Targeting Platinum Compounds: synthesis and biological activity
Zutphen, S.vanCitation
Zutphen, Svan. (2005, October 17). Targeting Platinum Compounds: synthesis and biological activity. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/3495
Version: Corrected Publisher’s Version
96
Samenvatting
Dit proefschrift beschrijft de synthese van diverse platinacomplexen, waarvan de biologische activiteit in detail bestudeerd is. De nadruk hierbij ligt op het introduceren van een sturende functionaliteit in de liganden rondom het platina-atoom die het molecuul op de juiste plaats kunnen afleveren. Dit kan een enorm voordeel opleveren bij klinische toepassing van dit soort verbindingen, in het bijzonder voor de antitumorwerking.
Hoofdstuk 1 en 2 dienen als introductie voor het verdere werk, waarbij in hoofdstuk 1 een algemeen overzicht van platina in antikankertherapie gegeven wordt, terwijl hoofdstuk 2 een literatuur overzicht geeft over het gebruik van sturende functionaliteiten om de bijwerkingen van platina-chemotherapie te verminderen en de gewenste effecten te versterken.
Hoofdstuk 3 introduceert een nieuwe vaste-dragersynthese voor het maken van dinucleaire platinaverbindingen. Deze synthese, in combinatie met een eerder beschreven synthese voor mononucleaire complexen, worden in hoofdstuk 4 gebruikt ten einde een serie gestuurde platina-verbindingen te creëren. De resulterende complexen tonen slechts een weinig selectieve opname, en een beperkte sturende werking.
In hoofdstuk 5 wordt een andere nieuwe vaste-dragersynthese gebruikt om snel en efficiënt een weinig bestudeerde klasse platinacomplexen te kunnen screenen op anti-kankeractiviteit. Tijdens deze studie zijn tenminste twee veelbelovende nieuwe platinaverbindingen ontdekt. Nadere studies van deze complexen bevestigen hun potentie als nieuwe antitumoragentia.
In hoofdstuk 6 wordt platina gebruikt voor een compleet andere functie. In plaats van de complexen naar het nucleaire DNA van kanker-cellen te sturen is in dit hoofdstuk het doel om de platinaverbindingen richting de actieve site van cathepsine-enzymen te sturen, om zo een nieuwe klasse cathepsineremmers te ontwikkelen. Al bleken de complexen naar verwachting te werken in NMR-modelstudies, is de gewenste activiteit niet teruggevonden tijdens de uitgevoerde biologische tests. Waarschijndelijk is dit te wijten aan een te beperkte sturende werking van de liganden.
Curriculum Vitae
Steven van Zutphen was born on the 18th of May 1978 in Ukkel (Belgium). After attending secondary school in Madrid (Spain), he obtained his International Baccalaureate in 1996 at the International School of the Hague (The Netherlands). He then started his chemistry degree at the University of Bristol (UK) in October 1996. His third year was spent at Organon NV, Oss (The Netherlands) working with Dr. W. J. Koot and Prof. dr. H. Ottenheijm on the solid-phase synthesis of substituted imidazoles. During his final year at Bristol, a research project titled: “Synthesis and reactivity of diiron μ-allenyl and μ-allenylidene complexes” was carried out with Prof. dr. S. Knox. In June 2000 he obtained his MSci degree with first class honours.
He then ventured on a climbing expedition across the South American Andes before starting as a PhD research fellow in the Coordination and Bioinorganic Chemistry group of Prof. dr. J. Reedijk in July 2001. During the next four years, he carried out research concerning targeting platinum complexes for anti-tumour activity. The work was performed in close collaboration with the Bioorganic Synthesis group headed by Prof. dr. H. S. Overkleeft at Leiden University.
98
LIST OF PUBLICATIONS
1. ‘Extending solid-phase methods in inorganic synthesis: the first dinuclear platinum complex synthesised via the solid phase’
S. van Zutphen, M. S. Robillard, G. A. van der Marel, H. S. Overkleeft, H. den Dulk, J. Brouwer, J. Reedijk. Chem. Commun. 2003, 634-635.
2. ‘Pharmaceutical quality control of the investigational polymer- conjugated platinum anticancer agent AP 5280’
M. Bouma, B. Nuijen, D. R. Stewart, K. F. Shannon, J. V. St John, J. R. Rice, R. Harms, B. A. J. Jansen, S. van Zutphen, J. Reedijk, A. Bult, J. H. Beijnen. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 2003, 57, 198-207.
3. ‘Pharmaceutical development of a parenteral lyophilized formulation of the investigational polymer-conjugated platinum anticancer agent AP 5280’
M. Bouma, B. Nuijen, R. Harms, J. R. Rice, D. P. Nowotnik, D. R. Stewart, B. A. J. Jansen, S. van Zutphen, J. Reedijk, M. J. van Steenbergen, H. Talsma, A. Bult, J. H. Beijnen. Drug Dev. Ind. Pharm. 2003, 29, 981-995.
4. ‘The based prodrug strategy allows for its application on beta-glucuronyl-platinum conjugates’
R. A. Tromp, S. van Boom, C. M. Timmers, S. van Zutphen, G. A. van der Marel,
H. S. Overkleeft, J. H. van Boom, J. Reedijk. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4273-4276
5. ‘Water-soluble platinum(II) complexes of diamine chelating ligands bearing amino-acid type substituents: the effect of the linked amino acid and the diamine chelate ring size on antitumor activity, and interactions with 5’-GMP and DNA.’
S. Moradell, J. Lorenzo, A. Rovira, S. van Zutphen, F.X. Avilés, V. Moreno, R. de Llorens, M. A. Martinez, J. Reedijk, A. Llobet. J. Inorg. Biochem. 2004, 98, 11, 1933-1946.
6. ‘Probing the potential of platinum(II) complexes for the inhibition of thiol-dependent enzymatic activity’
7. ‘Targeting platinum anti-tumour drugs: overview of strategies employed to reduce systemic toxicity’
S. van Zutphen, J. Reedijk. Coord. Chem. Rev. 2005, available online.
8. ‘Combinatorial discovery of new asymmetric cis platinum anticancer complexes made possible with solid-phase synthetic methods’
S. van Zutphen, E. A. Stone, S. H. van Rijt, M. S. Robillard, G. A. van der Marel,
H. S. Overkleeft, H. den Dulk, J. Brouwer, J. Reedijk. J. Inorg. Biochem. 2005, available online.
9. ‘Targeting platinum anti-tumour drugs: platinum peptide conjugates generated via the solid-phase.’
S. van Zutphen, N. J. Meeuwenoord, K. Bol, G. A. van der Marel, H. S. Overkleeft, H. den Dulk, J. Brouwer, J. Reedijk. submitted.
10. ‘New antitumour active platinum compounds containing carboxylate ligands in trans geometry: synthesis, crystal structure and biological activity.’
S. van Zutphen, E. Pantoja, R. Soriano, D. Tooke, M. Lutz, H. den Dulk, J. Brouwer, J. Reedijk. sumitted.
11. ‘Three new asymmetric platinum complexes overcoming cisplatin resistance.’
100
Nawoord
Op de laatste pagina van dit proefschrift wil ik graag een aantal mensen noemen die op een of andere manier aan de totstandkoming van dit werk hebben bijgedragen.
Tijdens de stimulerende lessen van Rodolpho Oviedo is mijn interesse voor de chemie opgewekt. Aan de universiteit in Bristol is die verder de goede kant op gestuurd. I would especially like to mention my tutor Brian Vincent, for making me feel welcome and at home in Bristol from day one onwards through friendly advice and pub lunches. The support and understanding given by Dr. Hart during my last few exams will always stay with me. Bij Organon heb ik met veel plezier van Wim-Jan, Cor en Chris onderzoek leren doen en in het lab leren werken.
In Leiden heb ik met genoegen in de CBAC-groep gewerkt met al zijn permanente en tijdelijke leden en in het bijzonder Andrea, Christophe, Giannis, Guillem, Karlijn en Patrick. Manuel, me alegra haberte introducido en el mundo de la escalada, y es un placer tenerte a mi lado como paranimfo este dia especial. Natuurlijk wil ik graag de mensen uit het platina-hok noemen. Allereerst Ann en Elena, met wie ik min of meer precies gelijk de vier jaar heb doorlopen. Elena, me allegra que terminas tu tesis ahora tambien. Te has mostrasdo muy fuerte durante la temporada pasada. Deseo que tu y tu familia tengais todo lo que nececitais para pasar bien estos tiempos dificiles. Ook noem ik graag “de ouden” Bart, Seiji en Marc die mij in het begin op weg hebben geholpen. Vooral de samenwerking met Marc heeft veel mooie dingen in platina-solid-phase-land opgeleverd waar we beiden volgens mij best trots op mogen zijn.
Het werk van de studenten Betsy, Carlos, Mette en Sabine is terug te vinden in dit proefschrift en in een aantal publicaties. The amount of compounds and spectra generated by Betsy in one short summer still amazes me. It took me a lot longer to get them published! Carlos and Mette, I hope your time in the platinum group will remain a happy as well as useful experience. Sabine, jouw werk komt terug in hoofdstuk 5 en natuurlijk jouw eigen artikel. Ik wens je alvast veel plezier in Canada.
Beneden bij organisch heb ik veel kunnen proberen, ontdekken, droogdampen en opzuiveren samen met Karen Bol, Paul van Zwieten, Michiel Leeuwenburgh, Dima Filippov, Leendert van den Bos, Hans van Elst en Nico Meeuwenoord. Misschien ook daarom ga ik nu verder in de organische richting. Zonder de schrijfles beneden in het “hok van Gijs” was het me zeker niet gelukt de pagina’s van dit boekje vol te krijgen.
The results of the collaboration with the University of Tübingen, for which I am very grateful to Marianne Krauss and Christoph Driessen, can be found in Chapter 6. Ook aan de samenwerking met Sabine van de Schoot denk ik met genoegen terug, al waren de spectra veelal hetzelfde. De cell-tests die een rode draad vormen in dit proefschrift, had ik niet kunnen uitvoeren zonder de hulp van mijn “bio-mentor” Hans den Dulk.
Buiten het lab moet ik toch zeker ook mijn auto noemen die me veel weekendjes naar mooie rotsen heeft gebracht. Daar heb ik veel plezier beleefd met de Nijmegen possie Bas, Emile, Joost, Raoul, Chiel, Matthijs (vooral in Den Haag), Olaf en natuurlijk ook met de oude ACC, Berend en Jade.
