Geneesmiddelen bij COVID-19

(1)

6

OVERZICHTSARTIKELEN 216

SAMENVATTING

In de media is veel aandacht geweest voor geneesmiddelen die mogelijk effectief zijn bij de behandeling van patiënten met COVID-19. Op dit moment zijn in Nederland echter nog geen voor COVID-19 geregis- treerde geneesmiddelen beschikbaar. Onderzoek naar potentiële geneesmiddelen voor COVID-19 loopt, waarover het Geneesmiddelenbulletin eerder dit jaar publiceerde: welke geneesmiddelen zijn mogelijk werkzaam, wat zijn de hypothesen over het werkingsmechanisme, en wat zijn de effectiviteit en de risico’s van deze geneesmiddelen? Hoewel de hypothesen over werkingsmechanismen van geneesmiddelen op dit moment veelbelovend lijken, blijkt voor geen enkele van deze middelen voldoende bewijs voor effectiviteit om ze (buiten studieverband) voor te schrijven bij patiënten met COVID-19.

(TIJDSCHR INFECT 2020;15(6):216-20)

SUMMARY

The media spent much attention to medication that could be effective in the treatment of COVID-19 patients. Currently, no registered medicines for COVID-19 are available in the Netherlands. Research on potential medication for the treatment of COVID- 19 is ongoing. Geneesmiddelenbulletin published an article on this topic earlier this year: which medicines are possibly useful, what working mechanisms are theoretically involved, and what are the effectivity and the risks of these medicines? Although the hypotheses on the mechanisms of action of these treatments are promising, evidence for their effectivity is lacking. These medicines should therefore not be used for the treatment of COVID-19 patients, unless in controlled studies.

1ziekenhuisapotheker, ²internist ouderengeneeskunde en klinisch farmacoloog i.o., afdeling Geriatrie, ³internist-allergoloog/immunoloog en klinisch farmacoloog i.o., afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie, ⁴klinisch farmacoloog, afdeling Klinische Farmacologie en Toxicologie,

5divisie Interne Geneeskunde en Dermatologie, UMC Utrecht, Utrecht, ⁶Ziekenhuisapotheek, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam.

Correspondentie graag richten aan: mw. dr. L.L. Krens, Maasstad Ziekenhuis, Ziekenhuisapotheek, Postbus 9100, 3007 AC Rotterdam, tel.: 010 291 19 11, e-mailadres: krensl@maasstadziekenhuis.nl

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Trefwoorden: anakinra, azitromycine, C1-esteraseremmer, chloroquine, coronavirus, COVID-19, hydroxychloroquine, icatibant, lanadelumab, lopinavir, remdesivir, ritonavir, SARS-CoV-2, tocilizumab, valsartan, zink.

Keywords: anakinra, azithromycin, C1 esterase inhibitor, chloroquine, corona virus, COVID-19, hydroxychloroquine, icatibant, lanadelumab, lopinavir, remdesivir, ritonavir, SARS-CoV-2, tocilizumab, valsartan, zinc.

ONTVANGEN 6 OKTOBER 2020, GEACCEPTEERD 16 NOVEMBER 2020.

Geneesmiddelen bij COVID-19

COVID-19 medication

dr. L.L. Krens^1,6, dr. F. van Stiphout^2,5, drs. M. Bulatović-Ćalasan^3,5, dr. T.M. Bosch^1,4,6

Dit artikel is een bewerking van Van Stiphout F, Krens LL, Bulatović-Ćalasan M, et al. Geneesmiddelen bij COVID-19. Geneesmiddelenbull 2020;54:67-78.

INLEIDING

Dit artikel is een voor het Tijdschrift voor Infectieziekten samen- gevatte en geactualiseerde versie van het gelijknamige artikel over geneesmiddelen bij COVID-19 dat eerder dit jaar ver- scheen in het Geneesmiddelenbulletin. Voor de theoretische werkingsmechanismen van en meer achtergrond bij de hier besproken geneesmiddelen wordt verwezen naar het Genees- middelenbulletin (zie QR-code 1 op pagina 220). Geneesmid- delen kunnen ingrijpen in de verschillende stappen in het ziekteproces van COVID-19. In het vroege stadium is vooral sprake van virusreplicatie, waar mogelijk hydroxychloroquine,

chloroquine, azitromycine, zink, en antivirale middelen zoals remdesivir op aangrijpen. Tijdens de latere stadia van (hyper) inflammatie zijn juist andere middelen mogelijk effectief:

tocilizumab, anakinra, icatibant, lanadelumab en valsartan.

Op het moment van schrijven worden diverse studies verricht naar de effectiviteit van geneesmiddelen bij COVID-19.

GENEESMIDDELEN IN HET STADIUM VAN VIRUSREPLICATIE

(HYDROXY)CHLOROQUINE

Chloroquine is een chemisch derivaat van kinine. Kinine is al

(2)

217

lang bekend als koortswerend middel. Chloroquine werd veel voorgeschreven als malariaprofylaxe, maar omdat resistentie optreedt wordt het steeds minder gebruikt. Het chemisch ver- wante hydroxychloroquine is net als chloroquine geregis- treerd voor de behandeling van systemische lupus erythema- todes en reumatoïde artritis, maar bleek in dierproeven minder toxisch dan chloroquine.¹

Voor de effectiviteit van (hydroxy)chloroquine bij de behandeling van COVID-19 is nog geen bewijs uit gerandomiseerde, gecontroleerde studies. Diverse retrospectieve studies en enkele RCT’s (veelal niet geblindeerd en open label) laten geen klinisch significant effect zien.^2,3 In-vitrostudies bevesti- gen hypothetische werkingsmechanismen, maar in klinische studies leidden deze niet tot een klinisch relevant effect.

Reeds eerder in het Tijdschrift voor Infectieziekten concludeer- den Ter Avest et al. dat gerandomiseerde, gecontroleerde studies naar de effectiviteit van (hydroxy)chloroquine noodzakelijk zijn en dat deze middelen daarom nog niet als standaardbehandeling moeten worden voorgeschreven, mede omdat het gebruik ervan gepaard kan gaan met mogelijk fatale bijwerkingen.⁴ Het belangrijkste risico van een behandeling met (hydroxy)chloroquine is de verlenging van de QTc-tijd, waardoor hartritmestoornissen kunnen ontstaan. Het Euro- pees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft een officiële waar- schuwing voor deze bijwerking uit laten gaan.⁵

Hydroxychloroquine en chloroquine hebben een lange half- waardetijd, respectievelijk 50 en 14 dagen, en negatieve effecten kunnen dus lang na staken aanhouden.

AZITROMYCINE

Azitromycine is een macrolide-antibioticum. Naast een anti- bacteriële werking bezit het mogelijk ook antivirale en immuunmodulerende eigenschappen. Het is onbekend of deze eigenschappen een groepseffect zijn van de macroliden of alleen gelden voor azitromycine.

Ook voor de effectiviteit van azitromycine bij COVID-19, al dan niet in combinatie met hydroxychloroquine, is geen bewijs; de uitgevoerde onderzoeken zijn van matige tot lage kwaliteit.^6-8 In de RECOVERY-trial wordt azitromycine momenteel onderzocht, hiervan zijn echter nog geen resultaten beschikbaar.⁹ Azitromycine heeft een middelhoog QTc-verlengend potenti- eel.¹⁰ Dit houdt in dat het QTc-interval met 10-60 ms kan worden verlengd. Wanneer meerdere QTc-verlengende middelen worden gebruikt, bijvoorbeeld (hydroxy)chloroquine, is extra ECG-monitoring noodzakelijk. Daarnaast kan azitromycine de spiegels van digoxine en ciclosporine aanzienlijk verhogen.

ZINK

In de populaire media is ook aandacht voor het element zink als behandeling voor COVID-19. In-vitro-onderzoek toont aan dat zink de virusreplicatie kan remmen. De theorie is dat

hydroxychloroquine de opname van zink in de cel verhoogt met als gevolg een hogere antivirale activiteit. Op dit moment bestaat geen wetenschappelijke literatuur waarin dit beoogde effect is aangetoond bij mensen. Zink kan echter wel de absorptie verminderen van bepaalde antibiotica, zoals chino- lonen en tetracyclinen.¹⁰ Vooralsnog is het voorschrijven van zink bij COVID-19 niet onderbouwd met klinische data.

ANTIVIRALE MIDDELEN REMDESIVIR

Wereldwijd is veel belangstelling voor de toepassing van het antivirale middel remdesivir. In Nederland wordt het momenteel breed toegepast. Op 25 juni gaf de EMA het advies om remdesivir voorwaardelijk toe te staan tot en met december 2020. Remdesivir is een remmer van viraal RNA-polymerase, waardoor virale replicatie wordt geremd.

Het wordt intraveneus toegediend. De eerste resultaten van onderzoek naar de effectiviteit bij COVID-19 zijn positief, maar de resultaten zijn beperkt. Ze zijn afkomstig uit een niet-gerandomiseerde studie bij een klein aantal patiënten en gerandomiseerde studies met methodologische beperkin- gen, een lage inclusie van patiënten en rapportage van resultaten, terwijl voor niet alle geïncludeerde patiënten het behandelresultaat op dag 28 al was bereikt.^11-14 In een recente, gerandomiseerde studie met 584 patiënten werd op basis van een 7-puntsschaal gekeken naar de klinische verbetering op dag 11.¹⁵ In de groep die 5 dagen werd behandeld met remdesivir werd een gering effect gezien ten opzichte van de standaardzorg. De betekenis van deze verbetering is echter klinisch onduidelijk. Daarnaast werd in de groep die 10 dagen werd behandeld geen effect gezien.

Samengevat laten enkele placebogecontroleerde studies een gering effect zien en 1 studie geen effect bij patiënten met COVID-19. De effecten die worden gezien, zijn een kleinere kans op een intubatie, een verkorting van de duur tot klinisch herstel en eerder ontslag. Voor antivirale activiteit is echter geen bewijs. Op het moment van schrijven lopen nog meerdere internationale onderzoeken, die mogelijk meer ophelde- ring zullen geven over de klinische effecten van remdesivir.

Hoewel de gegevens hierover tegenstrijdig zijn, lijkt bij het gebruik van remdesivir een aanzienlijke kans op bijwerkingen te bestaan.^11,12 Dit kunnen onder andere een verhoging van de leverwaarden zijn, diarree, huiduitslag, nierfunctie stoornissen en hypotensie.¹¹ In de SWAB-richtlijn Medicamenteuze behandeling voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS-CoV-2) wordt het advies gegeven om bij patiënten met matig ernstige COVID-19 en een verhoogde zuurstofbehoefte (pO2 <94%) eventueel remdesivir toe te passen naast dexamethason.¹⁶ Remdesivir heeft geen plaats bij de behandeling van patiënten op de IC die mechanisch worden beademend.

(3)

6

OVERZICHTSARTIKELEN 218

COMBINATIE LOPINAVIR/RITONAVIR

Lopinavir en ritonavir zijn middelen die worden gebruikt bij de behandeling van hiv. Lopinavir grijpt aan op de replicatie van het virus in de cel. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en zorgt ervoor dat de concentratie lopinavir in het plasma voldoende hoog is en blijft.¹⁷ Ook voor deze middelen is nog geen bewijs beschikbaar voor effectiviteit en veiligheid bij de behandeling van COVID-19.^18-20 Met lopinavir/

ritonavir treden belangrijke geneesmiddelinteracties op die goed moeten worden gemonitord. Ook bijwerkingen komen veel voor. In het bijzonder bij COVID-19-patiënten kan de hepatotoxiciteit van beide middelen problemen veroorza- ken. Tijdens het ziekteproces van COVID-19 treden name- lijk vaak al leverfunctiestoornissen op.¹⁹

GENEESMIDDELEN IN HET STADIUM VAN (HYPER)INFLAMMATIE

Momenteel vindt veel onderzoek plaats naar diverse geneesmiddelen die cytokinen en signaalstoffen kunnen blokkeren bij een SARS-CoV-2-infectie. De belangrijkste worden hier beschreven.

CORTICOSTEROÏDEN: DEXAMETHASON

Sinds de publicatie in het Geneesmiddelenbulletin is nieuw bewijs geleverd voor de toepassing van dexamethason bij patiënten met COVID-19. In de SWAB-richtlijn staat het advies om te starten met dexamethason 6 mg intraveneus of oraal gedurende maximaal 10 dagen in het geval van een matig ernstige infectie waarbij opname op de verpleegafdeling en extra zuurstof nodig zijn, en bij zeer ernstige infecties waarbij beademing van de patiënt moet worden toegepast.¹⁶ Het advies is om met het middel te starten bij patiënten die langer dan 7 dagen symptomen hebben. Op basis van data van de WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 The- rapies Working Group beveelt ook de Wereldgezondheidsor- ganisatie de toepassing van corticosteroïden aan. In een meta-analyse werden 7 RCT’s onderzocht die gezamenlijk 1.703 patiënten hadden geïncludeerd die standaardzorg ont- vingen of dexamethason, methylprednison of hydrocortison kregen toegediend. In de groep die een corticosteroïd kregen, overleden 222 van de 678 van de patiënten. In de placebo-/

standaardzorggroep overleden 425 van de 1.025 patiënten.

De ‘odds ratio’ (OR) was 0,66 (95%-BI: 0,53-0,82; p< 0,001) op basis van een ‘fixed-effect’-meta-analyse. De conclusie van deze studie was dat de toediening van een corticosteroïd geassocieerd is met een lagere mortaliteit na 28 dagen.²¹ Ook uit de resultaten van de RECOVERY-studie blijkt dat cortico- steroïden een gunstig effect kunnen hebben. De uitkomst- maat in deze studie was eveneens de mortaliteit na 28 dagen.

De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 66,1 jaar en 37%

was vrouw. In de groep patiënten met invasieve mechanische ventilatie was de mortaliteit significant lager bij een behande-

ling met dexamethason in vergelijking met een placebo: respectievelijk 29,3% versus 41,4% (‘rate ratio’: 0,64; 95%-BI:

0,51-0,81). In de andere groep met niet-invasieve zuurstoftoediening was de mortaliteit eveneens lager: 23,3% versus 26,2% (‘rate ratio’: 0,82; 95%-BI: 0,72-0,94). In de groep met patiënten die geen zuurstof toegediend kregen, was de mortaliteit niet verschillend, 85 van de 501 patiënten: 17,8% versus 14,0% (‘rate ratio’: 1,19; 95%-BI: 0,91-1,55). In de sub- groepanalysen werd alleen een significant verschil gezien bij personen jonger dan 70 jaar (OR 0,64; 95%-BI: 0,52-0,78).

Daarnaast was er alleen een effect op de mortaliteit bij patiënten die langer dan 7 dagen symptomen hadden.²²

INTERLEUKINEREMMING TOCILIZUMAB

Tocilizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de humane interleukine (IL)-6-receptor.

Tocilizumab bindt aan IL-6-receptoren en gaat zo de werking van IL-6 tegen. Het middel wordt toegepast bij patiënten met reumatoïde artritis die niet reageren op conventionele ‘disease modifying anti-rheumatic drugs’, zoals methotrexaat.²³ Tocilizumab is ook de hoeksteen van de behandeling bij patiënten met een cytokinestormsyndroom zoals gezien wordt bij CAR-T-celtherapie.²⁴ Het selectief remmen van cytokinen, zoals IL-1 en IL-6, tijdens een sepsis brengt risico’s met zich mee. Door remming van cytokinen heeft het lichaam minder vermogen om virusreplicatie te remmen en is het risico op bacteriële infecties groter. Het is onduidelijk of deze risico’s ook gelden bij een SARS-CoV-2-infectie.²⁵ Naast een inflammatoir effect heeft tocilizumab mogelijk een remmend effect op de coagulatie-activatie bij COVID-19.²⁶ Op dit moment zijn 5 Europese patiëntenseries gepubliceerd waarin patiënten die waren behandeld met tocilizumab werden vergeleken met patiënten die standaardzorg hadden gekregen of met historische controles. De resultaten uit deze series zijn wisselend: in sommige groepen wordt een gering effect gezien op de voorkoming van een IC-opname of overlijden. De aan- tallen zijn echter klein en de groepen verschillend (zoals IC- patiënten of patiënten op een verpleegafdeling), waardoor het werkelijke effect in deze studies onduidelijk blijft.^27-32 In een recentelijk gepubliceerde, gerandomiseerde studie waarin tocilizumab werd vergeleken met een placebo werd geen verschil gevonden in de voorkoming van een IC-opname of overlijden bij patiënten met matig ernstige COVID-19.³³ In deze studie waren 243 patiënten geïncludeerd. De ‘hazard ratio’

voor intubatie of overlijden bedroeg 0,83 (95%-BI: 0,38-1,81;

p=0,64). Op dag 14 was het klinisch beeld verslechterd bij 18,0% van de patiënten die tocilizumab kregen en bij 14,9%

van de placebogroep. De mediane tijd tot het stoppen van extra zuurstoftoediening was 5,0 dagen (95%-BI: 3,8-7,6) in de tocilizumabgroep en 4,9 dagen (95%-BI: 3,8-7,8) in de

(4)

219

placebogroep (p=0,69). Patiënten die werden behandeld met tocilizumab hadden minder ernstige infecties in vergelijking met de patiënten in de placebogroep.

In de komende maanden zullen de resultaten van meerdere RCT’s bekend worden, waardoor meer duidelijkheid kan worden verschaft over de plaats van een anti-IL-6-behandeling.

Daarnaast blijft ook de rol van tocilizumab in combinatie met corticosteroïden onduidelijk.

ANAKINRA

Anakinra is een humane IL-1-receptorantagonist die de biolo- gische activiteit van IL-1 neutraliseert door competitieve remming van hun binding aan de IL-1-receptor. Met dit middel is een effectieve behandeling mogelijk bij auto-inflammatoire aandoeningen, zoals systemische juveniele idiopathische artritis en bij de ziekte van Still bij volwassenen.^34,35 Tevens wordt anakinra ingezet als behandeling van een cytokinestorm bij hemofagocytair lymfocytair histiocytosis (HLH).³⁶ In een retrospectieve cohortstudie uit Italië werden COVID-19- patiënten behandeld met een hoge dosis anakinra. De patiënten hadden een klinisch beeld dat leek op ‘acute respi- ratory distress syndrome’ (ARDS). Bij 72% van de patiënten trad een klinische verbetering op (gedefinieerd als verbetering van de respiratoire functie), tegenover 50% in de groep die alleen een ondersteunende behandeling ontving.³⁷

Op dit moment loopt een grote, gerandomiseerde, internationale multicenterstudie, de platform-trial REMAP-CAP, die het effect en de veiligheid van onder meer anakinra onder- zoekt bij ernstig zieke IC-patiënten met COVID-19 (www.

remapcap.org/coronavirus).

REMMING VAN DE BRADYKININE- SIGNAALROUTE

Hyperinflammatie bij COVID-19 lijkt de oorzaak te zijn van het ontwikkelen van een klinisch beeld dat lijkt op ARDS. Het beeld van ARDS bij COVID-19 lijkt niet op een conventioneel ARDS, omdat patiënten met een ernstige SARS-CoV-2-infectie over het algemeen geen afgenomen longcompliantie (stug- heid van de long) hebben, terwijl dat bij een conventionele ARDS wel zo is.³⁸ Pathofysiologisch lijkt het beeld bij COVID- 19 meer op door bradykinine gedreven angio-oedeem, zoals wordt gezien bij hereditair angio- oedeem (HAE). Dit angio- oedeem is niet goed te behandelen met adrenaline en cortico- steroïden. Ook bij COVID-19 met ARDS is het effect van corticosteroïden discutabel.³⁹

ICATIBANT

Er zijn plannen om bij patiënten met COVID-19 het effect en de veiligheid te onderzoeken van geneesmiddelen die aangrijpen op de bradykinine-signaalroute, waaronder icatibant.

Icatibant is een geneesmiddel dat wordt voorgeschreven als

aanvalstherapie bij HAE. Over de effectiviteit van icatibant bij COVID-19 is nog weinig bekend. Een kleine, niet-gerandomiseerde studie vond een verband tussen het gebruik van icatibant en een verbeterde zuurstofsaturatie. Een nadeel was echter de korte werking van het middel.⁴⁰

LANADELUMAB EN C1-ESTERASEREMMER Lanadelumab en C1-esteraseremmers (zoals cinryze) worden voorgeschreven als profylaxe van aanvallen bij HAE.

Lanadelumab is een humaan monoklonaal IgG1-antilichaam.

Het remt de werking van actief plasmakallikreïne en remt daardoor de vorming van plasmabradykinine. C1-esteraseremmer remt 2 stappen in de bradykinine-signaalroute: de stap van factor XII-activatie naar plasmakallikreïne en de stap van plasmakallikreïne naar plasmabradykinine. In Nederland wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van lanadelumab bij COVID-19. Het toedienen van C1-esteraseremmer is mogelijk nuttig bij de behandeling van COVID-19, maar is nog niet onderzocht.⁴¹

VALSARTAN

Valsartan is een angiotensine II-antagonist, die selectief de binding van angiotensine II aan de AT1-receptor in verschillende weefsels blokkeert. ACE-remmers en angiotensine II-antagonis- ten hebben geen directe, negatieve invloed op het beloop van COVID-19.⁴² Geopperd werd zelfs dat valsartan juist een positief effect kan hebben op COVID-19.⁴³ Gegevens over het effect en de veiligheid van valsartan bij COVID-19 ontbreken echter op dit moment. Momenteel lopen in Nederland en Duitsland 2 wetenschappelijke studies waarin het effect en de veiligheid van valsartan bij de behandeling van COVID-19 worden onderzocht (EudraCT: 2020-001320-34 resp. 2020-001431-27).

CONCLUSIE

Hoe en op welk moment de hier besproken geneesmiddelen moeten worden ingezet bij COVID-19 is nog onbekend. Ook is het nog onduidelijk wat bepaalt welke patiënten van het stadium van virusreplicatie naar het stadium van (hyper) inflammatie gaan. Meer inzicht hierin zorgt mogelijk ook voor een gerichtere behandeling. Geneesmiddelengebruik in studieverband wordt aangeraden. Essentieel blijft de klaring van het virus door het immuunsysteem zelf, eventueel onder- steund door antivirale therapie. Als het virus goed wordt geklaard, komt ook de door het virus geïnduceerde inflammatoire cascade en ontregeling van de bradykinine-signaalroute niet op gang. In theorie moet een combinatie van anti- inflammatoire behandeling en behandeling van angio- oedeem in een vroeg stadium worden ingezet. Daarmee wordt mogelijk voorkomen dat patiënten vorderen naar het stadium met (hyper)inflammatie en angio-oedeem, wat leidt tot opname op de IC.^25,38

(5)

6

OVERZICHTSARTIKELEN

REFERENTIES

1. McChesney EW. Am J Med 1983;75:11-8.

2. Lammers AJ, et al. Int J Infect Dis 2020;doi: 10.1016/j.ijid.2020.09.1460.

3. Peters EJ, et al. Clin Microbiol Infect 2020;S1198-743X(20)30615-7.

4. Ter Avest M, et al. Tijdschr Infect 2020;15:97-104.

5. Europees Geneesmiddelenbureau. Beschikbaar via: https://www.ema.

europa.eu/en/documents/press-release/covid-19-reminder-risk-serious- side-effects-chloroquine-hydroxychloroquine_en.pdf .

6. Gautret P, et al. Int J Antimicrob Agents 2020;105949.

7. Magagnoli J, et al. Med (N Y) 2020;doi: 10.1016/j.medj.2020.06.001.

8. Rosenberg ES, et al. JAMA 2020;323:2493-502.

9. University of Oxford. Beschikbaar via: https://www.recoverytrial.net/ . 10. Informatorium Medicamentorum. Beschikbaar via: https://www.knmp.nl/

producten/knmp-kennisbank .

11. Grein J, et al. N Engl J Med 2020;382:2327-36.

12. Beigel JH, et al. N Engl J Med 2020;doi: 10.1056/NEJMoa2007764.

13. Wang Y, et al. Lancet 2020;395:1569-78.

14. Goldman JD, et al. N Engl J Med 2020;doi:10.1056/NEJMoa2015301.

15. Spinner CD, et al. JAMA 2020;324:1048-57.

16. SWAB-richtlijn Medicamenteuze behandeling voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS-CoV-2). Te raadplegen op: https://swab.nl/nl/covid-19 . 17. Sanders JM, et al. JAMA 2020;323:1824-36.

18. Yao TT, et al. J Med Virol 2020;92:556-63.

19. Cao B, et al. N Engl J Med 2020;382:1787-99.

20. RECOVERY Collaborative Group. et al. Lancet 2020;doi: https://doi.

org/10.1016/S0140-6736(20)32013-4.

21. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, et al. JAMA 2020;324:1330-41.

22. RECOVERY Collaborative Group, et al. N Engl J Med 2020;doi: 10.1056/

NEJMoa2021436 .

23. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2020;79:685-99.

24. Le RQ, et al. Oncologist 2018;23:943-7.

25. Feldmann M, et al. Lancet 2020;395:1407-9.

26. Levi M. Eur J Intern Med 2020;76:21-2.

27. Campochiaro C, et al. Eur J Intern Med 2020;76:43-9.

28. Capra R, et al. Eur J Intern Med 2020;76:31-5.

29. Colaneri M, et al. Microorganisms 2020;8:10.3390/microorganisms8050695.

30. Klopfenstein T, et al. Med Mal Infect 2020;doi: S0399-077X(20)30129-3.

31. Somers EC, et al. Clin Infect Dis 2020;doi: ciaa954.

32. Ramiro S, et al. Ann Rheum Dis 2020;doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218479.

33. Stone JH, et al. N Engl J Med 2020;doi: 10.1056/NEJMoa2028836.

34. Tarp S, et al. Rheumatology (Oxford) 2016;55:669-79.

35. Vastert SJ, et al. Rheumatology (Oxford) 2019;58:vi9-22.

36. Wohlfarth P, et al. J Intensive Care Med 2019;34:723-31.

37. Cavalli G, et al. Lancet Rheumatol 2020;2:E325-31.

38. Van de Veerdonk FL, et al. Elife 2020;9:e57555.

39. Ye Z, et al. CMAJ 2020;192:E536-45.

40. Van de Veerdonk FL, et al. JAMA Netw Open 2020;3:e2017708.

41. Thomson TM, et al. Br J Haematol 2020;doi: 10.1111/bjh.16938.

42. Borgstede SD, et al. Geneesmiddelenbull 2020;54:29-32.

43. Shirazi FM, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2020;39:2001-2.

220

AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK

1 Voor de effectiviteit van (hydroxy)chloroquine, azitromycine en zink bij de behandeling van COVID-19 is geen bewijs.

2 Mogelijk is er een verhoogd risico op mortaliteit bij behandeling met (hydroxy)chloroquine. Dit risico lijkt nog verder op te lopen door een combinatie met macroliden, zoals azitromycine.

3 Het bewijs voor de effectiviteit en veiligheid van remdesivir is nog beperkt, voor andere antivirale behandelingen (lopinavir en ritonavir) ontbreekt bewijs.

4 Dexamethason is geassocieerd met een verminderde mortaliteit bij patiënten met een verhoogde zuurstofbehoefte of bij mechanische beademing. De SWAB adviseert bij deze patiënten dexamethason 6 mg i.v. of oraal gedurende maximaal 10 dagen indien de klachten langer dan 7 dagen bestaan.

5 Het bewijs voor tocilizumab is wisselend. Verder onderzoek zal uitwijzen bij welke patiënten dit mogelijk toegepast kan worden.

6 Voor de effectiviteit en de veiligheid van anakinra, icatibant, lanadelumab, C1-esteraseremmer en valsartan bij de behandeling van COVID-19 is nog geen bewijs. Onderzoeken naar deze middelen worden opgestart of lopen nog.

7 Het wordt afgeraden om de bovenstaande geneesmiddelen voor te schrijven buiten studieverband, met uitzondering van dexamethason.

QR-CODE 1. Geneesmiddelen bij COVID-19 in het

Geneesmiddelenbulletin.