Pagina 1 van 12
Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling Willem Dudokhof 1 1112 ZA Diemen Postbus 320 1110 AH Diemen www.zorginstituutnederland.nl info@zinl.nl T +31 (0)20 797 85 55 Contactpersoon P.K. Cheung T +31 (0)20 797 85 55 Zaaknummer 2019003166 Onze referentie 2019006085 Uw referentie CIBG-19-07666 Uw brief van 12 februari 2019 2019006085
> Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen
Aan de minister voor Medische Zorg en Sport Postbus 20350
2500 EJ 'S-GRAVENHAGE
Datum 27 juni 2019
Betreft GVS-beoordeling Delstrigo® (doravirine/lamivudine/ tenofovir disoproxil fumaraat)
Geachte heer Bruins,
In uw brief van 12 februari jl. (CIBG-19-07666) heeft u het Zorginstituut verzocht om een inhoudelijke toetsing uit te voeren of het product Delstrigo®
100mg/300mg/245mg filmomhulde tablet, kan worden opgenomen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). In de brief vraagt u ook om een toetsing van Pifeltro® 100 mg filmomhulde tabletten. Hoewel beide
geneesmiddelen doravirine bevatten, is de samenstelling niet gelijk. Om die reden bespreken we deze twee geneesmiddelen apart. Dit advies gaat alleen over de beoordeling van Delstrigo®.
De hiv-remmende geneesmiddelen hebben sinds het jaar 2000 een bijzondere plaats in het GVS. Eén van uw ambtsvoorgangers heeft op 30 maart 2000
aangegeven dat alle antiretrovirale middelen voor de behandeling van hiv infectie in principe in aanmerking komen voor opname op bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering. Voor deze producten is geen farmaco-economische evaluatie vereist. Een beoordeling van de onderlinge vervangbaarheid is hierdoor niet aan de orde.
Zolang het aparte vergoedingsbeleid voor de hiv-remmende geneesmiddelen door het ministerie wordt gehandhaafd, zal het Zorginstituut in voorkomende gevallen bij de beoordeling van een hiv-remmer voor opname in het GVS (dus voor een plaatsing op bijlage 1B van de Rzv), een verkorte rapportage in de vorm van een briefrapport opstellen.
Uitgangspunt van de beoordeling
Delstrigo® is een combinatiepreparaat bestaande uit drie actieve stoffen: doravirine 100 mg, lamivudine 300 mg en 300 mg overeenkomend met 245 mg tenofovir disoproxil.
Delstrigo® is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen die met
humaan immunodeficiëntievirus 1 (hiv-1) besmet zijn zonder aanwijzingen uit het verleden of heden voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, lamivudine of
Pagina 2 van 12
Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling
Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085 De aanvrager claimt dat voor de behandeling van volwassenen die met hiv-1
besmet zijn, zonder aanwijzingen uit het verleden of heden voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, lamivudine of tenofovir, de vaste combinatie
doravirine/lamivudine/ tenofovir disoproxil fumaraat (DOR/3TC/TDF; Delstrigo®) een therapeutische gelijke waarde heeft ten opzichte van de vaste combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumaraat (EFV/FTC/TDF; Atripla®). Dat geldt voor zowel therapienaïeve als behandelingservaren patiënten.
Behandelrichtlijn bij hiv infectie
De Nederlandse richtlijn van de NVHB (Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren) verwijst voor de medicamenteuze behandeling van hiv-infecties naar de Amerikaanse richtlijn van DHHS (US Department of Health and Human Services).34 Hierbij heeft de NVHB een aanvulling: indien karakteristieken van de persoon met hiv verschillende eerste keus regimes mogelijk maken, dient mede op de kosten gelet te worden.
Voor de antiretrovirale therapie bij volwassen patiënten beveelt de DHHS het volgende aan:
• De optimale antiretrovirale behandeling van therapie-naïeve patiënten bestaat in het algemeen uit twee NRTI’s in combinatie met een derde actief antiviraal geneesmiddel uit een van deze 3 klassen: een integraseremmer (INSTI), een NNRTI, of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische versterker (ook wel een booster genoemd).‡ Hierbij worden specifieke combinaties, allen met een integraseremmer, aanbevolen. In alfabetische volgorde zijn dit:
− bictegravir/tenofovir alafenamide/emtricitabine;
− dolutegravir/abacavir/lamivudine—alleen voor HLA-B*5701 negatieve patiënten;
− dolutegravir plus tenofovir/emtricitabine; − raltegravir plus tenofovir/emtricitabine.
De behandeling geschiedt op geleide van resistentieprofiel en uiteindelijk wordt de keuze voor een combinatie bepaald op basis van
patiëntkarakteristieken en regime-specifieke overwegingen. In specifieke situaties, wanneer niet wordt uitgekomen met één van de eerste keus combinaties, kan een alternatieve combinatie worden overwogen. Dit kan ook een combinatie met doravirine zijn.
• Volgens de richtlijn is de antiretrovirale therapie bij voorbehandelde (therapie ervaren) patiënten met hiv sterk individueel gericht. Het
basisprincipe van een switch naar een andere combinatiebehandeling is het herstellen of handhaven van een virusonderdrukking zonder toekomstige behandelopties (te veel) in gevaar te brengen. Er is niet een specifieke behandeling die de voorkeur heeft.
Inhoudelijke beoordeling
In bijlage 3 vindt u achtergrondinformatie over de beoordeling van de gunstige en ongunstige effecten van doravirine/lamivudine/ tenofovir disoproxil fumaraat (Delstrigo®) ten opzichte van de vergelijkende behandelingen. In bijlage 4 zijn de kosten (apotheek inkoop prijs) van deze vergelijkingen weergegeven.
‡ Een overzicht van gebruikte afkortingen is te vinden in bijlage 1. Een indeling van hiv-remmende geneesmiddelen per geneesmiddelgroep is te vinden in bijlage 2.
Pagina 3 van 12
Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling
Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085 Belangrijkste uitkomsten van de beoordeling
• Voor de behandeling van therapie-naïeve patiënten met een hiv-1 infectie is doravirine onderzocht in 2 klinische studies.67 In de ene studie is
DOR/3TC/TDF (Delstrigo®) direct vergeleken met EFV/FTC/TDF (Atripla®) en in de tweede ondersteunende studie is doravirine (Pifeltro®) direct vergeleken met darunavir geboost met ritonavir, beide in aanwezigheid van een achtergrondbehandeling. Uit deze 2 RCT’s is gebleken dat de effectiviteit van doravirine niet inferieur is aan efavirenz of aan darunavir: ruim 80% van de behandelde patiënten hebben na 48 weken behandelen een plasma hiv-1 RNA <50 kopieën/ml. In het algemeen lijkt het veiligheidsprofiel van
doravirine (met of zonder 3TC/TDF) gunstig. De verdraagzaamheid van doravirine is beter ten opzichte van die van efavirenz, ten opzichte van darunavir geboost met ritonavir is de verdraagzaamheid van doravirine vergelijkbaar of mogelijk iets beter.
• Doravirine is niet direct vergeleken met een eerste keus behandeling voor de initiële therapie bij hiv infectie. De richtlijn raadt specifieke combinaties aan, allen met een integraseremmer. Bij eerdere beoordelingen van
integraseremmers (bictegravir en dolutegravir) is het Zorginstituut tot de conclusie gekomen dat een combinatiebehandeling met bictegravir of met dolutegravir een therapeutische meerwaarde heeft t.o.v. efavirenz-emtricitabine-tenofovir (Atripla®).910 11 Volgens de aanvrager is de
verwachte positie van doravirine/tenofovir disoproxil fumaraat/lamivudine bij behandelnaïeve patiënten beperkt.5
• Bij patiënten die reeds virologisch zijn onderdrukt leidt het switchen van de antiretrovirale behandeling naar DOR/3TC/TDF (Delstrigo®) tot een
vergelijkbare respons in vergelijking met het doorgaan met de bestaande behandeling. Echter, het is niet duidelijk wat het effect van doravirine is bij patiënten die virologisch niet onderdrukt kunnen worden met de bestaande combinatie behandeling.8
• Delstrigo® is goedkoper dan de eerste keus behandeling met een integraseremmer (€5.920 per patiënt per jaar voor Delstrigo® versus €10.938 per patiënt per jaar voor Biktarvy®
[bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide] of Triumeq®
[dolutegravir/abacavir/lamivudine]). Omdat doravirine geen eerste keus behandeling is ligt het niet in de verwachting dat Delstrigo® een
combinatiebehandeling met bictegravir of met dolutegravir zal gaan vervangen. Besparing op kosten voor integraseremmer door een eventuele opname van Delstrigo® in het pakket kan daarom niet worden verwacht. • In vergelijking met de efavirenz-bevattend combinatie is Delstrigo® niet
altijd duurder: Delstrigo® zal €5.920 per patiënt per jaar kosten en de combinatie met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz kost €5.682 (generiek) tot €6.474 (Atripla®) per patiënt per jaar. Afhankelijk van de inzet van generiek is een behandeling met Delstrigo® €238 per patiënt per jaar duurder tot €554 per patiënt per jaar goedkoper. In de praktijk worden zowel spécialités als generieken gebruikt. Gezien de beperkte inzet van doravirine worden de meerkosten neutraal ingeschat.
Pagina 4 van 12
Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085 Samenvattend
Voor de initiële behandeling van volwassenen die met hiv-1 zijn besmet worden specifieke combinaties, allen met een integraseremmer, aanbevolen.
Doravirine is een NNRTI en wordt niet als eerste keus behandeling beschouwd. In vergelijking met de vaste combinatie EFV/FTC/TDF (Atripla® of generiek) die ook niet als eerste keus behandeling wordt aangemerkt, heeft DOR/3TC/TDF (Delstrigo®) een therapeutische gelijke waarde. Dat geldt voor zowel therapienaïeve als behandelingservaren patiënten.
De kosten voor deze op NNRTI gebaseerde combinatiebehandelingen zijn
vergelijkbaar. Het Zorginstituut verwacht dat eventuele opname van Delstrigo® in het pakket kostenneutraal zal zijn.
Advies van Zorginstituut Nederland
Delstrigo®, de vaste combinatie met doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil fumaraat kan worden opgenomen in het GVS op bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering.
Hoogachtend,
Tiana van Grinsven
Pagina 5 van 12
Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085 Bijlage 1. Afkortingenlijst Afkorting Naam 3TC lamivudine
aip apotheek inkoop prijs ABC abacavir
BIC bictegravir
cART combination antiretroviral treatment (combinatie antiretrovirale behandeling) DOR doravirine
DRV/r darunavir, geboost met ritonavir DTG dolutegravir
EFV efavirenz FTC emtricitabine
GVS geneesmiddelenvergoedingssysteem hiv-1 humaan immunodeficiëntievirus-1 INSTI integraseremmer
NNRTI non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer NRTI nucleoside reverse-transcriptaseremmer PI proteaseremmer
RCT gerandomiseerde vergelijkende studie STR single tablet regimen
Pagina 6 van 12
Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling
Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085 Bijlage 2. Groepen van geneesmiddelen bij de behandeling van
hiv-infectie. Taxe februari 2019.
Geneesmiddelgroep Stofnaam (merknaam) Integraseremmers
(INSTI’s)
dolutegravir (Tivicay®) elvitegravir*
raltegravir (Isentress®)
NNRTI’s efavirenz (Efavirenz®, Stocrin®) etravirine (Intelence®)
nevirapine (Nevirapine®, Viramune®) rilpivirine (Edurant®)
[doravirine#]
NRTI’s abacavir (Ziagen®)
didanosine (Videx®) emtricitabine (Emtriva®)
lamivudine (Epivir®, Zeffix®, generieken) stavudine (Zerit®)
tenofovir (Viread®) zidovudine (Retrovir®) Proteaseremmers atazanavir (Reyataz®) darunavir (Prezista®) fosamprenavir (Telzir®) inidinavir (Crixivan®)
ritonavir (Norvir®, generieken) saquinavir (Invirase®)
Fusieremmers enfuvirtide (Fuzeon®) CCR5-antagonisten maraviroc (Celsentri®)
Vaste combinatiepreparaten
- abacavir/lamivudine (Kivexa®, generieken) - abacavir/lamivudine/zidovudine (Trizivir®) - bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (Biktarvy®) - barunavir/cobicistat (Rezolsta®) - darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (Symtuza®) - dolutegravir/abacavir/lamivudine (Triumeq®) - dolutegravir/rilpivirine (Juluca®) - emtricitabine/tenofoviralafenamide (Descovy®) - emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (Genvoya®) - emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (Odefsey®)
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (Truvada®, generieken)
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (Atripla®, generieken) - emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (Stribild®) - emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (Eviplera®)
- lamivudine/zidovudine (Combivir®, generieken) - lopinavir/ritonavir (Kaletra®)
NNRTI: non-nucleoside reverse transcriptaseremmers NRTI: nucleoside reverse transcriptaseremmers
* elvitegravir is niet als enkelvoudige preparaat verkrijgbaar, alleen als onderdeel in de vaste combinatiepreparaten Stribild® en Genvoya®.
# doravirine (Pifeltro®) en doravirin/tenofovirdisoproxil/lamivudine (Delstrigo®) zijn op dit moment nog niet beschikbaar in Nederland (huidige beoordeling).
Pagina 7 van 12
Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling
Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085 Bijlage 3. Beoordeling gunstige en ongunstige effecten
Doravirine is een nieuw antiretroviraal middel behorend tot de groep van de non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s). De andere werkzame stoffen in Delstrigo®, namelijk lamivudine (3TC) en tenofovir disoproxil fumaraat (TDF) behoren beide tot de groep van de nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) en zijn bekende stoffen die al langer worden ingezet als onderdeel van een combinatiebehandeling bij hiv-1 infectie.
Gunstige effecten
Voor de onderbouwing van de gunstige effecten van de stof doravirine bij therapie-naïeve volwassen patiënten met hiv-1 infectie heeft de fabrikant gegevens van 2 klinische studies aangeleverd. Beide gerandomiseerde
vergelijkende studies (RCT’s) hebben een non-inferioriteit opzet (marge: 10%). Naast de primaire fase van 48 weken behandelen zullen beide studies doorgaan naar de extensiefase, tot een totale duur van ongeveer 4 jaar.
Eén RCT (studie P021) is uitgevoerd met Delstrigo® (DOR/3TC/TDF) waarbij Delstrigo® direct wordt vergeleken met Atripla® (EFV/FTC/TDF).6
In de tweede RCT wordt Pifeltro® (DOR; studie P018) direct vergeleken met darunavir geboost met ritonavir (DAR/r).7 Als onderdeel van hun antiretrovirale behandeling krijgen alle patiënten ook 2 NRTI’s als achtergrondbehandeling, de keuze is Truvada® (FTC/TDF) of Kivexa® (ABC/3TC). Deze studie is niet uitgevoerd met het geneesmiddelen Delstrigo® wat nu ter beoordeling voorligt, maar bestudeert wel de effecten van het stof doravirine bij therapie-naïeve volwassen patiënten met een hiv-1 infectie. De resultaten van deze studie worden gebruikt als secundair bewijs gebruikt voor de onderbouwing van de effectiviteit.
• De belangrijkste studie voor de registratie van Delstrigo® is de DRIVE-AHEAD trial (P021) van Orkin et al.6 In deze RCT worden volwassen patiënten met een hiv-1 infectie, die voor het eerst worden behandeld met een antiretrovirale behandeling (therapie naïeve patiënten), gerandomiseerd en ingedeeld in 2 behandelgroepen. De interventiegroep (n =364) ontvangt Delstrigo® (DOR/3TC/TDF) en de controle groep krijgt Atripla®
(EFV/FTC/TDF). Na 48 weken behandelen bereikte 84,3% (307/364) van de Delstrigo® gebruikers versus 80,8% (294/364) van de Atripla® gebruikers de primaire uitkomstmaat (plasma hiv-1 RNA <50 kopieën/ml). Het verschil tussen deze 2 groepen (3,5%; 95% BI: -2,0 tot 9,0) is statistisch niet significant. In deze studie is aangetoond dat, bij de behandeling van
therapie-naïeve patiënten met hiv-1, de vaste combinatie van DOR/3TC/TDF (Delstrigo®) niet inferieur is aan de vaste combinatie van EFV/FTC/TDF (Atripla®).
• In de ondersteunden studie (DRIVE-FORWARD studie; Molina et al.; studie P018) is doravirine (DOR) direct vergeleken met darunavir geboost met ritonavir (DRV/r; darunavir is een proteaseremmer).7 Als
achtergrondbehandeling krijgen alle patiënten FTC/TDF (Truvada®) of ABC/3TC (Kivexa®). Na 48 weken bereikte 84% (321/385) van de
interventiegroep met doravirine een plasma hiv-1 RNA <50 kopieën/ml, in de controlegroep met DRV/r is dat bij 80% (306/384) het geval. Het verschil van 3,9% (95%BI: -1,,6 tot 9,4) is statistisch niet significant. Ook in deze studie is non-inferioriteit aangetoond: bij de behandeling van therapie-naïeve patiënten met hiv-1 infectie, als toevoeging aan een
Pagina 8 van 12
Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling
Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085 achtergrondbehandeling, is de doravirine niet inferieur aan darunavir geboost
met ritonavir.
Een overzicht van de gunstige effecten van doravirine in de klinische studie is hieronder schematisch weergegeven.
Patiënten die niet eerder zijn behandeld (therapie naïeve patiënten met hiv-1)
Studie [ref] Interventie vs. controle Respons (hiv-1 RNA <50 kopieën per ml) na 48 weken Verschil (95% BI) DRIVE-AHEAD, NCT02403674, P021, [Orkin 2018;6] DOR/3TC/TDF (Delstrigo®) vs. EFV/FTC/TDF (Atripla®) 84,3% (307/364) 80,8% (294/364) 3,5% (-2,0 tot 9,0) n.s. DRIVE-FORWARD, NCT02275780, P018, [Molina 2018;7] DOR (Pifeltro®) vs. DAR/r Achtergrondbehandeling in beide armen: FTC/TDF (Truvada®) of ABC/3TC (Kivexa®) 84% (321/385) 80% (306/384) 3,9% (-1,6 tot 9,4) n.s.
• Volgens de EPAR van Delstrigo® is de effectiviteit van doravirine op week 96 consistent met die van week 48.2 Het effect op viral load (plasma hiv-1 RNA <50 kopieën/ml) houdt aan.
• Patiënten die gefaald hebben op de therapie door ontwikkeling van
resistentie was heel laag in de doravirine groep (P018 studie; 1/383) en niet gerapporteerd in de groep met DRV/v (0/383). In de P021 studie hebben 6/364 van de doravirine (Delstrigo®) gebruikers en 12/364 in de efavirenz (Atripla®) groep resistentieontwikkeling. Of dit iets hogere getal van
gedocumenteerde resistentie mede verklaard kan worden door het verschil in de cytidine-analogen (lamivudine versus emtricitabine) is onduidelijk.
• Het effect van doravirine bij hiv-patiënten die reeds virologisch zijn onderdrukt is niet nader beschreven in het dossier. Tijdens de beoordeling (april 2019) is een nieuwe studie hierover verschenen.8 Het gaat om een open-label non-inferioriteitsstudie (marge: 8%) met 670 patiënten die ≥6 maanden virologisch zijn onderdrukt met een combinatie behandeling bestaande uit 2 NRTI’s aangevuld met een gebooste PI (atazanavir, darunavir of lopinavir), gebooste elvitegravir, of een NNRTI (efavirenz, nevirapine, of rilpivirine). Na randomiseren werden patiënten ingedeeld in een groep die direct wordt overgezet naar DOR/3TC/TDF (Delstrigo®; n=447; directe switch groep) of de groep die doorgaat met de bestaande combinatie behandeling (n=223) en na 24 weken alsnog wordt overgezet naar DOR/3TC/TDF (late switch groep).
Na 24 weken behandelen met DOR/3TC/TDF blijven de patiënten virologisch onderdrukt. Het effect is niet inferieur aan het continueren van de bestaande combinatie therapie. Het gemeten respons in de studie (93,4%
respectievelijk 94,6%) is hoog te noemen. Na 48 weken behandelen met DOR/3TC/TDF (Delstrigo®) is de responspercentage 90,8% (406/447). Opgemerkt wordt dat op t=48 weken 9,1% (61/670) van de deelnemers de studie voortijdig heeft verlaten.
Pagina 9 van 12
Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling
Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085
Therapie ervaren patiënten (≥6 maanden virologisch onderdrukt) met hiv-1
Studie [ref] Interventie vs. controle Respons
(hiv-1 RNA <50 kopieën per ml) op t=24 weken Verschil (95% BI) DRIVE-SHIFT trial NCT02397096 [Johnson 2019; 8]
switch naar DOR/3TC/TDF (Delstrigo®) vs
doorgaan met huidige combinatie behandeling 93,7% (419/447) 94,6% (211/223) -0,9 [-4,7 tot 3,0] n.s. Ongunstige effecten
Voor de beoordeling van de veiligheid heeft de CHMP van de EMA data bestudeerd van 667 patiënten die tenminste 48 weken zijn blootgesteld aan 100 mg
doravirine per dag. De meest voorkomende bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk met doravirine samenhangen waren misselijkheid (6%) en hoofdpijn (5%).12
In het algemeen lijkt het veiligheidsprofiel van doravirine (met of zonder
3TC/TDF) gunstig. De verdraagzaamheid van doravirine is beter ten opzichte van die van efavirenz, ten opzichte van darunavir geboost met ritonavir is de
verdraagzaamheid van doravirine vergelijkbaar of mogelijk iets beter.
In vergelijking met efavirenz hebben patiënten die behandeld zijn met doravirine minder last van neuropsychiatrische bijwerkingen, een lager risico op huiduitslag en een gunstiger lipidenprofiel. In vergelijking met DRV/r hadden de met
doravirine behandelde patiënten een gunstiger lipidenprofiel en minder gastro-intestinale bijwerkingen. Luchtwegsymptomen zoals hoest komen iets vaker voor in de doravirine-groepen, maar zouden ook een willekeurig effect kunnen zijn.2
Bespreking van de gunstige en ongunstige effecten
• Voor de optimale antiretrovirale behandeling van een therapie-naïeve patiënt beveelt de richtlijn aan een combinatiebehandeling met twee NRTI’s en een integraseremmer (bictegravir, dolutegravir of raltegravir). De groep met NNRTI’s worden niet langer meer aanbevolen als eerste keus behandeling bij therapie-naïeve volwassenen met hiv-1 infectie. Deze groep is nu teruggezet tot een alternatieve optie (geen eerste keus).
• Doravirine is niet onderzocht in een directe vergelijking met een eerste keus integraseremmer. Het effect van doravirine ten opzichte van de eerste keus behandeling is daarom indirect.
• Bij eerdere beoordelingen van hiv-remmende geneesmiddelen uit de groep van integraseremmers is het Zorginstituut tot de conclusie gekomen dat een combinatiebehandeling met bictegravir of met dolutegravir een
therapeutische meerwaarde t.o.v. heeft efavirenz-emtricitabine-tenofovir (Atripla®). Voor verdere informatie zie onze beoordelingsrapporten over Biktarvy® en over Tivicay®.91011
• Ten opzichte van andere NNRTI’s (efavirenz en darunavir) is de effectiviteit van doravirine niet inferieur gebleken in 2 RCT’s: ruim 80% van de
behandelde patiënten hebben na 48 weken behandelen een plasma hiv-1 RNA <50 kopieën/ml.
• De (internationale) richtlijnen geven aan dat combinatietherapieën met een integraseremmer aanbevolen worden. De integraseremmers bictegravir en
Pagina 10 van 12 Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling
Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085 dolutegravir worden in het algemeen goed verdragen, zij hebben ook niet de
bijwerkingen (zoals de neuropsychiatrische bijwerkingen) zoals gerapporteerd bij efavirenz.
• Voor patiënten die reeds virologisch zijn onderdrukt leidt het switchen van de antiretrovirale behandeling naar DOR/3TC/TDF (Delstrigo®) tot een
vergelijkbare respons in vergelijking met het doorgaan met de bestaande behandeling. In de open-label studie is tussen beide groepen non-inferioriteit aangetoond.8
• Doravirine kan pas ingezet worden bij patiënten die met hiv-1 zijn besmet, zonder aanwijzingen uit het verleden of heden voor resistentie tegen de NNRTI-klasse. Dit betekent dat doravirine geen vervanger kan zijn binnen de groep van NNRTI. Het is niet duidelijk wat het effect van doravirine is bij patiënt die virologisch niet onderdrukt kunnen worden met de bestaande behandeling.
Pagina 11 van 12 Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085 Bijlage 4. Kosten
De registratiehouder van Delstrigo® was voornemens dit middel aan te melden in de G-standaard van Z-index met een maximale apotheekinkoopprijs (aip) van €660,- voor een verpakking van 30 tabletten (Bron: dossier MSD, januari 2019). In het addendum op het dossier (MSD, 2 mei 2019) geeft de registratiehouder aan de aip aan te passen tot €486,60 voor een verpakking van 30 tabletten.5 Bij een dosering van 1 maal per dag 1 tablet bedragen de kosten €16,22 per patiënt per dag exclusief 9% btw en aflevertarief. Dit komt overeen met €5.920,30 per patiënt per jaar (365 dagen).
Combinatie antiretrovirale behandeling (cART), in de vorm van een single tablet regime
Merknaam Prijs per patiënt per jaar doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil
fumaraat
Delstrigo® €5.920,30
Voor de vergelijking zijn hieronder de aip (Bron: G-standaard, taxe mei 2019) van een aantal combinaties van antiretrovirale behandelingen weergegeven. Het gaat om voorbeelden met een single tablet regiem (STR), dat wil zeggen vaste
combinaties met een dosering van 1 tablet per dag. Behalve de kosten aan geneesmiddelen zijn de overige kosten gelijk.
Combinatie antiretrovirale behandeling (cART), in de vorm van een single tablet regime
Merknaam Prijs per patiënt per jaar bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide* Biktarvy® €10.937,78 dolutegravir/abacavir/lamivudine* Triumeq® €10.937,78 emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz Atripla® €6.474,01 emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz generiek €5.681,83 * een eerste keus behandeling, aanbevolen door de richtlijn.
Delstrigo® is goedkoper dan de eerste keus behandeling met een
integraseremmer (€5.920 voor Delstrigo® versus €10.938 per patiënt per jaar voor Biktarvy® of Triumeq®). Omdat doravirine geen eerste keus behandeling is, ligt het niet in de verwachting dat Delstrigo® een combinatiebehandeling met bictegravir of met dolutegravir zal gaan vervangen. Besparing op kosten voor integraseremmer door een eventuele opname van Delstrigo® in het pakket kan daarom niet worden verwacht.
In vergelijking met de efavirenz-bevattend combinatie (geen eerste keus
behandeling) zijn de kosten van Delstrigo®, na voorgenomen prijsverlaging, in de range van elkaar. Delstrigo® zal €5.920 per patiënt per jaar gaan kosten en de combinatie met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz kost €5.682 (generiek) tot €6.474 (Atripla®) per patiënt per jaar. Afhankelijk van de inzet van generiek is een behandeling met Delstrigo® is €238 per patiënt per jaar duurder tot €554 per patiënt per jaar goedkoper.
Pagina 12 van 12 Zorginstituut Nederland Zorg I
Endocrien, Spijsvertering & Stofwisseling Datum 27 juni 2019 Onze referentie 2019006085 Referenties
1 EMA. Samenvatting van de productkenmerken Delstrigo®. Londen. November 2018. Beschikbaar via
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/delstrigo
2 EMA. Public assessment report (EPAR) Delstrigo®. Londen. November 2018. Beschikbaar via
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/delstrigo#authorisation-details-section
3 Nederlandse Vereniging van Hiv behandelaren. Richtlijn hiv. Geraadpleegd in maart 2019 via https://richtlijnhiv.nvhb.nl/index.php/Inhoud
4 U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. Geraadpleegd in maart 2019 via
https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/1/adult-and-adolescent-arv/11/what-to-start
5
Dossier Delstrigo® MSD. Aanpassing Budget Impact Analyse, addendum
d.d. 2 mei 2019.
6 Orkin C, Squires KE, Molina JM, et al. (DRIVE-AHEAD Study Group). Doravirine/Lamivudine/Tenofovir Disoproxil Fumarate is Non-inferior to
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate in Treatment-naive Adults With Human Immunodeficiency Virus-1 Infection: Week 48 Results of the DRIVE-AHEAD Trial. Clin Infect Dis. 2019 Feb 1;68(4):535-544. doi: 10.1093/cid/ciy540. PubMed PMID: 30184165; PubMed Central PMCID: PMC6355823.
7 Molina JM, Squires K, Sax PE, et al. (DRIVE-FORWARD Study Group). Doravirine versus ritonavir-boosted darunavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 (DRIVE-FORWARD): 48-week results of a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2018 May;5(5):e211-e220. doi: 10.1016/S2352-3018(18)30021-3. Epub 2018 Mar 25. PubMed PMID: 29592840.
8 Johnson M, Kumar P, Molina JM et al; DRIVE-SHIFT Study Group. Switching to Doravirine/Lamivudine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (DOR/3TC/TDF) Maintains HIV-1 Virologic Suppression Through 48 Weeks: Results of the DRIVE-SHIFT Trial. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019 Apr 11.[Epub ahead of print] PubMed PMID: 30985556.
9 Zorginstituut Nederland. GVS-advies
bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (Biktarvy®) bij de behandeling van volwassenen met hiv-1. Diemen 2018. Beschikbaar via
https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2018/08/08/gvs-
advies-bictegravir-emtricitabine-tenofoviralafenamide-biktarvy-bij-de-behandeling-van-volwassenen-met-hiv-1
10 Zorginstituut Nederland. GVS-advies dolutegravir (Tivicay®) bij hiv-1 infectie bij volwassenen en adolescenten. Diemen 2014. Beschikbaar via
https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2014/07/31/gvs-advies-dolutegravir-tivicay-bij-hiv-1-infectie-bij-volwassenen-en-adolescenten 11 Zorginstituut Nederland. GVS-advies dolutegravir (Tivicay®) bij de behandeling van hiv-1 – herbeoordeling. Diemen 2017. Beschikbaar via
https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2017/06/26/gvs-
advies-dolutegravir-tivicay-bij-de-behandeling-van-infectie-met-humaan-immunodeficientie-virus-hiv-1---herbeoordeling
