont H, et al. Treatment of Q fever endocarditis: comparison of 2 regimens containing doxycycline and ofloxacin or hydroxychloroquine. Arch Int Med 1999;159:167-73.

8. Botelho-Nevers E, Fournier PE, Richet H, et al. Coxiella burnetii infection of aortic aneurysms or vascular grafts: report of 30 new cases and evaluation of outcome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:635-40.

9. LCI-richtlijn Q-koorts. Te raadplegen op: http://www.rivm.nl/Documenten_

en_publicaties/Professioneel_Praktisch/Richtlijnen/Infectieziekten/LCI_richtlij- nen/LCI_richtlijn_Q_koorts

10. Anderson A, Bijlmer H, Fournier PE, et al. Diagnosis and management of Q fever – United States 2013: Recommendations from CDC and the Q fever Wor- king Group. MMWR Recomm Rep 2013;62(RR-03):1-30.

11. Keijmel SP, van Kasteren ME, Blokx WA, et al. Cutaneous hyperpigmentati- on induced by doxycycline: a case series. Neth J Med 2015;71:37-40.

12. Van Roeden SE, Bleeker-Rovers CP, de Regt MJ, et al. Treatment of chronic Q fever: clinical efficacy and toxicity of antibiotic regimens. Clin Infect Dis 2018;66:719-26.

13. Wegdam-Blans MC, Kampschreur LM, Delsing CE, et al. Chronic Q fever:

review of the literature and a proposal of new diagnostic criteria. J Infect 2012;64:247-59.

14. Atkins D, Best D, Briss PA, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328:1490.

15. Van Roeden S, Oosterheert JJ, Keukens S, et al. Chronische Q-koortsen- docarditis: ziektebeeld en diagnostisch proces. Nederlands Tijdschrift voor Me- dische Microbiologie 2017;25:152-9.

16. Keijmel SP, Delsing CE, Bleijenberg G, et al. Effectiveness of long-term doxycycline treatment and cognitive-behavioral therapy on fatigue severity in patients with Q fever fatigue syndrome (Qure Study): a randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2017;64:998-1005.

17. Van Roeden SE, Bleeker-Rovers CP, Kampschreur LM et al. The effect of measuring serum doxycycline concentrations on clinical outcomes during treatment of chronic Q fever. Abstract poster presentation at ESCCAR 2017, Marseille.

18. Rolain JM, Mallet MN, Raoult D. Correlation between serum doxycycline concentrations and serologic evolution in patients with Coxiella burnetii endocarditis. J Infect Dis 2003;188:1322-5.

19. Lecaillet A, Mallet MN, Raoult D, et al. Therapeutic impact of the correlation of doxycycline serum concentrations and the decline of pahse I antibodies in Q fever endocarditis. J Antimicrob Chemother 2009;63:771-4.

20. Rolain JM, Boulos A, Mallet MN, et al. Correlation between ratio of serum doxycycline concentration to MIC and rapid decline of antibody levels during treatment of Q fever endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:2673-6.

21. Million M, Thuny F, Richet H, et al. Long-term outcome of Q fever endocarditis: a 26-year personal survey. Lancet Infect Dis 2010;10:527-35.

(9)

49

22. Eldin C, Mailhe M, Lions C, et al. Treatment and prophylactic strategy for Coxiella burnetii infection of aneurysms and vascular grafts: a retrospective cohort study. Medicine 2016;95:e2810.

23. Geneesmiddelentekst hydroxychloroquine. In: Farmacotherapeutisch Kom- pas. www.farmacotherapeutischkompas.nl (zoek op ‘hydroxychloroquine’) (bekeken op 10 juli 2017).

24. Broos P, Hagenaars, J, Kampschreur LM, et al. Vascular complications and surgical interventions after world’s largest Q fever outbreak. J Vasc Surg.

2015;62:1273-80.

25. Gikas A, Spyridaki I, Scoulica A, et al. In vitro susceptibility of Coxiella burnetii to linezolid in comparison with its susceptibilities to quinolones, doxycycline, and clarithromycin. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:3276-8.

26. Rolain JM, Maurin M, Raoult D. Bacteriostatic and bactericidal activities of moxifloxacin against Coxiella burnetii. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:301-2.

27. Geneesmiddelentekst doxycycline. In: Farmacotherapeutisch Kompas.

www.farmacotherapeutischkompas.nl (zoek op ‘doxycycline) (bekeken op 10 juli 2017).

28. Li JS, Sexton DJ, Mick N, et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000;30:633-8.

ONTVANGEN 22 DECEMBER 2017, GEACCEPTEERD 15 MAART 2018.