KLINISCHE PRAKTIJK
H
et syndroom 'erfelijke leiomyomatose en niercel- kanker' ('herditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma', HLRCC) is een zeldzame aandoening waarbij meerdere orgaansystemen betrokken kunnen zijn. In Nederland zijn er zo'n 50 families bekend. De klinische verschijnselen kunnen sterk variëren, ook bin- nen families. Bij patiënten is sprake van huidafwijkingen of uterusmyomen. Daarnaast bestaat er een verhoogd risico van circa 10% op het krijgen van niercelcarcinoom.Aan de hand van de ziektegeschiedenis van een 35-jarige patiënte geven wij een beeld van deze aandoening.
Ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 35-jarige vrouw met een blanco voorge- schiedenis, werd door de huisarts naar de dermatoloog verwezen in verband met sinds enkele jaren progressieve, rode tot roestbruine bultjes op het lichaam. Er waren geen klachten van jeuk, pijn of spontaan bloeden van de bultjes. Patiënte vond ze vooral cosmetisch storend. De moeder van patiënte zou dezelfde huidafwijkingen hebben.
Bij lichamelijk onderzoek zagen wij op de dorsale zijde van de linker arm, op de rechterflank en rechts op het coeur 3 scherp begrensde erythemateuze tot roestbruine noduli (diameter: 0,5-1,0 cm; figuur 1). In het verwijzende perifere ziekenhuis was al een biopt genomen van de nodulus op de rechterflank. Histologisch onderzoek toonde een dermaal gelegen gladde spiercelproliferatie, Achtergrond Erfelijke leiomyomatose en niercelkanker ('herditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma',
HLRCC) is een zeldzame aandoening waarbij meerdere orgaansystemen betrokken kunnen zijn. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in het fumaraathydratase(FH)-gen. Bij de patiënten is sprake van huidafwijkingen of uterusmyomen. Ongeveer 10% van deze patiën- ten ontwikkelt daarbij een agressieve vorm van niercelcarcinoom.
cAsus Een 35-jarige vrouw werd door de huisarts verwezen met een aantal progressieve, rood-bruine noduli op haar armen en romp . Een huidbiopt toonde een cutaan leiomyoom. Bij verder onderzoek werd een klein, benigne uterusmyoom gevonden. Er werden geen aanwijzingen voor een niercelcarcinoom gezien. De gevonden FH-mutatie bevestigde de diagnose 'HLRCC'.
conclusie HRLCC is een zeldzame aandoening die eenvoudig gemist kan worden vanwege de subtiele klinische symptomen. Gezien het risico op een agressieve vorm van niercelcarcinoom is het belangrijk om patiënten nauwkeurig te screenen en te vervolgen.
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.
Afd. Dermatologie: drs. M.W.D. Brouwer, aios dermatologie;
drs. M.V. Starink, dermatoloog.
Afd. Klinische Genetica: drs. T.A.M. van Os, klinisch geneticus.
Jeroen Bosch Ziekenhuis, afd. Dermatologie, 's Hertogenbosch.
Drs. M. Tebbe-Gholami, dermatoloog.
Contactpersoon: drs. M.W.D. Brouwer (m.w.d.brouwer@amc.uva.nl).
CaSuïSTIEK
Erfelijke leiomyomatose
EEN vROuw mET ROOD-BRuINE BuLTJES
marijke w.D. Brouwer, mitra Tebbe-Gholami, markus v. Starink en Theo a.m. van Os
KLINISCHE PRAKTIJK
passend bij een cutaan leiomyoom (figuur 2). Revisie van het biopt in ons centrum bevestigde deze diagnose.
Bij navraag vertelde patiënte dat zij regelmatig last had van onverklaarde buikpijn. Haar menstruatiecyclus was regelmatig en zij had geen klachten van abnormaal vagi- naal bloedverlies. De familieanamnese vermeldde ute- rusmyomen bij de moeder van patiënte en niercelcarci- noom bij de opa van moederskant en bij de overgrootmoeder van moederskant.
Vanwege verdenking op erfelijke leiomyomatosis werd patiënte voor verder onderzoek naar de klinisch geneti- cus verwezen. Het DNA-onderzoek bij de klinisch gene- ticus toonde een mutatie in het fumaraathydratase(FH)- gen. Hiermee werd de diagnose 'HLRCC-syndroom' bevestigd. De gynaecoloog verrichtte een vaginale echo, waarbij een klein uterusmyoom te zien was. Dit myoom was asymptomatisch en daarom was behandeling op dat moment niet noodzakelijk. De uroloog vond bij patiënte geen aanwijzingen voor niercelcarcinoom. Patiënte zal ook in de toekomst bij de gynaecoloog en uroloog onder controle blijven.
Beschouwing
erfelijkheid
HLRCC is een zeldzame aandoening die autosomaal dominant overerft. In het NTvG verscheen eerder een artikel over de genetische achtergrond van leiomyomato-
sis cutis.1 HLRCC wordt veroorzaakt door een mutatie in het FH-gen. Fumaraathydratase is als enzym actief in de citroenzuurcyclus, waarin het fumaraat omzet in malaat.
Gedacht wordt dat fumaraathydratase tevens functio- neert als tumorsuppressor; het mechanisme hierachter is echter niet volledig opgehelderd. Tot op heden is er geen verband gevonden tussen het type FH-mutatie en de ver- schillende tumoren die optreden bij patiënten met een mutatie in het FH-gen.2 Naast de heterozygote FH-muta- tie die tot HLRCC leidt, bestaan er homozygote of 'com- pound' heterozygote FH-mutaties die leiden tot het fumaraatdeficiëntiesyndroom. Dit syndroom is een ern- stige metabole ziekte die leidt tot microcefalie, cerebrale atrofie en psychomotore retardatie. Deze aandoening is meestal binnen enkele maanden na de geboorte letaal.3 etiologie en symptomen
Familieleden met HLRCC kunnen leiomyomen ontwik- kelen die uitgaan van de huid en uterus, maar ook kan een agressieve vorm van niercelcarcinoom optreden. Het precieze mechanisme achter het ontstaan van gladde spierceltumoren bij HLRCC is nog onduidelijk. In de huid ontstaan leiomyomen uit de gladde spiercellen van de M. arrector pili van de haarfollikels (piloleiomyomen).
Cutane leiomyomen ontstaan gemiddeld tussen het 20e en 40e levensjaar.1 De klinische presentatie van cutane leiomyomen kan subtiel zijn, met lenticulaire, grote, rood-bruine papels of noduli die solitair of verspreid voor kunnen komen op de romp en de extremiteiten. De klach- ten bestaan uit pijn bij aanraking van de afwijkingen of bij blootstelling aan koude. Zo'n 70-90% van de patiënten met een FH-mutatie heeft cutane leiomyomen. Maligne ontaarding is beschreven, maar de kans hierop is zeer klein.4,5 De criteria voor het stellen van de diagnose en de verwijzing naar de klinisch geneticus staan in tabel 1.
Uterusmyomen komen bij vrijwel alle vrouwen met een FH-mutatie voor.4,5 Meestal betreft het multipele en grote myomen. Opvallend is dat de myomen bij meer dan de helft van de patiënten vóór het 30e levensjaar optre- den; dit is op aanzienlijk jongere leeftijd in vergelijking met de algemene bevolking. Ook hier is maligne ontaar- ding beschreven, maar ook hier is de kans hierop zeer klein.4,5
In de internationale literatuur varieert de prevalentie van niercelcarcinoom bij patiënten met HLRCC zeer sterk, van 5 tot 50%; in Nederland zou het gaan om zo'n 7% van de patiënten.6 Meestal betreft het een papillair type II-niercelcarcinoom dat uitgaat van het tubulaire epitheel. De tumoren komen veelal unilateraal en soli- tair voor, terwijl andere typen niercelcarcinomen vaak bilateraal en multipel voorkomen.4,5,7 Het HLRCC- niercelcarcinoom is agressief en kan ook bij kleine dia- meters (< 3 cm) metastaseren. Klachten zoals hematu- figuur 1 Scherp begrensde erythemateuze tot roestbruine noduli, (a) rechts
op het coeur en (b) op de linker arm van patiënt a.
a b
KLINISCHE PRAKTIJK
rie en buikpijn kunnen optreden, maar meestal verloopt
een niercelcarcinoom asymptomatisch en daarom wordt de ziekte vaak pas in een gevorderd stadium geconstateerd.
figuur 2 Coupes van een huidbiopt uit een nodulus op de rechterflank van patiënt a. (a) De epidermis is niet-afwijkend maar lager in de dermis bevindt zich een proliferatie van in verschillende richtingen getroffen spierbundels (microscopische vergroting 40x, HE-kleuring). (b) Immunohistochemische kleuring op ‘smooth muscle actin’ (Sma) van een vergelijkbaar gebied als figuur a; de spierbundels zijn duidelijk positief voor Sma (microscopische vergroting 40x, Sma-kleuring).
haarfollikels epidermis
dermis
spierbundels
haarfollikels epidermis
dermis
spierbundels
a b
KLINISCHE PRAKTIJK
BehAndeling
Behandeling van cutane leiomyomen is niet direct noodzakelijk omdat het – in principe – een benigne afwijking zijn. Eenmalige controle met uitleg door de dermatoloog is voldoende. Indien de cutane leiomyo-
men pijnklachten of cosmetische bezwaren geven, kan desgewenst chirurgische excisie plaats vinden. Bij ute- rusmyomen kan eveneens een expectatief beleid worden gevolgd. Excisie is alleen nodig bij klachten of bij ver- denking op maligne ontaarding. In de praktijk is echter gebleken dat bij de meeste vrouwen in verband met persisterende pijn- of mensesklachten uiteindelijk behandeling noodzakelijk is in de vorm van myomecto- mie of hysterectomie.4,5
Controle op het ontstaan van niercelcarcinoom bij pati- enten met het HLRCC-syndroom dient regelmatig plaats te vinden. Vanwege het agressieve tumortype is behan- deling van een niercelcarcinoom in een zo vroeg mogelijk stadium gewenst.
Recent is door de internationale HLRCC-alliantie con- sensus bereikt over de frequentie van de controles, de beginleeftijd en over welk beeldvormend onderzoek hier- bij het beste gebruikt kan worden.8 In tabel 2 staat een overzicht.
conclusie
Erfelijke cutane leiomyomatose (HLRCC) is een diagnose die gemakkelijk over het hoofd gezien kan worden omdat de klinische presentatie subtiel kan zijn. Het niercelcar- cinoom dat bij patiënten met het HLRCC-syndroom kan voorkomen, is een agressief type en verloopt meestal asymptomatisch. Het is daarom belangrijk om patiënten met een verdenking op HLRCC, nauwkeurig te onder- zoeken op niercelcarcinoom en daarna regelmatig te controleren volgens de consensus van de internationale HLRCC-alliantie.
tABel 1 Criteria voor het stellen van de diagnose ‘erfelijke leiomyomatose en niercelkanker’ (HLRCC) en voor de verwijzing van patiënten naar de klinisch geneticus*
criteria
criteria voor de klinische diagnose ‘HLRCC’†
meer dan 1 cutaan leiomyoom (histologisch bevestigd), of 2 van de volgende ‘minor criteria’:
ernstige uterusmyomen vóór de leeftijd van 40 jaar papillaire type II-niercelcarcinomen vóór de leeftijd van 40 jaar een eerstegraads familielid dat voldoet aan 1 van bovengenoemde
criteria criteria voor verwijzing
meer dan 1 cutaan leiomyoom
papillaire type II-niercelcarcinomen vóór de leeftijd van 45 jaar
familiair voorkomen van ernstige symptomatische uterus myomatosus vóór de leeftijd van 40 jaar
FH-mutatie in de familie
* mocht een patiënt in een perifeer ziekenhuis of door de huisarts gezien worden met bijvoorbeeld. leiomyomen of familiaire uterusmyomen voor de leeftijd van 40 jaar, dan valt te overwegen om de patiënt naar een dermatoloog, uroloog of gynaecoloog in een academisch centrum te verwijzen; deze specialist kan dan beslissen of de klinisch geneticus erbij betrokken moet worden.
† Erfelijke leiomyomatose en niercelkanker (HLRCC) is een zeldzame, autosomaal dominant erfelijke aandoening. De klinische diagnose kan bevestigd worden met DNa-onderzoek op mutaties in het
fumaraathydratase(FH)-gen. Regelmatige controle op het ontwikkelen van niercelcarcinoom wordt sterk aanbevolen.
▼
leerpunten▼
• Erfelijke leiomyomatose en niercelkanker (HLRCC) is een zeldzame aandoening waarbij de huid, uterus en nieren betrokken kunnen zijn.
• Enkele rood-bruine noduli kunnen de enige symptomen zijn, zodat de diagnose gemakkelijk gemist wordt.
• De diagnose 'HLRCC-syndroom' kan worden bevestigd door DNA-diagnostiek op mutaties in het
fumaraathydratase(FH)-gen.
• Patiënten met HLRCC hebben een verhoogd risico op een agressief niercelcarcinoom; follow-up is daarom vereist.
tABel 2 adviezen voor follow-up bij patiënten met erfelijke leiomyomatose en niercelkanker
start controle vorm van controle
eenmalig controle met uitleg over cutane leiomyomen door de dermatoloog in verband met een kleine kans op maligne ontaarding
vanaf 8-10 jaar jaarlijkse controle op niercelcarcinoom via een mRI bij de uroloog of nefroloog
afhankelijk van de familiegeschiedenis kan controle later starten, gezien de lage kans op niercelcarcinoom tussen de leeftijd van 10 en 20 jaar
vanaf 18 jaar jaarlijks controle op de ontwikkeling van uterusmyomen bij de gynaecoloog
overweeg bij veel klachten verwijdering van de uterus
KLINISCHE PRAKTIJK De afdeling pathologie van het AMC heeft de foto's van het histologisch
onderzoek aangeleverd.
Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 1 april 2015
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8867
●
> KijK ooK oP www.Ntvg.NL/A88671 Badeloe S, van Geel M, van Steensel MAM, Steijlen PM, Poblete- Gutiérrez P, Frank JA. Van gen naar ziekte; leiomyomatosis cutis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:300-4.
2 Tomlinson IP, Alam NA, Rowan AJ, et al; Multiple Leiomyoma Consortium. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat Genet. 2002;30:406-10.
3 Gellera C, Uziel G, Rimoldi M, et al. Fumarase deficiency is an autosomal recessive encephalopathy affecting both the mitochondrial and the cytosolic enzymes. Neurology. 1990;40:495-9.
4 Toro JR, Nickerson ML, Wei MH, et al. Mutations in the fumarate hydratase gene cause hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer in families in North America. Am J Hum Genet. 2003;73:95-106.
5 Wei MH, Toure O, Glenn GM, et al. Novel mutations in FH and expansion of the spectrum of phenotypes expressed in families with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer. J Med Genet.
2006;43:18-27.
6 Smit DL, Mensenkamp AR, Badeloe S, et al. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer in families referred for fumarate hydratase germline mutation analysis. Clin Genet. 2011;79:49-59.
7 Grubb RL III, Franks ME, Toro J, et al. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a syndrome associated with an aggressive form of inherited renal cancer. J Urol. 2007;177:2074-9.
8 Menko FH, Maher ER, Schmidt LS, et al. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC): renal cancer risk, surveillance and treatment.
Fam Cancer. 2014;13:637-44.
literAtuur
