1 Een Observationeel Onderzoek waarin de Mate van Cognitieve Reactiviteit tijdens een Licht Sombere Stemming Wordt Vergeleken tussen Mensen die Antibiotica Slikken en
Mensen die Geen Antibiotica Slikken Laura Weissmann
Bachelorproject Klinische Psychologie Studentnummer: 10559531
Begeleidster: Laura Steenbergen Universiteit van Amsterdam Aantal woorden abstract: 249
2 Abstract
In dit observationele onderzoek werd de mate van cognitieve reactiviteit tijdens een licht sombere stemming, met als belangrijkste facet rumineren, vergeleken tussen mensen die antibiotica slikten en mensen die geen antibiotica slikten. Een hoge mate van cognitieve reactiviteit tijdens een licht sombere stemming voorspelt een depressie in de toekomst bij gezonde mensen. Aan dit onderzoek deden 25 gezonde mensen, zonder psychische stoornis, mee. Daarvan slikten 11 mensen antibiotica ten tijden van het onderzoek of maximaal acht weken voor het onderzoek. De controlegroep bestond uit 14 mensen die minstens zes maanden voor het onderzoek geen antibiotica hadden geslikt. De mate van cognitieve reactiviteit werd gemeten met de Nederlandse versie van de Leiden Index of Depression Sensitivity-Revised (LEIDS-R). De mate van rumineren werd ook nog apart gemeten met de Nederlandse versie van de Ruminative Response Scale (RRS). Er werd gevonden dat de mate van cognitieve reactiviteit in de vorm van agressieve gedachtes tijdens een licht sombere stemming significant hoger was bij de mensen die antibiotica slikten dan bij de mensen die geen antibiotica slikten. Op de overige facetten van cognitieve reactiviteit, waaronder
rumineren, verschilden de groepen niet significant. De beperkingen van dit onderzoek, met als grootste beperking de lage Power, moeten in acht genomen worden bij het interpreteren van de resultaten van dit onderzoek. Meer onderzoek naar de link tussen factoren die de darmen beïnvloeden en het functioneren van het brein is noodzakelijk aangezien dit mogelijk nieuwe inzichten in het ontstaan, voorkomen en behandelen van psychische stoornissen zou kunnen opleveren.
3 Introductie
“Vlinders in je buik” wanneer je verliefd bent, “een knoop in je maag” wanneer je gespannen bent, “onderbuikgevoelens” hebben over een bepaalde situatie. Er bestaan verschillende uitdrukkingen over de verbinding tussen ons maagdarmstelsel en onze gevoelens. Deze verbinding is echter niet alleen figuurlijk. Er bestaat daadwerkelijk een communicatienetwerk dat de darmen en het brein verbindt. Dit communicatienetwerk wordt de darm-brein as genoemd (Foster & Neufeld, 2013). De emotionele en cognitieve centra in het brein en de perifere darmfuncties zijn gelinkt aan elkaar via deze darm-brein as (Carabotti, Scirocco, Maselli & Severi, 2015). De darm-brein as zorgt ervoor dat de darmen en het brein op een bidirectionele manier met elkaar kunnen communiceren (Carabotti et al., 2015). De communicatie verloopt via zenuwbanen waarbij de nervus vagus de belangrijkste zenuwbaan is, deze zenuwbaan wordt ook wel de snelweg tussen de darmen en het brein genoemd. Behalve via de nervus vagus, wordt er ook informatie tussen de darmen en het brein
overgedragen middels cytokines, hormonen en neurotransmitters (Elisei & Pereira de Castro, 2017).
Het maag-darm kanaal van de mens bevat zo’n 100 triljoen bacteriën, al deze bacteriën samen worden de darmmicrobiota genoemd. De darmmicrobiota beïnvloedt de communicatie tussen de darmen en het brein middels de darm-brein as. De bacteriën in de darmen communiceren met cellen in de darmen en deze cellen in de darmen communiceren met het brein middels neuro-endocriene en metabolische banen (Montiel-Castro, González-Cervantes, Bravo-Ruiseco & Pacheco-López, 2013). Zo maken de cellen in de darmwand bijvoorbeeld tryptofaan aan, de bouwsteen waaruit het brein de neurotransmitter serotonine vormt. Serotonine is gelinkt aan het reguleren van verschillende processen in het brein zoals stemming, honger, slaap en geheugen (Cowen & Browning, 2015).
4 Wanneer de darmmicrobiota in een gezond evenwicht is, ook wel eubiose genoemd, dragen de bacteriën in de darmen bij aan het gezond functioneren van het brein middels de darm-brein as (Cryan & Dinan, 2012). Een gezond en evenwichtig darmmicrobiota houdt in dat er veel bacteriën in de darmen aanwezig zijn, de bacteriële dichtheid is hoog. Ook zijn er veel verschillende soorten bacteriën aanwezig, de bacteriële diversiteit is hoog (Yatsunenko et al., 2012).
Het gegeven dat een evenwichtig darmmicrobiota bijdraagt aan het gezond
functioneren van het brein was voor wetenschappers de aanleiding om onderzoek te doen naar de link tussen het gezond functioneren van het brein en supplementen die het evenwicht van de microbiota in darmen ondersteunen, zoals probiotica. Probiotica zijn volgens de
Wereldgezondheidsorganisatie micro-organismen die een gunstig effect hebben op de darmmicrobiota als er genoeg van worden ingenomen (Dinan & Quigley, 2011). Er zijn verschillende onderzoeken gedaan bij zowel dieren als mensen naar het effect van probiotica op het gezond functioneren van het brein. Zo werd er gevonden dat bij ratten angst en
depressie gerelateerde gedragingen afnamen na het toedienen van probiotica (Messaoudi et al., 2011; Bravo et al., 2011; Abilgaard, Elfving, Hokland, Wegener & Lund, 2017). Messaoudi et al. (2011) deden naast onderzoek bij ratten ook onderzoek naar het effect van probiotica op het gezond functioneren van het brein bij gezonde mensen. Er werd gevonden dat gezonde mensen na het nemen van probiotica minder angst, depressie en stress
gerelateerde symptomen hadden. Verder werd er in een onderzoek van Steenbergen, Sellaro, Hemert, Bosch en Colzato (2015) gevonden dat het nemen van probiotica bij gezonde mensen zorgde voor een verlaagde mate van cognitieve reactiviteit tijdens een sombere stemming. Een hoge mate van cognitieve reactiviteit tijdens een sombere stemming wordt gezien als een risicofactor voor het in de toekomst ontwikkelen van een depressie bij gezonde mensen (Beck, 1967, aangehaald in Steenbergen et al., 2015). Samengevat tonen bovenstaande dier en
5 mensonderzoeken aan dat probiotica, die een gezond en evenwichtig darmmicrobiota
ondersteunen, zorgen voor een afname in angst, depressie en stress gerelateerde symptomen en mogelijk de gevoeligheid voor de ontwikkeling van een depressie bij gezonde mensen kunnen verlagen. Sommige onderzoeken suggereren zelfs dat probiotica een effectieve aanvulling zouden kunnen zijn op de huidige behandelingen voor een depressie, aangezien de huidige behandelingen nog niet altijd toereikend zijn (Logan & Katzman, 2005).
Het evenwicht van de darmmicrobiota kan echter ook verstoord raken, dit wordt ook wel dysbiose genoemd. Bij een dysbiose van de darmmicrobiota is de dichtheid en diversiteit van de bacteriën in de darmen verlaagd. Een dysbiose van de darmmicrobiota zorgt middels de darm-brein as voor verstoringen in het brein (Cryan & Dinan, 2012). Zo komen er bij darmziekten zoals Inflammatory Bowel Disease (IBD) en prikkelbaredarmsyndroom (PDS), darmziekten die zorgen voor een dysbiose van de darmmicrobiota, in 50 tot 90% van de gevallen comorbide psychische stoornissen voor zoals depressie, gegeneraliseerde
angststoornis, sociale fobie, somatoforme stoornis en posttraumatische stressstoornis (García Rodríguez, Ruigómez, Wallander, Johansson & Olbe, 2000; Lydiard, 2001). Er wordt daarom gesuggereerd dat verstoringen van de darmmicrobiota een hoofdrol spelen bij de link tussen de darmen en psychologische stoornissen zoals depressie (Dash, Clarke, Berk & Jacka, 2015).
Buiten darmziekten zijn er ook andere factoren die een dysbiose van de
darmmicrobiota kunnen veroorzaken, zoals het gebruik van antibiotica (Hawrelak & Myers, 2004). Antibiotica worden voorgeschreven om bacteriële infecties in ons lichaam te
bestrijden. Antibiotica pakken de bacteriën die bacteriële infecties veroorzaken aan door de groei van deze bacteriën te stoppen of door deze bacteriën te doden (Kohanski, Dwyer & Collins, 2010). Echter hebben antibiotica niet alleen invloed op de bacteriën die bacteriële infecties veroorzaken, maar ook op andere bacteriën die zich in het maag-darm kanaal bevinden (Francino, 2016). Al na één behandeling zorgen antibiotica ervoor dat de dichtheid
6 en diversiteit van bacteriën in de darmen worden verlaagd. De vermindering van de bacteriën in de darmen begint zich gewoonlijk te herstellen nadat de antibiotica kuur is afgerond, maar de darmmicrobiota is vermoedelijk nooit meer hetzelfde als voor de kuur (Vangay, Ward, Gerber & Knights, 2015). Antibiotica zorgen dus voor een dysbiose van de darmmicrobiota. Aangezien een dysbiose van de darmmicrobiota gelinkt is aan verstoringen in het brein zouden antibiotica mogelijk kunnen zorgen voor verstoringen in het brein.
Volgens de Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK) behoren antibiotica tot de meest voorgeschreven medicijnen in Nederland. Het Centraal Bureau van Statistiek (CBS) vond dat in 2013 21,7% van de Nederlandse bevolking antibiotica kreeg voorgeschreven. Ondanks het feit dat antibiotica behoren tot een van meest voorgeschreven medicijnen in Nederland en depressie in Nederland onder volwassenen de meest voorkomende psychische stoornis is (Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study-2), is de mogelijke link tussen antibiotica en een depressie zelden onderzocht. In één dieronderzoek is gevonden dat na het toedienen van antibiotica aan het water van muizen, de darmmicrobiota van de muizen veranderde en dat deze verandering op zijn beurt zorgde voor meer depressie gerelateerd gedrag (Guida et al., 2017). Buiten dit onderzoek, is er slechts een enkel onderzoek dat het effect van antibiotica op de ontwikkeling van een depressie bij mensen heeft onderzocht (Lurie, Yang, Haynes, Mamtani & Boursi, 2015). Lurie et al. (2015) deden een nested-case control (NCC) studie naar het effect van antibiotica op het ontwikkelen van een depressieve stoornis. Een NCC studie bestudeerd over een langere periode subjecten met een bepaalde eigenschap of ziekte en vergelijkt deze met controle subjecten die zijn geselecteerd uit dezelfde populatie. In dit onderzoek werden 202974 mensen met een depressie geselecteerd en 803961 mensen zonder depressie ter controle. Er werd terug gekeken in de tijd om te achterhalen hoe vaak de depressieve mensen en de controle mensen in het verleden waren blootgesteld aan antibiotica. Er werd gevonden dat na één behandeling met antibiotica de kans
7 op een depressie al groter was. En dat de kans op een depressie nog groter werd naarmate het aantal behandelingen met antibiotica hoger was. De link tussen antibiotica en het verhoogde risico op het ontwikkelen van een depressie is een link die verder onderzocht moet worden aangezien depressie zo’n groot probleem vormt onder de Nederlandse en wereldwijde bevolking. Onderzoek hiernaar zou mogelijk nieuwe inzichten kunnen opleveren over het ontstaan van een depressie en daarmee ook hoe een depressie voorkomen kan worden.
De etiologie van depressie is zeer complex, maar er zijn wel een aantal onderliggende en voorspellende factoren voor een depressie bekend waaronder een hoge mate van cognitieve reactiviteit tijdens een licht sombere stemming (Ingram, Atchley & Segal, 2011; Lau, Segal, & Williams, 2004 aangehaald in Kërqeli, Kelpi & Tsigilis, 2013). Bij mensen met een hoge mate van cognitieve reactiviteit worden er gemakkelijk negatieve denkpatronen geactiveerd wanneer ze in een licht sombere stemming verkeren (Scher, Ingram, & Segal, 2005). Deze negatieve denkpatronen bestaan onder andere uit het hebben van hopeloze, agressieve, risico-vermijdende gedachtes en rumineren (Steenbergen et al., 2015). Van deze negatieve
denkpatronen is rumineren de belangrijkste, omdat een hoge mate van rumineren tijdens een sombere stemming op zichzelf staand ook een voorspeller van een depressie is
(Nolen-Hoeksema, 2000). Bij een hoge mate van rumineren wordt er langdurig en repetitief ingegaan op de betekenis, de oorzaak en het gevolg van negatieve gevoelens en gedachtes die worden ervaren (Brosschot, Gerin, & Thayer, 2006). In een onderzoek van Kruijt et al. (2013) werd gevonden dat mensen die nog nooit een depressie hadden gehad en die hoge mate van
cognitieve reactiviteit tijdens een sombere stemming toonden, een verhoogde kans hadden op het ontwikkelen van een depressie in de toekomst.
Aangezien een hoge mate van cognitieve reactiviteit en rumineren tijdens een sombere stemming een depressieve episode in de toekomst voorspellen bij gezonde mensen, is het interessant om te onderzoeken welke invloed antibiotica hebben op de mate van cognitieve
8 reactiviteit en rumineren tijdens een sombere stemming. In dit onderzoek worden daarom de mate van cognitieve reactiviteit en rumineren tijdens een sombere stemming vergeleken tussen gezonde mensen die antibiotica slikken en gezonde mensen die geen antibiotica slikken. De hypothese bij dit onderzoek luidt dat de mate van cognitieve reactiviteit en rumineren tijdens een sombere stemming hoger zijn bij de gezonde mensen die antibiotica slikken dan bij de gezonde mensen die geen antibiotica slikken.
Deelnemers
Er deden 25 Nederlandse deelnemers mee aan dit onderzoek die waren geworven via Facebook, via posters en via de website van het onderzoekslab van de afdeling Psychologie aan de Universiteit van Amsterdam. De deelnemers waren tussen de 18 en 55 jaar oud. De deelnemers werden gescreend voor het onderzoek met een achtergrondvragenlijst en mochten deelnemen aan het onderzoek wanneer zij geen darmziekten hadden, geen psychische stoornis hadden, geen stoornis in het gebruik van middelen hadden en er geen psychische stoornissen voorkwamen in hun familie. Er deden 11 deelnemers mee die maximaal acht weken voor het onderzoek een antibioticakuur hadden geslikt of die tijdens het onderzoek bezig waren met een antibioticakuur. Van deze deelnemers werd genoteerd welke antibioticakuur ze slikten en hoeveel dagen de antibioticakuur duurde. De overige 14 deelnemers waren mensen die
minstens zes maanden voor het onderzoek geen antibiotica hadden geslikt. De deelnemers die antibiotica slikten ontvingen voor deelname aan dit onderzoek 15 euro en de deelnemers die geen antibiotica slikten ontvingen 1.5 proefpersoonpunten.
9 Design en procedure
Dit onderzoek had een between-subjects design, er was een antibiotica groep en een controlegroep. Er werd de deelnemers duidelijk gemaakt voor het onderzoek dat het ging om een observationeel onderzoek naar het effect van antibiotica op het psychisch welzijn. Het onderzoek vond plaats in een LABruimte gelegen aan de campus van de Universiteit van Amsterdam. Aan het begin van het onderzoek werd de deelnemers gevraagd een
toestemmingsverklaring te tekenen. Ook werden er enkele fysieke kenmerken van de
deelnemers genoteerd door de proefleider zoals lengte, gewicht en de gemiddelde verhouding tussen lengte en gewicht, Body-Mass Index (BMI). Hierna werd de deelnemers gevraagd de Polar (Polar H7 Bluetooth Heart Rate Sensor & Fitness Tracker) om te doen in het toilet. Met de Polar kon de harstslagvariabiliteit van de deelnemers worden gemeten, dit werd gedaan middels de Elite HRV app. Er werd de deelnemers gevraagd vijf minuten lang rustig te blijven zitten en niet te praten voor de eerste meting met de Polar. Tijdens de eerste meting met de Polar moesten de deelnemers een achtergrondvragenlijst (Mini-International
Neuropsychiatric Interview) invullen. Na vijf minuten werd de meting met de Polar gestopt en werden de gegevens die de Elite HRV app aangaf genoteerd. Hierna werd er doormiddel van een bloeddrukmeter de bloeddruk van de deelnemers gemeten en genoteerd. Vervolgens moesten de deelnemers de eerste vragenlijst invullen op de computer, de Nederlandse versie van Positive and Negative Affect Schedule (PANAS) (Peeters, Ponds & Vermeeren, 1996). Na de PANAS werd door de proefleider de Facial Expression Recognition Task (FERT)
klaargezet op de computer. Nadat de deelnemers klaar waren met de FERT, moesten ze op de computer de Nederlandse versie van de Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D) (Hanewald, 1987) invullen. Wanneer de CES-D was afgerond, moesten de
deelnemers de Ruminative Response Scale (RRS) op de computer invullen. Na de RRS werd er bij de deelnemers speeksel afgenomen. De proefleider instrueerde de deelnemers twee
10 minuten lang hun speeksel in een reageerbuisje te spugen. De deelnemers moesten spugen in het reageerbuisje wanneer ze voelden dat het nodig was, zonder te forceren. Hierna moesten de deelnemers aangeven op de Visual Analogue Scale (VAS) hoe nerveus/angstig/onzeker of gestrest ze waren. Vervolgens verliet de proefleider de LABruimte en maakte plaats voor een collega met een witte labjas. De collega met de witte labjas kwam de LABruimte binnen en gaf de instructie van de Cold Pressor Task (CPT) aan de deelnemers. In deze taak, waarbij pijn en stress opgewekt worden, moesten de deelnemers zolang mogelijk hun rechterhand in een bak water van 0-4 °C houden. Tijdens de CPT werd de hartslagvariabiliteit van de deelnemers gemeten en tegelijkertijd werd ook een aantal keer de bloeddruk van de deelnemers gemeten en genoteerd. Direct na de CPT noteerde de witte labjasdrager de gegevens die de Elite HRV app aangaf. Er werd verder ook nog een speekselmonster bij de deelnemers afgenomen op dezelfde manier zoals hierboven beschreven staat. Hierna moesten de deelnemers nogmaals aangeven op de VAS hoe nerveus/angstig/onzeker of gestrest ze waren. De witte labjasdrager verliet vervolgens de LABruimte. De proefleider kwam weer terug de LABruimte in. De proefleider zette vervolgens de Reward-learning taak klaar op de computer. Wanneer de deelnemers klaar waren met deze taak, werd nogmaals de
hartslagvariabiliteit en de bloeddruk gemeten. Verder werd er ook nog een speekselmonster afgenomen bij de deelnemers. Als laatst werd de deelnemers gevraagd de Leiden Index of Depression Sensitivity-Revised (LEIDS-R) op de computer in te vullen. Na de taken en vragenlijsten werd aan de deelnemers een debriefing gegeven. Hierin werd de deelnemers duidelijk gemaakt waarom het onderzoek nou precies werd uitgevoerd. Als laatst deelde de proefleider ofwel 1.5 proefpersoonpunten ofwel 15 euro aan de deelnemers uit. Het onderzoek duurde in totaal 90 minuten. Na het onderzoek werden de speekselmonsters van de
deelnemers gepipetteerd. De procedure van dit onderzoek was goedgekeurd door de Commissie Ethiek Psychologie van de Universiteit van Amsterdam (2017-COP-8359).
11 Meetinstrumenten
Dit onderzoek maakt deel uit van een groter onderzoek. In deze sectie worden slechts de meetinstrumenten beschreven die nodig waren voor het beantwoorden van deze specifieke onderzoeksvraag.
De mate van cognitieve reactiviteit werd gemeten met de Nederlandse versie van de LEIDS-R (Does & Willams, 2003). De LEIDS-R is een zelfrapportage vragenlijst die de mate van cognitieve reactiviteit meet na een stemmingsinductie procedure. Voor het invullen van de vragenlijst is er een stemmingsinductie procedure waarin de deelnemers een paar minuten moeten nemen om zich in te beelden hoe ze zich voelen wanneer ze in een sombere stemming verkeren. Na de stemmingsinductie procedure moeten de deelnemers antwoorden hoe sterk de voorgelegde stellingen bij hen van toepassing zijn. Er zijn in totaal 34 stellingen. De
stellingen worden beantwoord middels een vijfpunts Likert-schaal, variërend van 0 (niet) tot 4 (zeer sterk) op mij van toepassing. Voorbeeldstellingen zijn: “Als ik somber ben, voel ik me vaker hopeloos over alles” en “Als ik somber ben, voel ik me vaker overstelpt door dingen”. De LEIDS-R heeft een totaalscore en zes subschalen die cognitieve reactiviteit meten in de vorm van Agressie, Hopeloosheid, Acceptatie, Controle, Risico-aversie en Rumineren. De LEIDS-R totaalscore wordt berekend door de score van alle subschalen bij elkaar op te tellen. De totaalscore varieert van 0 tot 136. Hoe hoger de totaalscore, hoe hoger de cognitieve reactiviteit. De totaalscore van de LEIDS-R heeft een goede interne consistentie, α = 0.92 (Solis, 2015).
De mate van rumineren werd behalve met de LEIDS-R ook apart gemeten met de Nederlandse versie van de RRS (Raes & Hermans, 2007). De RRS is een zelfrapportage vragenlijst met 26 stellingen. Bij deze 26 stellingen moeten de deelnemers aangeven op een vierpunts Likert-schaal of ze bijna nooit (1), soms (2), vaak (3) of bijna altijd (4) datgene denken of voelen wat er in de stelling staat wanneer ze zich droevig of neerslachtig voelen.
12 Voorbeeldstellingen zijn: “Ik denk na over hoe droevig ik me voel” en “Ik denk na over hoe boos ik ben op mezelf”. De RRS heeft een totaalscore en twee subschalen, namelijk Brooding en Reflection. Brooding is een maladaptieve variant van rumineren, hierbij vergelijkt het individu de huidige situatie met een situatie hoe het had kunnen zijn. Reflection is een meer adaptieve variant van rumineren, hierbij keert het individu in zichzelf om cognitieve
problemen op te lossen (Treynor, Gonzalez & Nolen-Hoeksema, 2003). De score van de subschaal Reflection kan worden berekend door de items 6,10,11,17 en 18 op te tellen en de score van de subschaal Brooding door de items 9, 12, 13, 24 en 26 op te tellen. Voor de originele totaalscore van de RRS werden de items 1 tot en met 22 in de RRS van Reas et al. (2007) bij elkaar opgeteld (Nolen-Hoeksema & Morrow, 1991). Voor de totaalscore van de meer recente versie worden de items 1, 3 t/m 19 en 23 t/m 26 in de RRS van Reas et al. (2007) bij elkaar opgeteld (Treynor et al., 2003). In dit onderzoek wordt de recente scoring aangehouden. Dit betekent dat voor het berekenen van de recente totaalscore de scores op de hierboven aangegeven 22 items bij elkaar opgeteld worden. Hoe hoger de totaalscore, hoe hoger de mate van rumineren. De totaalscore van de RRS heeft een goede interne consistentie, α = 0.92 (Raes et al., 2007).
Statistische analyses
De gemiddelde BMI, leeftijd en geslachtsverhouding werden als controle variabelen meegenomen in dit onderzoek. Er werd een Onafhankelijke t-test gedaan om na te gaan of de gemiddelde BMI verschilde tussen de condities. De assumpties van de Onafhankelijke t-test werden getoetst met de Levene’s test om de gelijkheid van varianties te checken en met de Shapiro-Wilk test om de normaliteit te checken. Om na te gaan of de gemiddelde leeftijd verschilde tussen de condities werd een non-parametrische Mann-Whitney U test uitgevoerd. Verder werd er een tweezijdige Fisher’s exact test gedaan om na te gaan of de
13 geslachtsverhouding verschilde tussen de condities. De gemiddelde BMI, leeftijd en
geslachtsverhouding waren de afhankelijke variabelen en conditie (antibiotica vs. controle) was de onafhankelijke variabele.
Om na te gaan of de gemiddelde totaalscore op LEIDS-R verschilde tussen de condities werd een Onafhankelijke t-test uitgevoerd. Om na te gaan of de gemiddelde subscores op de LEIDS-R verschilden tussen de condities, werden Mann-Whitney U testen uitgevoerd. Om na te gaan of de gemiddelde totaalscore en subscores op de RRS verschilden tussen de condities werden Onafhankelijke t-testen uitgevoerd. De gemiddelde totaalscores en subscores op de LEIDS-R en de RRS waren de afhankelijke variabelen en conditie
(antibiotica vs. controle) was de onafhankelijke variabele.
Bij alle testen werd een significantieniveau van p < .05 aangehouden.
Resultaten
Van de 27 deelnemers werd er bij twee deelnemers gevonden met de
achtergrondvragenlijst dat ze een depressieve stoornis hadden. De gegevens van deze twee deelnemers zijn niet meegenomen in verdere dataverwerking.
In de achtergrondvragenlijst werd ook gevonden dat de laatst gebruikte
antibioticakuur van de mensen in de antibiotica conditie per deelnemer verschilde. Ook de soort en de duur van de antibioticakuur verschilde tussen de deelnemers in de antibiotica conditie.
Verder bleek dat één deelnemer uit de controleconditie de LEIDS-R niet had ingevuld tijdens het onderzoek. De overgebleven gegevens van de 25 deelnemers zijn gebruikt in de analyses. Er werden geen uitbijters gevonden.
Voor beiden condities werden het aantal deelnemers berekend, met de bijbehorende geslachtsverhouding, zie Tabel 1. Verder werden ook de gemiddelde leeftijd en de
14 gemiddelde BMI van de deelnemers per conditie berekend met bijbehorende standaardfout, zie Tabel 1.
Tabel 1
Fysieke Kenmerken van de Deelnemers, Verdeeld over de Controleconditie en de Antibiotica Conditie.
Controle Antibiotica
N [V:M] 14 [10:4] 11 [10:1]
Leeftijd (jaren) 23.64 (2.28) 24.36 (3.10)
BMI (kg/m2) 20.51 (0.35) 21.27 (0.77)
Standaarderrors (SEs) worden aangegeven tussen de haakjes.
Om na te gaan of de gemiddelde leeftijd verschilde tussen de condities werd er een non-parametrische Mann-Whitney U test gedaan omdat er niet was voldaan aan de assumptie van normaliteit van de Onafhankelijke t-test. Er werd gevonden met de Mann-Whitney U test dat de gemiddelde leeftijd niet significant verschilde tussen de condities, U = 75, z = -0.11, p = .912.
Er werd een Onafhankelijke t-test gedaan om na te gaan of het gemiddelde BMI
verschilde tussen de condities. Er werd voldaan aan de assumptie van gelijke varianties en aan de assumptie van normaliteit. Er werd gevonden met de Onafhankelijke t-test dat de
gemiddelde BMI niet significant verschilde tussen de condities, t(23) = -0.96, p = .347. Er werd een Fisher’s exact test uitgevoerd om na te gaan of de geslachtsverhouding verschilde tussen de condities, want de steekproefgrootte van dit onderzoek was klein waardoor 50% van de cellen een verwachte waarde onder de vijf hadden en er niet aan de assumptie van de Chi-kwadraat test werd voldaan die luidt dat maximaal 20% van de cellen
15 een verwachte waarde onder de vijf mogen hebben. Er werd met de tweezijdige Fisher’s exact test gevonden dat de geslachtsverhouding niet verschilde tussen de condities, p = .341.
Tabel 2
Gemiddelde Totaalscore en Subscores op de LEIDS-R, Verdeeld over de Controleconditie en de Antibiotica Conditie.
LEIDS-R Controle Antibiotica
Agressie 3.77 (0.74)* 7.82 (1.19)* Acceptatie 0.77 (0.41) 1.18 (0.46) Hopeloosheid 3.77 (0.60) 3.91 (1.27) Controle 7.54 (1.04) 6.91 (1.21) Rumineren Risico-aversie 9.46 (0.86) 10.69 (1.12) 10.82 (1.34) 9.36 (0.96) Totaalscore 36.00 (3.31) 40.00 (4.22)
Standaarderrors (SEs) worden aangegeven tussen de haakjes. * Significant verschil, p < .05
Er werd een Onafhankelijke t-test uitgevoerd om na te gaan of de gemiddelde
totaalscore op de LEIDS-R verschilde tussen de condities. Er werd voldaan aan de assumptie van gelijke varianties en aan de assumptie van normaliteit. Er bleek met de Onafhankelijke t-test dat de gemiddelde totaalscore op de LEIDS-R niet significant verschilde tussen de condities, t(22) = -0.76, p = .458, zie Tabel 1 en Figuur 1. Er werden non-parametrische Mann-Whitney U testen uitgevoerd om specifieker te kijken of de gemiddelde scores op de subschalen van de LEIDS-R verschilden tussen de condities. Er werden non-parametrische Mann-Whitney U testen uitgevoerd omdat er niet werd voldaan aan de assumptie van normaliteit van de Onafhankelijke t-test. Bij de volgende vijf subschalen van de LEIDS-R werd er geen significant verschil tussen de condities gevonden: Hopeloosheid, Acceptatie,
16 Controle, Risico-aversie en Rumineren (p > .05). Bij de subschaal Agressie werd wel een significant verschil tussen de condities gevonden met de Mann-Whitney U test, U = 24.50, z = -2.75, p = .006. Ten opzichte van de controleconditie, hadden de mensen in de antibiotica conditie een hogere mate van cognitieve reactiviteit in de vorm van agressieve gedachtes, zie Tabel 2 en Figuur 2.
Figuur 1. Gemiddelde totaalscore op de LEIDS-R met gecorrigeerde
betrouwbaarheidsintervallen, verdeeld over de controleconditie en de antibiotica conditie.
Figuur 2. Gemiddelde score op de subschaal Agressie van de LEIDS-R met gecorrigeerde betrouwbaarheidsintervallen, verdeeld over de controleconditie en de antibiotica conditie.
17 Tabel 3
Gemiddelde Totaalscore en Subscores op de RRS, Verdeeld over de Controleconditie en de Antibiotica Conditie.
RRS Controle Antibiotica
Reflection 8.93 (0.92) 9.55 (0.86)
Brooding 9.21 (0.79) 9.55 (0.86)
Totaalscore 39.21 (2.56) 41.91 (3.54)
Standaarderrors (SEs) worden aangegeven tussen de haakjes.
Er werden Onafhankelijke t-testen gedaan om na te gaan of de gemiddelde totaalscore en subscores op de RRS verschilden tussen de condities. Er werd voldaan aan de assumptie van gelijke varianties en aan de assumptie van normaliteit bij alle Onafhankelijke t-testen. Er bleek dat de gemiddelde totaalscore op de RRS niet significant verschilde tussen de condities, t(23) = -0.63, p = .533. Ook bij de subschalen Reflection [t(23) = - 0.48, p = .637] en
Brooding [t(23) = -0.28, p = .780] bleek er geen significant verschil tussen de condities, zie Tabel 3 en Figuur 3.
Figuur 3. Gemiddelde totaalscore en subscores op de RRS met gecorrigeerde
18 Discussie
In dit onderzoek werd de mate van cognitieve reactiviteit tijdens een sombere stemming, met als belangrijkste facet rumineren, vergeleken tussen mensen die antibiotica slikten en mensen die geen antibiotica slikten. Er werd geen significant verschil tussen de groepen gevonden in de mate van cognitieve reactiviteit tijdens een sombere stemming op de facetten Acceptatie, Hopeloosheid, Controle, Risico-aversie en Rumineren. Ook bij de
vragenlijst die specifiek de mate van rumineren mat, werd geen significant verschil in de mate van rumineren gevonden tussen de groepen. Er werd wel significant verschil tussen de
groepen gevonden op de mate van cognitieve reactiviteit tijdens een sombere stemming in de vorm van agressieve gedachtes. De mate van cognitieve reactiviteit in de vorm van agressieve gedachtes (bijvoorbeeld “In een sombere stemming heb ik meer de neiging dingen kapot te maken”) bleek hoger te zijn voor de mensen die antibiotica slikten dan voor de mensen die geen antibiotica slikten. Het hebben van agressieve gedachtes tijdens een sombere stemming is gelinkt aan het hebben van zelfmoordgedachtes tijdens een sombere stemming. Een combinatie van het hebben van agressieve gedachtes en de karaktertrek impulsiviteit lijken zelfs samen te hangen met zelfmoordpogingen bij mensen met een depressie (Mann et al., 2008). Er moet meer onderzoek komen naar de invloed van antibiotica op het hebben agressieve gedachtes tijdens een sombere stemming en dan met name bij mensen met een depressie omdat zij een risicogroep vormen voor het plegen van zelfmoord (Mann et al., 2008).
Dat de mensen die antibiotica slikten een hogere mate van cognitieve reactiviteit in de vorm van agressieve gedachtes toonden in dit onderzoek dan de mensen die geen antibiotica slikten zou bevestigen dat antibiotica verstoringen in het brein veroorzaken. Echter, moet bij het interpreteren van de resultaten van dit onderzoek in acht genomen worden dat dit
19 verstorende variabelen die de resultaten hebben beïnvloed. Er zijn in dit onderzoek wel een aantal controle variabelen meegenomen zoals BMI, leeftijd en geslachtsverhouding. Deze variabelen verschilden niet tussen de groepen, maar er zouden wel andere variabelen kunnen zijn die niet waren gemeten en wel verschilden tussen de groepen die de resultaten hebben beïnvloed (Field, 2013). Daarnaast is ook de Power van dit onderzoek laag. Voorafgaand aan dit onderzoek werd een Poweranalyse gedaan waarmee werd gevonden dat er 80 deelnemers nodig waren voor dit onderzoek om nauwkeurig en accuraat te zijn. De grootste beperking van dit onderzoek is dan ook dat er slechts 25 deelnemers aan dit onderzoek meededen. Dit betekent dat dit onderzoek een lage Power heeft, wat een grotere kans op een type II fout met zich meebrengt (Field, 2013). Een type II fout houdt in dat een bestaand statistisch verschil wordt gemist door onvoldoende Power. Zelfs grote verschillen kunnen niet-significant zijn. De lage Power betekent dat er geen conclusies getrokken kunnen worden over de resultaten (Field, 2013). Vervolgonderzoek zou grotere steekproeven kunnen selecteren, zodat de Power hoger is en het onderzoek meer nauwkeurig en accuraat is.
Dit onderzoek bevestigd de vooraf opgestelde hypothese niet in zijn geheel. Er werd verwacht dat de mensen die antibiotica slikten een hogere mate van cognitieve reactiviteit tijdens een sombere stemming op alle facetten, waaronder rumineren, zouden hebben. Er werden echter, behalve bij het facet Agressie van cognitieve reactiviteit, geen significante verschillen tussen de groepen gevonden. Dit betekent echter niet dat er helemaal geen verschil was tussen de groepen op de andere facetten. Het is alleen duidelijk dat de nulhypotheses niet verworpen kunnen worden, de verschillen waren niet groot genoeg om gevonden te worden. Een van de manieren waarop dit probleem verholpen zou kunnen worden in de toekomst is door het uitvoeren van Bayesiaanse statistiek. Met Bayesiaanse statistiek kan er namelijk iets gezegd worden over de kans dat de nulhypothese (geen verschil tussen de groepen) waar is en
20 over de kans dat de alternatieve hypothese (wel verschil tussen de groepen) waar is (Field, 2013).
Er was slechts een enkel eerder onderzoek naar het effect van antibiotica op het ontwikkelen van een depressie. In het onderzoek van Lurie et al. (2015) werd gevonden dat antibiotica de kans op het ontwikkelen van een depressie verhoogt bij gezonde mensen. De resultaten van dit onderzoek staan noch in lijn noch haaks op de resultaten van het onderzoek van Lurie et al. (2015). Omdat de Power van dit onderzoek laag is, kunnen er geen conclusies over de resultaten van dit onderzoek getrokken worden. Meer onderzoek is noodzakelijk om meer te kunnen zeggen over het effect van antibiotica op het ontwikkelen van een depressie. Dit onderzoek heeft naast een lage Power nog een aantal andere beperkingen. Zo verschilde de laatst gebruikte antibioticakuur bij de mensen in de antibiotica groep per deelnemer. Er is gevonden dat na een antibioticakuur de darmmicrobiota zich al weer begint te herstellen (Vangay et al., 2015). Bij de mensen die acht weken terug antibiotica hadden geslikt, was het darmmicrobiota dus mogelijk al weer gedeeltelijk hersteld en dit heeft mogelijk invloed gehad op de resultaten. In vervolgonderzoek zou tijd sinds inname van de antibioticakuur meegenomen kunnen worden als variabele om te kijken of dit invloed op de resultaten heeft.
Als laatst zijn de meetinstrumenten waarmee de mate van cognitieve reactiviteit en rumineren tijdens sombere stemming werden gemeten allebei zelfrapportage vragenlijsten. Hoewel de interne consistentie van beiden vragenlijsten goed is (Solis, 2015; Raes et al., 2009), kleven er wel nadelen aan zelfrapportage. Zo kan er niet aangenomen worden dat de deelnemers altijd eerlijk antwoorden op de vragenlijsten, zelfs wanneer het onderwerp niet erg controversieel is. Ook als de deelnemers voor hun gevoel wel eerlijk antwoorden, is er ook nog het probleem van het onvermogen tot volledige introspectie. Geen een mens is in staat om zichzelf volledig accuraat te beoordelen (Fan et al., 2006). Verder moeten de
21 deelnemers bij zowel de vragenlijst over de mate van cognitieve reactiviteit als rumineren zichzelf inbeelden hoe ze zich voelen wanneer ze in een sombere stemming zijn. Het zou zo kunnen zijn dat sommige mensen niet goed in staat zijn zich dit in te beelden waardoor de vragenlijst heel anders beantwoord wordt dan wanneer die mensen daadwerkelijk een
sombere stemming hadden gehad. Het is interessant om in een vervolgonderzoek de sombere stemming experimenteel te induceren door bijvoorbeeld verdrietige films of muziek te gebruiken (Kučera & Haviger, 2012).
Aan de hand van dit onderzoek kan er geen conclusie getrokken worden over de invloed van antibiotica het brein. Op basis van vorige onderzoeken en de literatuur over de darm-brein as is het wel duidelijk dat er meer vervolgonderzoek nodig is naar hoe de samenstelling van de bacteriën in de darmen het functioneren van het brein beïnvloedt. Dit onderzoeksgebied is nog relatief nieuw en er moet nog veel ontdekt worden. Meer onderzoek naar de darmen en de factoren die de samenstelling van de darmen beïnvloeden zou mogelijk nieuwe inzichten kunnen opleveren over het ontstaan, behandelen en voorkomen van
psychische stoornissen.
Literatuurlijst
Abilgaard, A., Elfving, B., Hokland, M., Wegener, G., & Lund, S. (2017). Probiotic treatment reduces depressive-like behaviour in rats independently of diet. Psychoneuroendocrinology, 79, 40-48.
http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.02.014
Bravo, J. A., Forsythe, P., Chew, M. V., Escarabage, E., Savignac, H. M., Dinan, T. G., . . . Cryan, J. F. (2011). Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proceedings of
22 the National Academy of Sciences of the United States of America, 108(38), 16050-16055. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1102999108.
Brosschot, J. F., Gerin, W., Thayer, J. F. (2006). The perseverative cognition hypothesis: a review of worry, prolonged stress-related physiological activation, and health. Journal of Psychosomatic Research, 60(2), 113-124.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpsychores.2005.06.074.
Carabotti, M., Scirocco, A., Maselli, M. A., & Severi, C. (2015). The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Annals of Gastroenterology, 2, 203-209.
Cowen, P. J., & Browning, M. (2015). What has serotonin to do with depression? World Psychiatry, 14(2), 158-160. http://dx.doi.org/10.1002/wps.20229.
Cryan, J. F., & Dinan, T. G. (2012). Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nature Reviews Neuroscience, 13(10), 701-712. http://dx.doi.org/10.1038/nrn3346.
Dash, S., Clarke, G., Berk, M., & Jacka, F. N. (2015). The gut microbiome and diet in psychiatry: focus on depression. Current Opinion in Psychiatry, 28(1), 1-6. http://dx.doi.org/10.1097/YCO.0000000000000117.
Dinan, T. G., & Quigley, E. M. (2011). Probiotics in the treatment of depression: science or science fiction? Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 45, 1023-1025. http://dx.doi.org/10.3109/00048674.2011.613766.
Elisei, C., Pereira de Castro, A. (2017). Insight into role of microbiota-gut-brain peptides as a target for biotechnology innovations. Frontiers in Bioscience, 9, 76-88.
Fan, X., Miller, B. C., Park, K., Winward, B. W., Christensen, M., Grotevant, H. D., . . . Tai, R. H. (2006). An exploratory study about inaccuracy and invalidity in adolescent self-report surveys. Field Methods, 18, 223–244.
23 http://dx.doi.org/10.1177/152822X06289161.
Field, A. (2009). Discovering statistics using SPSS (4th Ed.). Thousand Oaks: Sage Publications. ISBN:9781446249185
Foster, J. A., & Neufeld, K. A. (2013). Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends in Neurosciences, 36(5), 305- 312.
http://dx.doi.org/10.1016/j.tins.2013.01.005.
Francino, M. P. (2016). Antibiotics and the human gut microbiome: Dysbioses and accumulation of resistances. Frontiers in Microbiology, 6, 1543.
http://dx.doi.org/10.3389/fmicb.2015.01543.
García Rodríguez, L. A., Ruigómez A., Wallander, M. A., Johansson, S., & Olbe, L. (2000). Detection of colorectal tumor and inflammatory bowel disease during follow-up of patients with initial diagnosis of irritable bowel syndrome. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 35(3), 306-311.
Gill, S. R., Pop, M., DeBoy, R. T., Eckburg, P. B., Turnbaugh, P. J., Samuel, . . . Nelson K. E. (2006). Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science,
312(5778), 1355-1359. http://dx.doi.org/10.1126/science.1124234.
Guida, F., Turco, F., Iannotta, M., de Gregorio, D., Palumbo, I., Sarnelli. G. (2017).
Antibiotic-induced microbiota perturbation causes gut endocannabinoidome changes, hippocampal neuroglial reorganization and depression in mice. Brain, Behavior, and Immunity, 67, 230-245. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2017.09.001.
Hawrelak, J. A., & Myers, S. P. (2004). The causes of intestinal dysbiosis: a review. Alternative Medicine Review, 9(2), 180-197.
Kërqeli, A., Kelpi, M., & Tsigilis, N. (2013). Dysfunctional attitudes and their effect on depression. Procedia - Social and Behavioral Sciences, 84, 196-204.
24 Kohanski, M. A., Dwyer, D. J., & Collins, J. J. (2010). How antibiotics kill bacteria: from
targets to networks. Nature Reviews Microbiology, 8(6), 423- 435. http://dx.doi.org/10.1038/nrmicro2333.
Kruijt, A., Antypa, N., Booij, L., de Jong, P. J., Glashouwer, K., Penninx, B. W. J. H., van der Does, W. (2013). Cognitive reactivity, implicit associations, and the incidence of depression: A two-year prospective study. Public Library of Science, 8(7), 70245. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0070245.
Kučera, D., & Haviger, J. (2012). Using mood induction procedures in psychological research. Procedia - Social and Behavioral Sciences, 69, 31-40.
https://doi.org/10.1016/j.sbspro.2012.11.380.
Logan, A. C., & Katzman, M. (2005). Major depressive disorder: Probiotics may be an adjuvant therapy. Medical Hypotheses, 64(3), 533-538.
http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2004.08.019.
Lurie I., Yang, Y. X., Haynes, K., Mamtani, R., & Boursi, B. (2015). Antibiotic exposure and the risk for depression, anxiety, or psychosis: A nested case-control study. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(11), 1522-1528. http://dx.doi.org/10.4088/JCP.15m09961. Lydiard, R. B. (2001). Irritable bowel syndrome, anxiety, and depression: what are the links?
The Journal of Clinical Psychiatry, 62(8), 38-45.
Mann, J. J., Ellis, S. P., Waternaux, C. M., Liu, X., Oquendo, M. A., Malone, K. M, . . . Currier, D. (2008). Classification trees distinguish suicide attempters in major psychiatric disorders: A model of clinical decision making. The Journal of Clinical Psychiatry, 69(1), 23-31.
25 (2011). Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation
(Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Britisch Journal of Nutrition, 105(5), 755-764.
http://dx.doi.org/10.1017/S0007114510004319.
Mikocka-Walus, A., Pittet, V., Rossel, J. B., von Känel, R. (2016). Symptoms of depression and anxiety are independently associated with clinical recurrence of Inflammatory Bowel Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 14(6), 829-835. http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2015.12.045.
Montiel-Castro, A. J., González-Cervantes, R. M., Bravo-Ruiseco, G., & Pacheco-López, G. (2013). The microbiota-gut-brain axis: Neurobehavioral correlates, health and
sociality. Frontiers in Integrative Neuroscience, 7, 70. http://dx.doi.org/10.3389/fnint.2013.00070.
Nolen-Hoeksema, S. (2000). The role of rumination in depressive disorders and mixed anxiety/depressive symptoms. Journal of Abnormal Psychology, 109(3), 504-511. Rani, R. A., Ali, R. A. R., & Lee, Y. Y. (2016). Irritable bowel syndrome and inflammatory
bowel disease overlap syndrome: Pieces of the puzzle are falling into place. Intestinal Research, 14(4), 297-304. http://dx.doi.org/10.5217/ir.2016.14.4.297.
Scher, C. D., Ingram, R. E., & Segal, Z. V. (2005). Cognitive reactivity and vulnerability: Empirical evaluation of construct activation and cognitive diatheses in unipolar depression. Clinical Psychology Review, 25(4), 487-510.
http://dx.doi.org/10.1016/j.cpr.2005.01.005.
Segal, Z. V., Williams, J. M. G., Teasdale, J. D. (2002) Mindfulness-based cognitive therapy for depression: A new approach to preventing relapse. Guilford, New York
Solis, E. (2015). Cognitive reactivity: Structure and validity of the LEIDS-R. Faculty of Social & Behavioral Sciences, Leiden University.
26 Steenbergen, L., Sellaro, R., Hemert, S., Bosch, J. A., Colzato L. S. (2015). A randomized
controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain, Behavior, and Immunity, 48, 258-264.
http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2015.04.003.
Vangay, P., Ward, T., Gerber, J. S., & Knights, D. (2015). Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host & Microbe, 17(5), 553-564.
http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2015.04.006.
Yatsunenko, T., Rey, F. E., Manary, M. J., Trehan, I., & Dominguez-Bello, M. G., Contreras, M., . . . Gordon J. I. (2012). Human gut microbiome viewed across age and
