Evidence-Based Medicine voor de eerste lijn

(1)

M inerva

O kt ob er 2 00 9 volume 8 ~ nummer 8

Evidence-Based Medicine voor de eerste lijn

Editoriaal

Verklarende woordenlijst

Krachtige of nutteloze placebo’s?

Believers of non-believers? 105

B. Michiels

Acute bronchiolitis:

vernevelen met hypertone zoutoplossing? 106

V. Godding

Maculadegeneratie bij de vrouw:

zijn antioxidantia effectief? 108

G. Laekeman, P. Chevalier

Effect van candesartan op diabetische retinopathie 110

P. Chevalier

Prostaatkanker: to screen or not to screen? 112

B. Spinnewijn, A. Van den Bruel

Kan handhygiëne de verspreiding van infecties tegengaan? 114

F. Govaerts

Buflomedil voor cardiovasculaire preventie bij vaatlijden? 116

P. Chevalier

Minerva

Vervolg op...

Candesartan en retinopathie bij type 1-diabetes 118 Gewichtsverlies als behandeling van urine-incontinentie

bij overgewicht en obesitas 118

Pneumokokkenvaccinatie bij volwassenen

is niet doeltreffend 119

Chondroïtine en gonartrose 119

Lumbale steun bij subacute lagerugpijn 120

Longrevalidatie en COPD 120



(2)

,

Werkten mee aan dit nummer:

P. Chevalier, Centre Académique de Médecine Générale, Université Catholique de Louvain V. Godding, Pneumologie pédiatrique, Cliniques Universitaires Saint-Luc, UCL

F. Govaerts, huisarts, Domus Medica vzw

B. Michiels, Centrum voor Huisartsgeneeskunde, Universiteit Antwerpen

G. Laekeman, Onderzoekscentrum voor Farmaceutische Zorg en Farmaco-economie, KU Leuven B. Spinnewijn, huisarts, Commissie Preventie Domus Medica vzw

A. Van den Bruel, Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg

•

ok to be r 20 09

•

Colofon

Redactiecomité

Hoofdredactie: Marc Lemiengre, Pierre Chevalier Adjunct-hoofdredactie: Tom Poelman, Anne Van- welde

Redactieraad

Paul De Cort, Michel De Jonghe,

Gert Laekeman, Barbara Michiels, Pascal Semaille Redactiesecretariaat

Brenda Dierickx

 UZ-1K3, De Pintelaan 185, B-9000 Gent

 09 332 24 55 ~  09 332 49 67

 redactie@minerva-ebm.be

•



•

Vertaling

Pierre Chevalier, Christine Vandevelde, Tom Poelman, Kris Soenen

Grafische vormgeving Kris Soenen

Druk

Drukkerij Sint-Joris ~ Merendree Verantwoordelijke uitgever

Etienne Vermeire, Kwaad Einde 13, B-2390 Malle Electronische versie

Kan geraadpleegd worden op www.minerva-ebm.be

•

Minerva komt tot stand met de financiële steun van het RIZIV, dat de redactionele onafhankelijkheid respecteert.

Dit tijdschrift komt tot stand met steun van het Interuniversitair Centrum voor Huisartsenopleiding (ICHO), Domus Medica en SSMG.

Belangenvermenging

De redactieleden vullen jaarlijks een document in waarin ze verklaren geen belangen te hebben die strijdig zijn met hun functie in Minerva. De duiders maken hun eventuele belangenvermenging schriftelijk bekend aan de redactie.

m et d e st eu n va n m ed ew er ke rs

Minerva ~ onafhankelijk tijdschrift voor Evidence-Based Medicine (EBM)

Lid van de International Society of Drug Bulletins (ISDB), een internationaal netwerk van tijdschriften, financieel en intel- lectueel onafhankelijk van de farmaceutische industrie. Dit netwerk bestaat momenteel uit een 60-tal leden, verspreid over meer dan 40 regio’s in de wereld. Meer informatie op: www.isdbweb.org

(3)

E d it o ri a a l

Krachtige of nutteloze placebo’s?

B. Michiels

Michiels B. Individuele ervaring en wetenschappelijk experiment. Minerva 2009;8(3):25.

Vase L, Riley JL 3rd, Price DD. A comparison of placebo effects in clinical analgesic trials versus studies of placebo analgesia. Pain 2002;99:443-52.

Hróbjartsson A, Gøtzsche PC. Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev 2004, Issue 2.

Zhang W, Robertson J, Jones AC, et al. The placebo effect and its 1.

2.

3.

4.

Hróbjartsson A. What are the main methodological problems in the estimation of placebo effects? J Clin Epidemiol 2002;55:430-5.

Hróbjartsson A, Gøtzsche P. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med 2001;344:1594-602.

Hróbjartsson A. Clinical placebo interventions are unethical, unnecessary, and unprofessional. J Clin Ethics 2008;19:66-9.

5.

6.

7.

Referenties

W

erkt placebo?

Placebobehandelingen werden reeds in de achttiende eeuw doelbewust aangewend als behandeling. Nu worden ze vooral systematisch gebruikt om in klinische studies de resultaten van een interventie tot de juiste proporties te herleiden,

met name om de ware effectgrootte van de actieve behandeling te vergelijken met placebo². Deze studies zijn echter niet opgezet om de werkzaamheid van placebo-interventies te meten.

Het is niet omdat een actieve behandeling niet-su- perieur is, dat een placebo effectief is. Tal van onderzoekers proberen hieraan te verhelpen door studies uit te voeren waarbij naast de klassieke dubbelblinde vergelijking tussen een actieve behandeling en placebo, ook een niet-behandelde groep wordt gevolgd.

Placebobehandelingen scoren het best bij aandoeningen waar subjectieve parameters de klinische doeltreffendheid bepalen, zoals bij chronische pijn (osteoartritis, migraine, irritable bowel syndrome, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), vermoeid- heid (chronisch vermoeidheidsyndroom), depressie, astma, refluxoesofagitis, restless legs syndroom en zelfs epilepsie.

Voor deze pathologieën zijn er zelfs systematische reviews³ en meta-analyses uitgevoerd om het globale placebo-effect te meten. De systematische review van Zhang et al. is hiervan een voorbeeld⁴. Deze auteurs zochten naar alle RCT’s over pijnverlichtende behandelingen (van acupunctuur, chirurgie tot medicatie) voor alle mogelijke locaties van artrose. Om een mogelijk effect van regressie naar het gemiddelde of van natuurlijke ziekteremissie te kunnen uitsluiten, vergeleken ze ook met een niet-behandelde groep. Via een regressie-analyse onderzochten ze welke factoren een gunstig placebo-effect in de hand werkten. De auteurs besloten dat placebobehandelingen wel degelijk een effect hebben op pijn, op zelfgerappor- teerde gewrichtsstijfheid en beweeglijkheid. Het pijnstillende effect van placebo verhoogde naarmate het effect van de actieve medicatie, de startpijn en de studie-omvang toenamen en al naargelang de placebobehandeling bestond uit injecties of naaldprikken. Opvallend hierbij was dat de funnel plot een publicatiebias aantoonde waarbij studies met een groter placebo-effect minder kans maakten op publicatie.

Methodologisch stellen er zich echter enkele problemen bij het includeren van een niet-behandelde groep. Zowel in de placebo- en actieve interventiegroep als in de niet-behandelde groep, ondertekenen de deelnemers een informed consent en worden de beoogde uitkomsten gemeten. Deze handelingen kunnen een effect in positieve en negatieve zin uitlokken. Me- ten is immers beïnvloeden. De studie gebeurt dus niet echt

‘blind’ voor de niet-behandelde groep en zowel patiënt als arts kunnen hierdoor gebiased zijn. Vervolgens hebben deze studies af te rekenen met selectieve uitval, het switchen naar een andere onderzoeksgroep (cross-over) en gebruik van rescue behandeling⁵. Een ander probleem is het gebruik van subjectieve uitkomstmaten, die meestal een gekleurde interpretatie weergeven van een lichamelijk ongemak, dus wat de patiënt

‘meent’ te voelen.

B

ij wie werkt placebo?

De vraag of placebo’s in wezen iets betekenen blijft dus enigszins onbeantwoord. Wat wel opvalt is de grote variatie in placebo-effecten al naargelang de uitkomst (hoe subjectiever hoe groter het effect), de soort aandoening en de effectgrootte van het actieve bestanddeel (bv. een placebo gegeven na een inloopperiode met morfine werkt beter tegen pijn dan een placebo gegeven na een inloopperiode met een kruidenpil)². Je kan zelfs spreken van ‘placeboresponders’ en ‘non-respon- ders’. In essentie gaat het over geloven in een effect dat des te groter wordt naarmate de zorgverlener eveneens in het effect gelooft.

Pure placebobehandelingen zonder contextuele omkadering genereren immers geen groot effect en kunnen de arts-patiënt- relatie zelfs schaden⁶. Zo placebo’s geen groot meetbaar effect hebben, leiden ze wel tot neveneffecten zoals simpelweg het onthouden van een effectievere actieve medicatie.

Sommige auteurs vinden het gebruik van een placebo on- ethisch, onnodig en onprofessioneel⁷. De placebobehandeling is een lege doos. Anderen daarentegen zien dan weer wel een plaats voor het gebruik van placebo’s voor welbepaalde indicaties, waarvoor evidentie bestaat, op voorwaarde dat aan een aantal ethische criteria (de criteria van Lichtenberg) wordt voldaan⁸.

Niet de placebobehandeling op zich, maar de contextuele sug- gestie en conditionering via een optimale arts-patiëntrelatie bepalen de effectiviteit van een placebobehandeling. Artsen hoe- ven dus geen placebo’s voor te schrijven om gebruik te maken van deze gunstige placebo-effecten. Uiteraard werken deze factoren ook bij een actieve medicatie even doeltreffend.

‘Believers’ of ‘non-believers’?

We stelden reeds in een vorig editoriaal dat contextuele effecten bij iedere arts-patiëntinteractie een rol spelen en een positief therapeutisch effect kunnen uitoefenen¹. Contextuele effecten omvatten verschillende aspecten zoals een respectvolle, inlevende arts-patiëntrelatie al of niet gecombineerd met placebobehandelingen.

De vraag blijft of placebo’s nuttige en effectieve therapeutische alternatieven kunnen zijn.

(4)

Acute bronchiolitis: vernevelen met hypertone zoutoplossing?

Sa m e n v a tt in g v a n d e s tu d ie

Methodologie

Systematische review en meta-analyse Geraadpleegde bronnen

Cochrane Central Register of Controlled Trials incl. de Cochrane Acute Respiratory Infections Group Specialized Register (tot 2007), OLDMEDLINE (1951 tot 1965); MED- LINE (1966 tot november 2007); EMBASE (1974 tot november 2007); LILACS (tot november 2007).

Geselecteerde studies

gecontroleerde, gerandomiseerde of quasi-gerandomi- seerde studies die het effect evalueren van verneveling met hypertone zoutoplossing in monotherapie of in combinatie met bronchodilatoren

inclusie van vier dubbelblinde, parallelgroepen RCT’s:

drie studies zijn uitgevoerd door dezelfde onderzoekers, de vierde is een multicenterstudie; één studie vindt plaats in de ambulante praktijk en drie bij gehospitaliseerde zuigelingen; één studie includeert zuigelingen jonger dan zes maanden

exclusie: kinderen met recurrente wheezing.

Bestudeerde populatie

254 zuigelingen (maximum twee jaar oud) met een eerste episode van virale, acute bronchiolitis; gemiddelde leeftijd tussen 2,6 en 12,5 maanden; 69 tot 87% RSV-positief verneveling met hypertone zoutoplossing 3% in vergelijking met fysiologisch serum 0,9%; in drie van de vier studies toevoeging van bronchodilatoren (epinefrine 1,5 mg of ter- butaline 5 mg) aan de verneveling; in de vierde studie kreeg 60% van de kinderen bronchodilatoren.

Uitkomstmeting

primaire uitkomstmaat: hospitalisatieduur in de ziekenhuis- settings; aantal hospitalisaties in de ambulante setting secundaire uitkomstmaat: score voor klinische ernst (drie studies gebruiken dezelfde scorelijst).

•

Resultaten

drie hospitaalstudies (n=189): de hospitalisatieduur vermindert significant bij behandeling met hypertone zoutoplossing in vergelijking met de controlegroep (fysiologisch serum):

gemiddeld verschil van -0,94 dagen (95% BI van -1,48 tot - 0,40; p=0,0006) wat een vermindering betekent van 25,9%

(drie hospitalisatiedagen in plaats van vier)

één studie in de ambulante praktijk (n=70): geen significante vermindering van het risico van hospitalisatie

klinische ernstscore (twee hospitaalstudies en één studie in de ambulante praktijk): geen significant verschil tussen beide behandelingsgroepen bij aanvang; vermindering van de ernstscore in het voordeel van de hypertone salinegroep op dag één (11%) en dag twee (20%); op dag drie geen significant verschil.

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat de huidige beschikbare gegevens suggereren dat verneveling met hypertone zoutoplossing 3%

significant de hospitalisatieduur kan verminderen en de klinische ernstscore kan verbeteren bij zuigelingen met acute, virale bronchiolitis.

Financiering: Departamento Materno-Infantil, Universidade Federal do Rio Grande, Brazilië

Belangenvermenging: er is geen belangenvermenging van de auteurs bekend.

•

Kuzik BA, Al-Qadhi SA, Kent S, et al. Nebulized hypertonic saline in the treatment of viral bronchiolitis in infants. J Pediatr 2007;151:266-70.

Ventre K, Randolph A. Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 4.

Calogero C, Sly PD. Acute viral bronchiolitis: to treat or not to treat-that is the question. J Pediatr 2007;151:235-7.

Wojnarowski C, Storm Van’s Gravesande K, Riedler J, et al. Comparison of bronchial challenge with ultrasonic nebulized distilled water and hypertonic saline in children with mild-to-moderate asthma. Eur Respir J 1996;9:1896-901.

1.

2.

3.

4.

Young S, Le Souëf PN, Geelhoed GC, et al. The influence of a family history of asthma and parental smoking on airway responsiveness in early infancy. N Engl J Med 1991;324:1168-73.

Mannino F, Sposato B, Ricci A, et al. Induction and recovery phases of methacholine-induced bronchoconstriction using FEV1 according to the degree of bronchial hyperresponsiveness. Lung 2001;179:137-45.

Sposato B, Mariotta S, Ricci A, et al. The influence of ipratropium bromide in the recovery phase of methacholine induced-bronchospasm. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005;9:117-23.

Hagan JB, Madaan A, Kim CK. Two puffs of 90 microg albuterol prior to 3% saline sputum induction results in less FEV-1 decline than single concentration 25 mg/ml methacholine challenge. Allergy Asthma Proc 2006; 27:397-401.

5.

6.

7.

8.

Referenties

Is vernevelen met hypertone zoutoplossing effectiever dan fysiologisch serum bij zuigelingen met bronchiolitis?

Klinische vraag

Analyse

V. Godding Referentie

Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, Klassen TP. Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database Syst Rev 2008, Issue 4.

Een acute, virale bronchiolitis is de meest frequente aandoening van de lage luchtwegen bij jonge kinderen en leidt vaak tot hospitalisatie. Er is geen specifieke medicamenteuze behandeling met bewezen effectiviteit. Een hypertone zoutoplossing absorbeert het submucosale vocht en kan oedeem ter hoogte van de kleine luchtwegen verminderen. Over het effect van verneveling met hypertone zoutoplossing bij bronchiolitis zijn er slechts vier studies met een gering aantal zuigelingen gepubliceerd. Een meta-analyse was dus welkom.

Achtergrond

(5)

Methodologische beschouwingen

De definitie van bronchiolitis waarop de studies van deze review zich baseren, is een eerste episode van acute wheezing bij kinderen jonger dan twee jaar, voorafgegaan door symptomen van infectie van de bovenste luchtwegen¹. Gezien er geen behandeling bestaat met een bewezen effect, kunnen we wel begrijpen waarom men hypertone zoutoplossing in verneveling wetenschappelijk wil evalueren. In de analyse zijn slechts vier studies opgenomen en drie zijn uitgevoerd door dezelfde onderzoekers. Hiermee moeten we rekening houden, omdat de resultaten van vroegere studies over het effect van ribavirine op bronchiolitis bij zuigelingen, alle afkomstig van hetzelfde centrum, niet bevestigd zijn door later uitgevoerde studies². De vierde studie bevat geen evaluatie van de klinische ernstscore.

Resultaten in perspectief

De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde zuigelingen varieert van 2,6 tot 12,5 maanden. Vermoedelijk zijn er leeftijdsgebonden fysiologische verschillen. De structuur van de luchtwegen bij zuigelingen jonger dan zes maanden stelt hen meer bloot aan obstructieve complicaties omdat op dit ogenblik van de pulmonaire ontwikkeling er nog weinig col- laterale ventilatie is; oudere kinderen met een virale infectie hebben waarschijnlijk meer last van bronchospasme³. De resultaten van drie van de vier studies wijzen op een verband tussen behandeling met hypertone zoutoplossing en een significante vermindering van de hospitalisatieduur met ongeveer 25%. Het gaat hier alleszins om een belangrijke vermindering, met een daling van de kosten voor zorg en voor behandeling. Geen enkele behandeling van bronchiolitis bij zuigelingen had tot nu toe een bewezen effect op de hospitalisatieduur.

De vierde studie (ambulante opzet) kon geen significant preventief effect aantonen van hypertone zoutoplossing op hospitalisatie, maar includeerde slechts een gering aantal kinderen.

Drie studies evalueerden de klinische ernst. Ze zijn afkomstig van dezelfde onderzoeksgroep. Bij toediening van hypertone zoutoplossing tonen de gepoolde resultaten een verbetering aan van de klinische score tijdens de twee eerste dagen van de behandeling, maar op de derde dag is het verschil niet meer significant. Dit suggereert dat het effect te wijten is aan een verbetering van de mucociliaire klaring, wat reeds in ander onderzoek aangetoond is³. In alle studies bedraagt de concentratie van hypertone zoutoplossing 3%. Er zijn verschillen waargenomen naargelang de andere kenmerken van de verneveling: type vernevelaar, toedie- ningsfrequentie, kinetiek en keuze van bronchodilator.

De resultaten van deze studies gaan alleen over de acute fase van bronchiolitis. Het zou interessant zijn om het effect van deze behandeling op langere termijn te kennen, gezien acute bronchiolitis bij zuigelingen vaak leidt tot chronisch respiratoire pathologie op jonge leeftijd en een belangrijk risico inhoudt van astma op de leeftijd van vijf jaar³.

Een grote RCT zou deze resultaten moeten bevestigen en ook de veiligheid evalueren van de behandeling.

Ongewenste effecten

Het aantal zuigelingen is te gering om alle mogelijke on- gewenste effecten uit te sluiten zoals inductie van ernstig bronchospasme bij zeer jonge zuigelingen.

Verneveling met hypertone zoutoplossing gebruikt men vaak zoals gedistilleerd water of histamine om de bronchiale hyperreactiviteit te meten bij kinderen⁴. Bronchiale hyperreactiviteit komt echter voor vanaf de neonatale periode en komt meer voor bij pasgeborenen van ouders die roken of met familiale voorgeschiedenis van astma⁵ en bij te vroeggeborenen. Bij deze kinderen kan na verneveling met hypertone zoutoplossing een ernstiger bronchospasme optreden. Associëren met een bronchodilator kan bronchospasme voorkomen maar is waarschijnlijk minder succesvol bij kinderen met meer hyperreactieve luchtwegen⁶. Het kleine aantal onderzochte kinderen en het gebrek aan informatie over de risico’s van bronchiale hyperreactiviteit laten geen complete zekerheid toe over dit risico. Ook ipratro- piumbromide of voorafgaande toediening van een bronchodilator hadden in dit verband kunnen geëvalueerd worden^7,8.

Voor de praktijk

De behandeling van acute bronchiolitis blijft symptomatisch (behoud van een correcte zuurstoftoediening, hydratatie en voeding), vermits geen enkele medicamenteuze behandeling een bewezen effect heeft. Deze studie toont aan dat hypertone zoutoplossing (in de meeste gevallen samen met bronchodilatatie) kan gebruikt worden voor de behandeling van acute virale bronchiolitis bij gehospitaliseerde zuigelingen. Het risico van bronchiale hyperreactiviteit en de effectieve manier om deze te vermijden moeten nog onderzocht worden, bv. voorafgaandelijke toediening van ipratropium of salbutamol. Deze behandeling kan (momenteel) niet toege- past worden in de huisartsenpraktijk.

B e sp re k in g

Deze studie toont aan dat verneveling met hypertone zoutoplossing eventueel nuttig kan zijn voor het verminderen van de hospitalisatieduur bij zuigelingen met acute bronchiolitis.

Besluit Minerva

(6)

Maculadegeneratie bij de vrouw: zijn antioxidantia effectief?

Sa m e n v a tt in g v a n d e s tu d ie

5 205 vrouwelijke gezondheidswerkers, minstens veertig jaar oud (gemiddelde leeftijd van 63), met voorafgaand cardiovasculair lijden of ≥ drie cardiovasculaire risicofactoren, resp. 11 en 12% rokers en 44 en 45% ex-rokers in beide onderzoeksgroepen

exclusie: AMD bij aanvang van de studie.

Onderzoeksopzet

gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie; onderdeel van een grotere studie met 2 x 2 x 2 fac- torieel opzet (vitamine E of placebo, bèta-caroteen of pla- cebo, ascorbinezuur of placebo, combinatiebehandeling of placebo) om het preventieve effect op het cardiovasculaire vlak te onderzoeken (tabel oorspronkelijke studie-opzet: zie website)

interventie: combinatiebehandeling van foliumzuur 2,5 mg per dag, pyridoxinehydrochloride (50 mg per dag) en cyanocobalamine (1 mg per dag) (n= 2 607) in vergelijking met placebo in de controlegroep (n= 2 598)

gemiddelde duur van behandeling en opvolging: 7,3 jaar.

Uitkomstmeting

elke door de patiënt gerapporteerde AMD tijdens een jaarlijkse bevraging, met bevestiging in het medische dossier dat de diagnose van AMD is gesteld door een oftalmoloog na de randomisatie

visusverlies door AMD: gezichtsscherpte ≤ 20/30, bevestigd door oftalmoloog, en veroorzaakt door AMD, eveneens bevestigd door oftalmoloog.

•

Resultaten

alle AMD: 55 deelnemers in de interventiegroep versus 82 in de placebogroep (gecorrigeerde RR 0,66; 95% BI van 0,47 tot 0,93; p=0,02)

visusverlies door AMD: 26 deelnemers in de interventiegroep versus 44 in de placebogroep (RR 0,59; 95% BI van 0,36 tot 0,95; p=0,03).

De auteurs besluiten dat bij deze grote cohort vrouwen met hoog cardiovasculair risico een dagelijks supplement van foliumzuur, pyridoxine en cyanocobalamine effectief is voor de preventie van leeftijdsgebonden maculadegeneratie.

Financiering: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Eye Institute; supplementen geleverd door firma’s die in geen enkel sta- dium van de studie zijn tussengekomen.

Belangenvermenging: drie auteurs verklaren vergoedingen te heb- ben ontvangen voor diverse redenen van verschillende farmaceu- tische bedrijven.

•

Kan een vermindering van het homocysteïnegehalte door een combinatiebehandeling met foliumzuur, vitamine B₆en vitamine B₁₂ de incidentie van leeftijdsgebonden maculadegeneratie verminderen bij vrouwen met een hoog cardiovasculair risico?

Klinische vraag

Analyse G. Laekeman P. Chevalier

Referentie

Christen WG, Glynn RJ, Chew EY, et al. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women. The Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Arch Intern Med 2009;169:335-41.

Epidemiologisch onderzoek wijst op een rechtstreeks verband tussen het homocysteïnegehalte en leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD - age-related macular disease). Het preventieve effect op maculadegeneratie van een verlaging van het homocysteïnegehalte (door foliumzuur en antioxidantia, zoals pyridoxine - alias vitamine B₆ - en cyanocobalamine - alias vitamine B₁₂) is nog niet onderzocht in een RCT.

Achtergrond

Wiggins MN, Uwaydat SH. Age-related macular degeneration: options for earlier detection and improved treatment. J Fam Pract 2006;55:22-7.

Augood CA, Vingerling JR, de Jong PT, et al. Prevalence of age-related maculopathy in older europeans. The European Eye Study (EUREYE).

Arch Ophtalmol 2006;124:529-35.

Albert CM, Cook NR, Gaziano M, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease. JAMA 2008;299:2027-36.

The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators.

Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease.

N Engl J Med 2006;354:1567-77.

van Leeuwen R, Boekhoorn S, Vingerling JR, et al. Dietary intake of antioxidants and risk of age-related macular degeneration. JAMA 2005;24:3101-7.

1.

2.

3.

4.

5.

Evans JR. Antioxidant vitamin and mineral supplements for slowing the progression of age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev 2007, Issue 3.

Figueiredo JC, Grau MV, Haile RW, et al. Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2009;101:432-5.

Cole BF, Baron JA, Sandler RS, et al; Polyp Prevention Study Group. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial.

JAMA 2007;297:2351-9.

Vitamine B6: neuropathies périphériques. Rev Prescr 2008;28:907.

Nutritional supplements for macular degeneration. Drug Ther Bull 2006;44:9-11.

6.

7.

8.

9.

10.

Referenties

(7)

Maculadegeneratie

De huisarts kan de diagnose van maculadegeneratie een- voudig stellen door middel van de Amslertest¹. AMD komt frequent voor en de prevalentie stijgt met de leeftijd (20 tot 30% van de 75-plussers)¹. In een Europees onderzoek bedroeg de prevalentie bij 65-plussers 48% voor het vroeg- tijdige stadium (geen of minimale morfologische verande- ringen) en 3,32% voor een vergevorderd stadium (atrofisch of exsudatief) met visusdaling².

De auteurs corrigeerden de resultaten voor leeftijd en voor co-behandelingen in het kader van deze studie (vitamine C, vitamine E, bèta-caroteen). De meeste vrouwen (84%) bevestigen dat ze tijdens de studie minstens 2/3 van hun supplementen innamen. Deze hoeveelheid beantwoordt niet aan de standaardnorm voor ‘goede therapietrouw’ (80%), die overigens niet opgenomen was in het protocol. In beide groepen nam 23% van de vrouwen voedingssuplementen met een onduidelijke samenstelling. De auteurs vermelden niet of ze een intention to treat analyse toepasten, noch het aantal vrouwen dat de studie stopzette. De oorsprong van de gebruikte vitaminepreparaten is onduidelijk en sommige auteurs kregen vergoedingen van potentieel belanghebben- de firma’s, wat de beoordeling van de belangenvermenging bemoeilijkt.

Interpretatie van de resultaten

In de studie onderzoekt men de incidentie van AMD bij vrouwen met een hoog cardiovasculair risico. De resultaten zijn in het voordeel van de interventiegroep, maar de effectgrootte is matig: de NNT over gemiddeld 7,3 jaar bedraagt ongeveer 91 voor alle AMD en 164 voor visusverlies door AMD. Het positieve effect op de incidentie wordt zichtbaar na twee jaar behandeling. Vermits het studieprotocol is opgezet voor de preventie van AMD, kunnen we niets besluiten over een eventuele vertraging van AMD. Het mogelijke verband tussen de incidentie van AMD en een lager ho- mocysteïnegehalte (aangetoond in een substudie met 300 vrouwen), is volgens de auteurs nog onderwerp van discussie. Volgens hen kan het positieve resultaat ook te wijten zijn aan toeval en is bevestiging nodig in studies met ruimere inclusiecriteria. Eerder werd aangenomen dat een verlaging van het homocysteïnegehalte door een dergelijke combinatie van vitaminen, een gunstig cardiovasculair effect zou hebben. In de WAFACS-studie³ en in de HOPE-studie⁴ had een verlaging van het homocysteïnegehalte echter geen enkel gunstig effect op het cardiovasculaire vlak. Vermits in de hier besproken studie het cardiovasculaire risico gelijk verdeeld was in beide onderzoeksgroepen, kan dit risico op zich geen belangrijke verklarende factor zijn voor het verschil in evolutie van AMD tussen beide groepen.

Andere studies

Momenteel worden veel opties voorgesteld als preventie of behandeling van AMD. Volgens observationeel onderzoek vermindert een regelmatige inname van bèta-caroteen, vitamine C en zink via de voeding, substantieel het risico voor het ontwikkelen van leeftijdsgebonden maculadegeneratie⁵. In een literatuuroverzicht van de Cochrane Collaboration onderzoeken de auteurs de winst van supplementen met deze verschillende stoffen⁶. Ze besluiten dat antioxidantia en zink mogelijk een matig effect hebben op het remmen van de progressie van AMD. De gunstige resultaten zijn voornamelijk gebaseerd op één Amerikaanse studie. De auteurs wijzen op het hogere risico van longkanker door toediening van bèta-caroteen aan rokers en op het hogere risico van hartinsufficiëntie met vitamine E in het geval van diabetes of vasculaire ziekte.

Ongewenste effecten

De afzonderlijke componenten van de in deze studie gebruikte combinatie kunnen ongewenste effecten veroor- zaken. Foliumzuur (1 mg per dag) verhoogt het risico van prostaatkanker⁷, heeft geen preventief effect op recidief van colorectaal adenoom en zou het risico van ernstiger adenomen verhogen⁸. Vergeten we ook niet dat bij gebruik van hoge doses of bij langdurig gebruik van normale doses, vitamine B₆ potentieel toxisch is op het vlak van perifere neuropathie⁹.

Volgens observationeel onderzoek verdubbelt roken het ri- sico van AMD en verlaagt het risico door consumptie van groene groenten. Het is dus verdedigbaar om deze beide stappen aan te bevelen¹⁰. Bovendien heeft een prospec- tieve Nederlandse cohortstudie aangetoond dat een voe- dingspatroon rijk aan antioxidantia (fruit, groenten, granen) een protectief effect heeft⁵. In België is er geen enkel ge- neesmiddel geregistreerd met een samenstelling die over- eenkomt met het preparaat van de hier besproken studie.

Omwille van de hoeveelheid vitamine B in deze combinatiebehandeling is volgens het Koninklijk Besluit van 25 april 1990 geen registratie als voedingssupplement mogelijk.

Deze combinatie is dus alleen beschikbaar onder de vorm van een magistrale bereiding.

B e sp re k in g

Deze studie toont aan dat bij een groep vrouwen met hoog cardiovasculair risico de regelmatige inname van een supplement met foliumzuur, pyridoxine en cyanocobalamine de incidentie van leeftijdsgebonden maculadegeneratie vermindert.

Besluit Minerva

(8)

Effect van candesartan op diabetische retinopathie

Sa m e n v a tt in g v a n d e s tu d ie

1 905 personen van 37 tot 75 jaar met type 2-diabetes se- dert één tot twintig jaar

inclusiecriteria: leeftijd bij ontstaan van diabetes ≥ 36 jaar, geen continue insulinebehandeling nodig binnen het jaar na de diagnose, normale bloeddruk of ≤ 160/90 mmHg onder antihypertensiva, milde tot matig ernstige retinopathie op basis van de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Scale (ETDRS)

exclusiecriteria: oogaandoeningen die retinafotografie onmogelijk maken, ernstig maculair oedeem of proliferatieve retinopathie, valvulaire aortastenose, recent CVA of recent myocardinfarct, nierinsufficiëntie, zwangerschap, borstvoe- ding.

Onderzoeksopzet

gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde, multicenter (309), multinationale studie

derde deel van de drieledige DIRECT-studie (DIabetic RE- tinopathy Candesartan Trials): preventie van retinopathie bij type 1-diabetici (DIRECT-Prevent 1), progressie van retinopathie bij type 1-diabetici (DIRECT-Protect 1), progressie van retinopathie bij type 2-diabetici (DIRECT-Protect 2)

randomisatie: candesartan 16 mg per dag, na één maand 32 mg per dag (ook dosisvermindering tot 8 mg per dag was mogelijk) (n=951) versus placebo (n=954)

opvolging om de zes maanden (bloeddruk, ongewenste effecten) en eenmaal per jaar (andere onderzoeken) gedurende minstens vier jaar (gemiddelde opvolging van 4,7 jaar) bilaterale retinafotografie na zes maanden, na één jaar en vervolgens om het jaar

analyse volgens intention to treat.

Uitkomstmeting

primaire uitkomstmaat: progressie (met tijdsinterval) van de retinopathie (= verergering van minstens twee graden op de ETDRS voor beide ogen); verandering in graad van retinopathie (verschil tussen begin en einde van de studie)

secundaire uitkomstmaten: regressie van de retinopathie (= verbetering van minstens drie graden op de ETDRS voor beide ogen), optreden van proliferatieve retinopathie, kli- nisch ernstig maculair oedeem.

•

Resultaten

15 en 16% van de patiënten stopte de behandeling

primaire uitkomstmaat (progressie): 161 patiënten (17%) met candesartan versus 182 (19%) met placebo: HR 0,87 (95% BI van 0,70 tot 1,08; p=0,20)

secundaire uitkomstmaat (regressie): 180 patiënten (19%) met candesartan versus 136 (14%) met placebo: HR 1,34 (95% BI van 1,08 tot 1,68; p=0,009); meer verbetering van retinopathie met candesartan op het einde van de studie:

OR 1,17 (95% BI van 1,05 tot 1,30; p=0,003)

resultaten wijzigen niet na correctie voor de initiële risicofactoren en de verandering in bloeddrukwaarden tijdens de studie (gemiddeld 4,3 mmHg systolisch en 2,5 mmHg diastolisch minder met candesartan dan met placebo op het einde van de studie)

geen significant verschil in het optreden van proliferatieve retinopathie of belangrijk maculair oedeem.

De auteurs besluiten dat candesartan bij patiënten met type-2 diabetesgerelateerde milde tot matige retinopathie de retinopathie kan verbeteren.

Financiering: AstraZeneca en Takeda die de statistische analyses deden.

Belangenvermenging: van AstraZeneca en Takeda ontvingen alle au- teurs vergoedingen voor verplaatsingsonkosten en ‘consultancy’, drie eveneens voor hun functie als coördinator en vijf voor wetenschap- pelijke presentaties.

••

•

Lemiengre M. van Driel M. Marketing van primaire en secundaire eindpunten. [Editoriaal] Minerva 2006;5(5):69.

Matthews DR, Stratton IM, Aldington SJ, et al; UK Prospective Diabetes Study Group. Risks of progression of retinopathy and vision loss related to tight blood pressure control in type 2 diabetes mellitus: UKPDS 69. Arch Ophthalmol 2004;122:1631-40.

1.

2.

Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int 2002; 61:1086-97.

Mohamed O, Gillies MC, Wong TY. Management of diabetic retinopathy:

a systematic review. JAMA 2007;298:902-16.

3.

4.

Referenties

Kan candesartan de progressie vertragen en de regressie bevorderen van type 2- diabetesgerelateerde retinopathie?

Klinische vraag

Analyse

P. Chevalier Referentie

Sjølie AK, Klein R, Porta M, et al; DIRECT Programme Study Group. Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial.

Lancet 2008;372:1385-93.

Wanneer de diagnose van type 2-diabetes gesteld wordt, heeft 40% van de patiënten reeds een zekere mate van retinopathie en nog eens 22% zal retinopathie ontwikkelen in de loop van de zes volgende jaren. Strikte glykemie- en bloeddrukcontrole en laserfotocoagulatie van bepaalde letsels kunnen de progressie van de aandoening vertragen. In tegenstelling tot hun effect op nefropathie en cardiovasculaire preventie is het effect van remmers van het renine-angiotensinesysteem op retinopathie nog niet gekend.

Achtergrond

(9)

Pluspunten van deze studie zijn de centrale randomisatie- procedure en het geheimhouden van de toewijzing aan een onderzoeksgroep (‘concealment of allocation’). Retinopa- thie werd, onafhankelijk van de onderzoekers, zorgvuldig geëvalueerd via fotografie door twee teams van twee ex- perten. Voor de bloeddrukmeting moest eenzelfde type bloeddrukmeter gebruikt worden. Omdat glykemiecontrole de resultaten kon beïnvloeden, analyseerden de onderzoekers de evolutie van deze parameter. Ze stelden vast dat de glykemiecontrole (HbA1c) stabiel bleef en dat de gemiddelde waarde tussen beide groepen niet verschilde.

Deze studie heeft ook enkele minpunten. De evolutie van de graad van retinopathie tijdens de studie (zonder een vastgelegde drempel van drie graden), een uitkomstmaat in het voordeel van candesartan, krijgt het etiket van ‘additio- nal prespecified outcome mesure’. Strikt genomen gaat het hier noch over een primaire, noch over een secundaire uitkomstmaat. Merkwaardig genoeg excludeert het protocol geen co-behandelingen met remmers van het renine-angiotensinesysteem. Het aantal patiënten dat deze geneesmid- delen neemt verschilt significant: 21% in de candesartan- groep en 28% in de placebogroep (p<0,0001). Ook al was het mogelijk om de dosis van de studiemedicatie te verminderen, toch moeten we rekening houden met het feit dat de associatie van een ACE-inhibitor aan een sartaan een niet verwaarloosbaar risico van bijkomende ongewenste effecten heeft. Tot slot moest de studie een jaar verlengd worden om voldoende power te hebben, aangezien het aantal gebeurtenissen geringer was dan initieel ingeschat.

Resultaten in perspectief

Deze studie toont aan dat candesartan geen effect heeft op de primaire uitkomstmaat (progressie van retinopathie met minstens drie graden). De onderzoekers hadden noch- tans voor hun steekproefberekening geschat dat ze met een power van 80% een reductie van 27% zouden kunnen aantonen (zonder evenwel de bron van hun inschatting te vermelden). Voor de regressie van retinopathie is er wel een gunstig effect vastgesteld, maar dit is een secundaire uitkomstmaat met alleen een hypothesevormende waarde¹. Bij hun resultaten geven de auteurs aan dat de initiële HbA1c-waarde en de initiële graad van retinopathie de progressie van retinopathie beïnvloeden. Voor HbA1c worden echter geen cijfers vermeld. Wat de evolutie van retinopathie betreft, is er een significant effect in geval van milde retinopathie (score van 35) met een NNT van 21 over 4,7 jaar (zonder het betrouwbaarheidsinterval te vermelden). Er is echter geen effect in geval van matige tot ernstige retinopathie. Er is evenmin een bewezen effect op het vlak van de preventie van proliferatieve retinopathie of van ernstig maculair oedeem (vastgesteld bij één vijfde van de deelnemers), wat de beperkte relevantie van de winst extra be- klemtoont. Op het vlak van ongewenste effecten is er geen verschil, niettegenstaande candesartan vaak geassocieerd werd met een ACE-inhibitor.

In de UKPDS 69-studie had bloeddrukcontrole geen positief effect na 1,5 jaar op de progressie van retinopathie (drempel van twee graden op de ETDRS-score), maar wel na 4,5 jaar². In de ABCD-studie wou men een daling van de bloeddruk bekomen bij initieel normotensieve patiënten (80-89 mmHg diastolisch)³. De systolische bloeddruk daalde met 11 mmHg (tegenover 4,3 in de DIRECT-Protect 2- studie) en het aantal gevallen van retinopathie (drempel van twee graden op de ETDRS-score) met 12% (tegenover 2%

in de DIRECT-Protect 2-studie). Zich vooral baserend op de resultaten van de UKPDS-studie besluiten de auteurs van een systematisch literatuuroverzicht (zonder meta-analyse) dat een strikte bloeddrukcontrole effectief is bij hyperten- sieve diabetespatiënten, zowel op het vlak van optreden als van progressie van diabetische retinopathie⁴. De resultaten van de DIRECT-studies openen opnieuw de discussie over de plaats van bloeddrukcontrole ten opzichte van andere behandelingen. De auteurs zijn zich hiervan bewust, maar vermelden er meteen bij dat, niettegenstaande er geen verschil is in de resultaten bij correctie voor bloeddrukwaarden, de in rust gemeten bloeddrukwaarden een slechte weergave zijn van de 24-uurswaarden. Het is volgens hen dus niet mogelijk om uit te sluiten dat het antihypertensieve effect van candesartan geen invloed heeft op de retinopathie.

Slechts weinig studies onderzochten het effect van een medicamenteuze behandeling met antihypertensiva om de progressie van retinopathie te vertragen of zelfs om een regressie van de letsels te bekomen bij type 2-diabetici. Een gunstig effect van het verlagen van de bloeddrukwaarden kon hierbij aangetoond worden. De bedoeling van deze studie met candesartan was niet om de bloeddruk te doen dalen. De lichte daling die werd vastgesteld was trouwens geringer dan in de voorgaande studies. Voor de gekozen primaire uitkomstmaat kon deze studie geen winst aantonen (progressie van retinopathie van minstens drie graden op de ETDRS-score), maar wel op het secundaire eindpunt (regressie) wat nog moet bevestigd worden door andere studies. De discussie over de rol van het bloeddrukdruk- verlagende effect van antihypertensiva op progressie en regressie van retinopathie (met een bewezen effect voor enkele³ en een potentieel effect voor candesartan) blijft open.

B e sp re k in g

Deze studie toont aan dat candesartan 32 mg per dag in vergelijking met placebo niet leidt tot minder progressie van retinopathie bij type 2-diabetes.

Besluit Minerva

(10)

Prostaatkanker: to screen or not to screen?

Sa m e n v a tt in g v a n d e s tu d ie

rekrutering van 182 000 mannen tussen 50 en 74 jaar uit de bevolkingsregisters van zeven Europese landen, waaronder België

vooraf gedefinieerde groep van 162 243 mannen tussen 55 en 69 jaar; gemiddelde leeftijd 60,8 (59,6 tot 63,0) jaar.

Onderzoeksopzet

multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek (RCT)

interventiegroep (n=72 890): gemiddeld om de vier jaar uitnodiging voor PSA-screening

controlegroep (n=89 353): ‘gewone medische zorgen’ zonder uitnodiging voor screening

naargelang het studiecentrum: afkappunt van PSA voor biopsie 3,0 ng/ml tot 4,0 ng/ml; bijkomende screeningstes- ten (PPA, vrije PSA/totale PSA ratio, transrectale echografie) bij PSA-waarde tussen 2,5 en 3,9 ng/ml. Onderzoekscentra pasten screeningsprotocollen aan tijdens de loop van de studie.

Uitkomstmeting

primaire uitkomstmaat: overlijden door prostaatkanker secundaire uitkomstmaten: globale mortaliteit, levenskwa- liteit

doodsoorzaak gecontroleerd door een geblindeerde, onafhankelijke commissie

intention to screen analyse.

Resultaten

gemiddelde follow-up: 8,8 jaar

in de beoogde groep van mannen tussen 55 en 69 jaar: significant minder overlijden door prostaatkanker in de interventie- versus de controlegroep (rate ratio 0,80; 95% BI

•

••

•

••

van 0,65 tot 0,98); number needed to screen (NNS): 1 410 mannen (95% BI van 1 142 tot 1 721) met gemiddeld 1,7 screeningsmomenten gedurende negen jaar; geen verschil in totale mortaliteit (0,99; 95% BI van 0,97 tot 1,02) in de volledige groep van mannen tussen 50 en 74 jaar:

geen significant verschil van overlijden door prostaatkanker tussen de interventie- en de controlegroep (rate ratio 0,85;

95% BI van 0,73 tot 1,00)

82,2% in de interventiegroep liet zich minstens eenmaal screenen; 16,2% (range 11,1% - 22,3%) van de PSA-testen was afwijkend

85,8% (range 65,4% - 90,3%) van de PSA-testen ≥ afkapwaarde werd gevolgd door biopsie; 75,9% van de biopsies was negatief (PSA test was vals-positief)

cumulatieve incidentie van prostaatkanker was 8,2% in de interventiegroep en 4,8% in de controlegroep; Gleasonsco- re ≤ 6 (weinig agressief) bij 72,2% in de interventiegroep en 54,8% in de controlegroep.

De auteurs besluiten dat PSA-screening de mortaliteit door prostaatkanker reduceert met 20%. Dat gaat echter gepaard met een groot risico van overdiagnose.

Financiering: Bill and Melinda Gates Foundation, gesponsord door overheidsinstanties en farmaceutische bedrijven zoals Wyeth en Aventis Pasteur

Belangenvermenging: twee auteurs kregen van verschillende far- maceutische bedrijven vergoedingen voor lezingen; één auteur was patenthouder voor een vrij PSA-test.

•

Kan vierjaarlijkse screening door bepaling van PSA de mortaliteit door prostaatkanker verlagen bij mannen tussen 55 en 69 jaar?

Klinische vraag

De cumulatieve incidentie van prostaatkanker op de leeftijd van 75 jaar is in België gestegen van 2% in 1990 tot 6% in 1998 en het is de meest voorkomende kanker bij mannen. De cumulatieve prostaatkankersterfte stagneerde daarentegen op 1,1%. Prostaatkanker is slechts verantwoordelijk voor 1% van alle verloren levensjaren door alle vormen van kanker^1,2. Er bestaat onvoldoende evidentie over het effect van screening door PSA-bepaling op prostaatkankersterfte.

Achtergrond

Analyse B. Spinnewijn A. Van den Bruel

Referentie

Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ; ERSPC Investigators. Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study. N Engl J Med 2009;360:1320-8.

Mambourg F, Van den Bruel A, Devriese S, et al. HealthTechnology Assessment prostate-specific-antigen (PSA) voor

prostaatkankerscreening. Brussel, Federaal Kenniscentrum voor Gezondheidszorg (KCE); April 2006. KCE Reports vol. 31A. Ref.

D/2006/10.273/17.

Deaths and DALYs 2004: Annex Tables A2: Burden Of disease in Dalys by cause, sex and income group in WHO regions, estimates for 2004.

PSA et dépistage des cancers localises de la prostate. Rev Prescr 2009;308:437-43.

1.

2.

3.

Andriole GL, Grubb III RL, Buys SS, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360:1310-9.

Chan EC, Barry MJ, Vernon SW, Ahn C. Brief report: physicians and their personal prostate cancer-screening practices with prostate-specific antigen: a national survey. J Gen Intern Med 2006;21:257-9.

Bangma C, Roobol MJ, De Koning HJ, et al. Screening vermindert sterfte aan prostaatkanker. Huisarts Wet 2009;52:353-60.

Screening for prostate cancer. US Preventive Services Task Force.

Recommendation Statement. Ann Intern Med 2008;149:185-91.

4.

5.

6.

7.

Referenties

(11)

Deze intermediaire publicatie van de ERSCP-studie geeft de resultaten weer van een groep mannen tussen 55 en 69 jaar. Omdat alle deelnemende landen de leeftijdsgrenzen zelf mochten vastleggen, varieerde de leeftijd van de volledige studiegroep van 50 tot 75 jaar. Daarnaast bestonden er tussen de verschillende onderzoekscentra verschillen in screeningsinterval en afkapwaarde van PSA voor biopsie.

Zo werd er in België uiteindelijk maar om de zeven jaar gescreend wegens gebrek aan financiering. In tegenstelling met andere landen werd in België de huisarts specifiek betrokken in het protocol. Deze klinische heterogeniteit bemoeilijkt de interpretatie van de resultaten en maakt het onmogelijk om de beste strategie te bepalen.

Niettegenstaande een onafhankelijke commissie via geijkte protocollen de doodsoorzaak controleerde, kunnen we ons toch afvragen hoe specifiek men kan bepalen of iemand door prostaatkanker gestorven is. Bij de interpretatie van het absolute verschil in prostaatspecifieke mortaliteit moeten we daarmee rekening houden.

Om bij mannen van 55 tot 69 jaar één extra overlijden door prostaatkanker te vermijden, moesten 1 410 mannen gedurende 9 jaar gemiddeld 1,7 maal gescreend worden.

Prostaatkanker is echter een traag groeiende kanker en wordt gekenmerkt door een lange overleving, langer dan de voorlopige duur van deze studie. Het is dus mogelijk dat het effect nog zal groeien na meer jaren van follow-up. Er was onvoldoende power om een uitspraak te doen over de specifieke mortaliteit bij mannen tussen 70 en 74 jaar en tussen 50 en 54 jaar.

Gezien de cumulatieve incidentie van prostaatkanker 8,2%

bedroeg in de screeningsgroep versus 4,8% in de controlegroep, resulteerde screening in 48 bijkomende diagnoses en behandelingen van prostaatkanker ten opzichte van de controlegroep. Daartegenover staat dat prostaatkanker slechts verantwoordelijk is voor 1,1% van alle verloren levensjaren door kanker en een beperkte invloed heeft op de DALY’s². Veel mannen zullen dus onnodig behandeld worden omwille van prostaatkanker met het risico van impoten- tie, incontinentie en/of intestinale last na prostatectomie of radiotherapie^1,3. Systematische screening zorgde naast een overdiagnose van prostaatkanker ook nog voor 149 bijkomende vals ‘afwijkende’ PSA-testen. Dit kan naast angst, boosheid, werkverlet door de diagnostische procedures leiden tot hematurie, hemospermie, koorts, pijn, urineretentie en prostatitis na biopsie^1,3.

Het is jammer dat QALY’s maar een secundair eindpunt waren in de ERSCP-studie. Resultaten daarvan zijn trouwens nog niet beschikbaar. Naast berekening van QALY’s zal ook een kosten-batenanalyse nodig zijn om de opportuniteit van screening te bepalen waardoor juiste beleidsbeslissingen kunnen genomen worden.

Andere studies

Deze studie liep gelijktijdig met de Amerikaanse PLCO-stu- die⁴. Ook in de V.S. wordt PSA-screening vaak uitgevoerd, ondanks een tekort aan wetenschappelijke evidentie. In een recent onderzoek liet 95% van de urologen en 78%

van de huisartsen zich screenen⁵. De PLCO-studie vond plaats in tien centra en men vergeleek jaarlijkse screening met PSA + PPA versus een controlegroep gedurende zes jaar. Er werd geen significant verschil tussen beide groepen gevonden. Er bestaan twee mogelijke verklaringen voor de schijnbaar tegengestelde resultaten met de ERSCP-studie.

Vooreerst heeft de ERSCP-studie een veel grotere power (meer geïncludeerde patiënten) en is ze in staat om klei- nere verschillen aan te tonen. Vervolgens krijgt in de PLCO- studie 50% van de mannen in de controlegroep toch een PSA-test. Deze contaminatie is waarschijnlijk groter dan in de ERSCP-studie (waar de cijfers ontbreken). Contaminatie verdunt het effect van screening.

Moet de huisarts overgaan tot systematische screening voor prostaatkanker door middel van PSA-bepaling? De voorlopige resultaten van de ERSCP-studie kunnen deze vraag nog niet beantwoorden. Een patiënt jonger dan 75 jaar, die vraagt naar PSA-screening moet goed geïnfor- meerd worden over de lage specificiteit van de PSA-test, de onzekere voordelen op gebied van (prostaatspecifieke) mortaliteit en de gekende nadelen van screening en (over-) behandeling^3,6,7. De huisarts komt hiervoor het beste in aan- merking omdat hij de patiënt en zijn levensverwachting zeer goed kent. Er zijn onvoldoende gegevens over screening bij mannen ouder dan 75 jaar. Er bestaat consensus om bij deze leeftijdscategorie screening af te raden⁷.

B e sp re k in g

Ondanks het feit dat deze studie aantoont dat prostaatkankerscreening leidt tot een significante daling van prostaatkankerspecifieke mortaliteit bij mannen van 55 jaar tot 69 jaar oud, is systematische screening niet aan te bevelen. Het gaat hier immers om intermediaire resultaten en er zijn nog onvoldoende gegevens om de juiste winst in termen van QALY’s en de economische kost in te schatten. Het al dan niet screenen voor prostaatkanker is dan ook een individuele keuze van de patiënt, na informed consent over de voor- en nadelen.

Besluit Minerva

(12)

Kan handhygiëne de verspreiding van infecties tegengaan?

minerva

Sa m e n v a tt in g v a n d e s tu d ie

Methodologie

Systematische review en meta-analyse Geraadpleegde bronnen

PubMed (1960-2007); EMBASE (1974-2007); Web of Science (1960-2007); Cochrane Library (1988-2007) literatuurlijsten van alle gevonden reviews

gegevensbank van de eerste auteur.

Geselecteerde studies

inclusiecriteria: gecontroleerde studies uitgevoerd in de ge- meenschap; als interventie handhygiëne waaronder educatie (binnen het schoolcurriculum, scholing van personeel, in minder ontwikkelde regio’s: liedjes, spreuken, spelletjes, gemeenschapsonderricht, tekeningen, posters), gebruik van (al dan niet antibacteriële) zeep of watervrije handont- smetting; met als uitkomstmaat gastro-intestinale en/of respiratoire infecties en ziekteverzuim door gastro-intestinale en/of respiratoire infecties

exclusiecriteria: handhygiëne-interventie als onderdeel van een groter project in het kader van de volksgezondheid of uitgevoerd binnen gezondheidsinstellingen of specifieke leefgroepen (zoals legerkampen); geen effectmeting of onvoldoende gegevens om een effect te berekenen

van de 602 gevonden studies werden er uiteindelijk 30 ge- includeerd in de meta-analyse.

•

••

•

67% van de studies is uitgevoerd in ontwikkelde landen, 63% in kinderdagverblijven of scholen, 59% bij kinderen van maximum vijf jaar.

Uitkomstmeting

uitkomstmaten: aantal gastro-intestinale infecties, aantal respiratoire infecties, aantal gastro-intestinale en/of respiratoire symptomen

analyse volgens random effects model.

Resultaten zie tabel.

Handhygiëne is duidelijk doeltreffend in de preventie van gastro-intestinale infecties en in mindere mate van respiratoire infecties. Er is nood aan studies die het effect evalueren van hygiëne-maatregelen in het kader van respiratoire infecties en van interventies die transmissie via de lucht tegengaan.

Financiering: niet vermeld

Belangenvermenging: niet vermeld

•

Hoe groot is het effect van handhygiëne-interventies op het aantal respiratoire en gastro- intestinale infecties en welke interventies zijn het meeste werkzaam?

Klinische vraag

Analyse

F. Govaerts Referentie

Aiello AE, Coulborn RM, Perez V, Larson EL. Effect of hand hygiene on infectious disease risk in the community setting: a meta-analysis. Am J Public Health 2008;98:1372-81.

Een eerdere meta-analyse toonde aan dat persoonlijke hygiëne en een hygiënische omgeving de verspreiding van infecties vertraagt¹. Heel wat andere studies konden een positief effect aantonen van betere handhygiëne op het risico van gastro-intestinale en respiratoire infecties^2-4. Omdat recent nieuwe, vaak antibiotische producten op de markt kwamen, was het nuttig om een nieuwe uitgebreide meta-analyse uit te voeren.

Achtergrond

Tabel. Rate ratio’s met 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI) van gastro-intestinale, respiratoire infecties en gastro-intestinale + respiratoire symptomen na gebruik van verschillende handhygiëne-interventies.

Educatie versus controle 7 0,69 (0,50 tot 0,95) 4 N.S. - -

Niet-antibacteriële zeep met educatie

versus controle 6 0.61 (0,43 tot 0,88) 1 0,49 (0,40 tot 0,61) 2 N.S.

Antibacteriële zeep met educatie

versus controle 2 N.S. 1 0,50 (0,40 tot 0,61) - -

Antibacteriële zeep

versus niet-antibacteriële zeep 2 N.S. 2 N.S. 1 N.S.

Handreiniger op basis van alcohol

versus controle - - - - 2 0,74 (0,59 tot 0,93)

Handreiniger op basis van alcohol

met educatie versus controle 5 N.S. 6 N.S. 3 0,79 (0,67 tot 0,93)

Handreiniger op basis van

benzalkonium versus controle 2 N.S. 2 0,60 (0,45 tot 0,81) 2 0,59 (0,45 tot 0,78)

Interventie

Gastro-intestinale infectie Respiratoire infectie Gastro-intestinale + respiratoire symptomen N rate ratio (95% BI) N rate ratio (95% BI) N rate ratio (95% BI)

N: aantal studies; N.S.: niet-significant

(13)

De auteurs van deze systematische review en meta-ana- lyse voerden een ruime literatuurzoektocht uit. Ze deden een beroep op relevante gegevensbanken en gebruikten maar liefst 241 combinaties van trefwoorden. Deze zijn niet in het artikel opgenomen en zijn bovendien zeer moeilijk via de website te achterhalen. Dat is jammer want op die manier hadden we misschien beter kunnen achterhalen wat bedoeld wordt met de term ‘educatie’. Waar mogelijk, begonnen de auteurs te zoeken vanaf 1960. Dit is een te- rechte keuze want handhygiëne met zeep is geen recente uitvinding en het is denkbaar dat men hierover reeds een hele tijd geleden studies uitvoerde.

De auteurs beperkten zich tot studies met als uitkomstmaten infecties van luchtwegen en/of het maagdarmstelsel.

Bij deze infecties kan op eenvoudige wijze het effect van de interventie nagegaan worden via registratie van de typische klachten en van afwezigheden op werk of school.

De auteurs zochten voor elke uitkomst naar mogelijke publicatiebias via funnel plots en statistische testen. Alleen voor gastro-intestinale infecties werd publicatiebias vastgesteld. Voor hun meta-analyse hielden de auteurs geen rekening met klinische heterogeniteit. Statistische heterogeniteit werd wel onderzocht met de Q-test en de I²-test.

Met een multivariate analyse gingen ze vervolgens na wat de oorzaak was van deze heterogeniteit. Tot slot voerden ze ook een sensitiviteitsanalyse uit.

De auteurs namen in hun meta-analyse slechts 30 studies op. Voor sommige interventies waren dan ook maar één of twee studies beschikbaar. Dat maant aan tot voorzichtig- heid bij de interpretatie van de resultaten.

De meeste studies evalueerden het effectieve gebruik van de onderzochte producten niet. De interventies beperkten zich tot het ‘geven’ van educatie en het ‘beschikbaar stellen’

van de producten. De verschillen in het effect van bepaalde interventies tussen de studies zou men dus ook kunnen verklaren door verschillen in de mate waarin de gebruikers de aanbevolen werkwijze effectief toepasten. Andere vormen van scholing of informatie bij de producten kunnen dit laatste beïnvloed hebben.

Uit de forest plots bleek dat handhygiëne-interventies effectiever waren voor de preventie van gastro-intestinale infecties dan van respiratoire infecties (31% daling versus

21% daling). Het is memotechnisch eenvoudiger om de handen te leren wassen na elke stoelgang. Op veel toiletten is het materiaal om de handen te wassen ook onmiddel- lijk beschikbaar. Misschien kan dat het verschil verklaren.

Hoesten, niezen en neussnuiten doen we overal en veel va- ker. Het is niet zo eenvoudig om dan telkens de handen te wassen of te ontsmetten.

In hun analyse includeerden de auteurs zowel interventies uitgevoerd in ontwikkelde landen als in ontwikkelingslanden. Uit een multivariate analyse achteraf bleek dat de effecten van de interventies meestal groter waren in ontwikkelingslanden. Mogelijk kan een hogere prevalentie van infecties door verschillen in drinkwatervoorziening, afvoer van afvalwater en cultuurgebonden gezondheidsgedrag dat verklaren. In kortetermijnstudies (<100 dagen) was het effect groter. In studies op langere termijn kan het terugvallen op oude gewoontes hiervoor een verklaring zijn.

Andere studies

In hun discussie vermelden de auteurs drie vroegere sys- tematische reviews over handhygiëne-interventies. Twee meta-analyses onderzochten het effect van handhygiëne in ontwikkelingslanden^2,3. Eén daarvan (met zeven inter- ventiestudies) toonde aan dat het risico van diarree afnam met 47% door de handen te wassen². In de andere meta- analyse vonden we ongeveer hetzelfde cijfer terug voor het effect van handhygiëne en/of educatie op reductie van diarree. In deze studie kon men ook een daling van diarree aantonen met betere waterkwaliteit en algemene hygiëne³. De derde meta-analyse (acht studies) toonde aan dat het aantal respiratoire infecties daalde met 16% door gebruik van handhygiëne-interventies⁵. We kunnen ons aansluiten bij de vraag van de auteurs naar meer onderzoek in verband met andere interventies om de verspreiding van respiratoire infecties tegen te gaan.

Educatie en gebruik van gewone zeep is een eenvoudige maatregel die door de huisarts op een laagdrempelige manier kan aangeraden worden. Het is niet aangetoond dat recente producten zoals antibiotische zepen, handreinigers op basis van alcohol of benzalkonium efficiënter zijn.

B e sp re k in g

Uit deze studie blijkt dat educatie en gebruik van gewone zeep doeltreffende manieren zijn om de verspreiding van infecties van het maagdarmstelsel en in mindere mate van respiratoire infecties tegen te gaan.

Besluit Minerva

Aiello AE, Larson EL. What is the evidence for a causal link between hygiene and infections? Lancet Infect Dis 2002;2:103-10.

Curtis V, Cairncross S. Effect of washing hands with soap on diarrhoea risk 1.

2.

Fewtrell L, Kaufmann RB, Kay D, et al. Water, sanitation and hygiene interventions to reduce diarrhoea in less developed countries: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2005;5:42-52.

3. Referent