• No results found

University of Groningen Positron emission tomography in infections associated with immune dysfunction Ankrah, Alfred

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "University of Groningen Positron emission tomography in infections associated with immune dysfunction Ankrah, Alfred"

Copied!
287
0
0

Bezig met laden.... (Bekijk nu de volledige tekst)

Hele tekst

(1)

University of Groningen

Positron emission tomography in infections associated with immune dysfunction Ankrah, Alfred

DOI:

10.33612/diss.144628960

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date:

2020

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Ankrah, A. (2020). Positron emission tomography in infections associated with immune dysfunction.

University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.144628960

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.

More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne- amendment.

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

             

Positron Emission Tomography in infections associated with immune dysfunction

AAllffrreedd  O O..  AAnnkkrraahh  

(3)

                                       

The printing of this thesis was financially supported by the University Medical Center Groningen. 

Cover: Johnson Kofi Oppong 

Cover image: 3D volume rendered PET/CT of the lung of a patient with TB/HIV coinfection  Printing: Ridderprint , www.ridderprint.nl 

ISBN: 978‐94‐6416‐252‐3. 

© A.O. Ankrah, 2020 

Copyright  of  the  published  articles  is  with  the  corresponding  journal  or  otherwise  with  the  author.  No  part  of  this  publication  may  be  reproduced,  stored  in  a  retrieval  system,  or  transmitted, in any form or by any means, without the permission in writing from the author or  the copyright‐owning journal. 

   

(4)

 

Positron emission

tomography in infections associated with immune

dysfunction

PhD thesis

to obtain the degree of PhD at the University of Groningen

on the authority of the Rector Magnificus Prof. C. Wijmenga

and in accordance with the decision by the College of Deans.

This thesis will be defended in public on Monday 30 November 2020 at 16:15 hours

by

Alfred Otoe Ankrah

born on 8 September 1974

in Kumasi, Ghana

(5)

Supervisors

Prof. A.W.J.M. Glaudemans Prof. M.M. Sathekge Prof. R.A.J.O Dierckx

Co-supervisor Dr. H.C. Klein

Assessment committee Prof. A.W. Friedrich Prof. L.F. de Geus-Oei Prof. A. Signore

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(6)

Contents 

Chapter 1  General introduction            7

        Part 1 17

Chapter 2  PET/CT in immunodeficiency disorders            19 

Chapter 3  Radiopharmaceuticals for PET imaging of infection            33      

   Chapter 4  The role of nuclear medicine in the staging and management of     Human  immune deficiency virus and associated diseases          51 

Chapter 5  Arterial inflammation in young patients with human immunodeficiency     virus infection: a cross‐sectional study using FDG‐PET/CT          71 

  Part 2  83

Chapter 6  Imaging fungal infection in children               85 

Chapter 7  The role of PET in monitoring therapy in fungal infections            109 

Chapter 8  Added value of FDG PET/CT in the management of invasive                fungal infections              131 

Chapter 9  Role of FDG PET/CT in monitoring treatment response in patients     with invasive fungal infections              145 

  Part 3 161

Chapter 10  Tuberculosis               163 

Chapter 11  PET/CT imaging of Mycobacterium tuberculosis infection            195 

Chapter 12  Imaging latent tuberculosis infection with radiolabeled nitroimidazoles         215 

Chapter 13  Monitoring response to therapy              221 

Chapter 14  Comparison of Fluorine(18)‐fluorodeoxyglucose and Gallium(68)‐citrate     PET in patients with tuberculosis              245 

Chapter 15  Discussion, future perspectives and conclusion                261 

Chapter 16                             273 

Chapter 16.1  English summary              275 

Chapter 16.2  Dutch summary              277 

Chapter 16.3  Acknowledgements              281 

Chapter 16.4  Curriculum vitae              282 

(7)
(8)

 

Chapter 1   

       

General Introduction 

 

       

         

   

   

General Introduction

Ankrah AO

CHAPTER 1

(9)

Introduction

Human  beings  are  surrounded  by  millions  of  microorganisms.  Some  of  these  microorganisms  are  useful, others cause harm and others just coexist with no beneficial or deleterious effects on humans  [1]. The harmful microorganisms usually invade the human body and cause infections. An infection  arises when the microorganisms outside the body or living on mucosal surfaces of the body invade the  tissues, multiply and damage the tissues of the host. Infections are a significant cause of morbidity and  mortality, and disproportionately affect developing countries [2]. Infections are usually due to viruses,  bacteria, fungi, or parasites [3]. The immune system is responsible for defending the body against  infections and foreign antigens.  

The immune system

The immune system is an intricate system that prevents infectious pathogens from entering the body  and also eliminates these infectious agents or their products if they succeed in gaining access to the  host. Apart from microorganisms, the immune system recognizes and eliminates any foreign antigen  such as toxins, allergens, and molecular sequences that are not part of the host, such as the molecular  sequences found in malignant or transplanted tissue [4, 5].  

The  immune  system  is  functionally  divided  into  the  innate  and  adaptive  components.  The  innate  component  includes  physical  barriers,  soluble  proteins,  bioactive  molecules,  and  membrane  and  cytoplasmic receptors [6,7]. The adaptive immune system depends on specific receptors present on T  and B lymphocyte to produce their function. These specific receptors are produced in response to  invading antigens and are not constitutionally present like the receptors of the innate immune system. 

The adaptive immune system mounts a more specific immune response to invading microorganisms. 

The adaptive immune system requires a complex rearrangement of genes to express the receptors on  B cells and T cells that are crucial to the adaptive immune response [8].  

Immune dysfunction

An individual with a compromised immune system is susceptible to a wide range of infections. The  immunocompromised host is at a higher risk of infections. The patient with immune dysfunction is at  risk of getting both pathogenic and opportunistic infections. Opportunistic infections do not usually  cause  disease  in  people  with  a  functional  immune  system.  The  type  of  infection  the  immunocompromised individual develops usually depends on the component of the immune system  that is disrupted, and the degree to which that component is affected. 

Causes of immune dysfunction

The cause of immunodeficiency may be primary or secondary. The primary causes are relatively rare  and directly affect the components of the immune system [9]. The secondary causes are due to an  underlying  disease  or  an  invasive  event  such  as  medical  interventions  or  trauma.  The  secondary  immunodeficiency  may  be  due  to  intensive  chemotherapy,  immunosuppressive  therapy,  posttransplant states, hematologic malignancies, and patients who have received total body radiation  to prepare for stem cell transplantation. It may also be due to human immunodeficiency virus infection  (HIV),  malnutrition,  diabetes  mellitus,  and  chronic  kidney  disease  [10].  The  population  with  immunodeficiency has dramatically expanded over the last few decades. The expansion has resulted  in a distinct population who are predisposed to infections and may not present with typical clinical  symptoms and signs. The diagnosis of infection in these patients can be quite challenging. 

 

8 9

1

Chapter One

(10)

 

General management of infections

The  introduction  of  potent  antimicrobial  drugs  marked  a  major  breakthrough  in  the  fight  against  infections; however, the development of resistance to antimicrobial agents has made the treatment  of  infections  more  complex  [11].  The  management  of  infections  includes  preventive  methods  like  vaccine  administration,  personal  and  public  healthcare  interventions  and  in  some  special  cases  prophylactic  antimicrobial  treatment  [12‐14].  Infection  management  also  includes  early  diagnosis,  correct staging, treating and monitoring therapy [15]. Early diagnosis and the institution of appropriate  treatment reduces the morbidity and mortality associated with infections. The correct staging of an  infection is essential to identify previously undiagnosed sites of infection that might alter the strategy  for treating the infection [16].  

Monitoring of infection during antimicrobial therapy is crucial to determine whether the treatment is  effective or not. Antimicrobial may not be effective for several reasons: the microorganism may not  be  susceptible  for  the  antimicrobial,  or  the  antimicrobial  may  not  reach  the  site  of  infection  in  adequate  amounts.  The  concentration  of  antimicrobial  at  the  site  of  infection  may  be  suboptimal  because the plasma concentration of the antimicrobial is inadequate or drug concentration at the  infected site is not appropriate because the antimicrobial is unable to penetrate the infected tissue  effectively in the necessary concentration despite adequate plasma and healthy tissue concentrations  achieved by the antimicrobial. An in vivo method of monitoring infection that evaluates the whole  body is useful for infections in patients with immune dysfunction where infections have the tendency  to disseminate or may be present at unusual sites [17]. It is also prudent to have a tool capable of  determining whether the appropriate amount of antimicrobial reaches the infection site [18].   

Challenges in the diagnosis of infection in patients with immune dysfunction

Clinical symptoms and signs lead to the suspicion of an infection. A thorough physical examination may  direct the clinician to the site of an infection. The clinical signs that may help to localize the site of an  infection are often blunted or completely absent in the immunocompromised patient [19]. Serological  studies may also be helpful in the evaluation of some infections. The usefulness of serology, however,  may  be  diminished  under  certain  types  of  immunosuppression  [20].  The  gold‐standard  for  the  diagnosis of an infection is the microbiological recovery of the microorganism by culture. The recovery  of the organism by culture allows the confirmation of the viability of the microorganisms and enables  drug susceptibility testing to be conducted. The results of culture are only available after at least 24  hours, more frequently after 48 hours; but for some pathogens it may take several weeks before the  results are available. Culture analysis may delay the diagnosis of the infection and the subsequent  initiation of antimicrobial treatment which could be detrimental to the patient. Furthermore, in some  cases, culture is not able to isolate the microorganism. Microscopy may provide quicker results, but  microscopy does not determine if the microorganisms are viable and drug susceptibility testing cannot  be done. More recently, molecular testing for some microorganisms offers more rapid diagnosis and,  in some cases, also allows the identification of specific drug resistance patterns [21]. The molecular  tests  are  not  100%  accurate,  and  many  different  tests  need  to  be  combined  to  diagnose  some  infections. The methods currently used in the diagnosis of infections allow physicians to diagnose the  type of infection and determine the drug susceptibility, but are unable to determine the overall burden  of the disease or detect occult sites of infections.  

 Imaging in infections

Medical imaging is an important part of the management of infections. It can help to diagnose an  infection by identifying pathology in different parts of the body. Imaging is often used to monitor the  treatment by acquiring serial longitudinal studies. The changes observed on imaging at different time‐

1

Introduction to the thesis

(11)

points during antimicrobial treatment may provide information about the response of the infection to  antimicrobial treatment. The use of mathematical algorithms and computer processing in imaging has  allowed tomographic  (three‐dimension) images of the body  to be reconstructed and the site(s) of  pathophysiological process(es) accurately localized. Modern imaging techniques make it possible to  acquire anatomical images with high spatial resolution that can localize very small structures. Similarly,  nuclear  medicine  imaging  including  positron  emission  tomography  (PET),  allows  the  acquisition  of  functional images of pathophysiology with high contrast resolution but with relatively poor spatial  resolution.  Hybrid  imaging  with  PET  integrated  with  an  anatomic‐based  tomographic  imaging  modality, either computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), enables functional  data to be combined with high resolution anatomic imaging to assess pathology from almost the whole  human  body  [22].  This  allows  both  pathophysiology  and  anatomy  of  pathology  to  be  accurately  assessed and improve the overall diagnosis of the infection.  

Positron emission tomography

PET is an imaging technique that uses radioactive isotopes (positrons) to image pathophysiology in the  body. A positron is a positive electron that is produced by radioactive decay. A positron travels a short  distance in the medium where it is produced and then it combines with an electron. The positron is  annihilated, and the mass of the positron and electron it combines with is converted to energy. The  energy is produced as gamma rays consisting of two photons with a 511 Kev energy travelling in the  opposite direction to each other. The two photons can be detected by a PET camera, and the origin of  the  positron  can  be  determined  by  coincident  detection.  A  positron  is  used  as  a  PET  tracer  in  its  elemental  form  (as  an  ion  or  molecule)  or  more  frequently,  bound  to,  or  incorporated  within  a  molecule.  A  PET  tracer  mimics  a  biochemical  process  that  occurs  in  the  body.  The  biochemical  processes underlying disease can therefore be imaged by PET tracers when these are administered to  humans or experimental animals. PET imaging has the advantage of being able to quantify the amount  of  radioactivity  in  a  given  lesion  allowing  quantification  of  disease  activity  which  is  useful  in  the  monitoring of disease activity over time.   

18F‐fluorodeoxyglucose

There  are  a  number  of  PET  tracers  currently  available. 18F‐fluorodeoxyglucose  (FDG)  is  the  most  common PET tracer used in clinical practice.  FDG is a glucose analogue that has the positron fluorine‐

18 incoperated in a deoxyglucose molecule. FDG images glucose uptake by cells within the body. If the  cells involved in a pathophysiologic process use more glucose than usual, the abnormal glucose uptake  can be imaged by a PET camera after administration of FDG. FDG enters a cell via a glucose transporter  on the cell membrane. FDG is then phosphorylated like glucose but is unable to continue down in the  biochemical  pathway for  glucose  metabolism. FDG‐phosphate remains trapped in the cell  and  the  increased glucose utilization can be imaged by PET. The PET tracers are usually administered by the  intravenous route. The PET tracer is administered in very minute amounts and therefore do not usually  exert any biologic or pharmacologic effect on the body.  

PET in infection

PET imaging of infection has been accomplished with several tracers both at the clinical and preclinical  stage.  FDG  is  the  most  common  PET  tracer  used  for  the  imaging  of  infections.  The  immune  cells  involved in defending the body against infection increase their glucose uptake during infection. This  generates a PET signal that can be imaged with FDG. Infections have been known to have FDG uptake  for more  than a quarter  of a century  [23].  The FDG signal  generated by infections was  previously  regarded as a nuisance when interpreting PET scan in the assessment of oncology patients. In recent  years,  however,  the  FDG  PET  signal  from  infection  is  being  utilized  in  the  management  of  various  infections [24]. Apart from FDG, other PET tracers like Gallium‐68 citrate have been used in infections 

10 11

1

Chapter One

(12)

with varying success in clinical practice. There are many PET tracers in the preclinical stage for infection  imaging.  

 

Infections and the patient with immune dysfunction

Infections may be associated with immune dysfunction in different ways. The infection may directly  cause immunosuppression, they may be opportunistic in nature or they may have immune dysfunction  as part of their pathogenesis. 

Several infections are known to cause immune suppression. In humans, human immunodeficiency  virus (HIV) and human T‐cell lymphotrophic virus are known to directly depress the immune system. 

Other viruses like cytomegalovirus, Eptstein Barr virus and human herpes virus 8 are opportunistic viral  infections,  but  act  to  further  depress  the  immune  system.  Some  intracellular  bacteria  including  Mycobacteria tuberculosis, Ehrlichia chaffeensis, Brucella melitensis, Coxiella burnetti, Bartonella sp. 

and Norcadia farcinia have indirect effects on the immune system and may cause immunosuppression. 

The  mechanism  of  causing  immunosuppression  by  the  bacteria  varies,  but  tuberculosis  (TB)  and  chronic  brucellosis  involve  the  induction  of  cytokine  production  by  the  host  [25].  Invasive  fungal  infections (IFIs) are frequently opportunistic infections. Some IFIs like aspergillosis also disrupt some  components of the immune system during their pathogenesis [26]. 

HIV and TB are global pandemics and are treated for long periods with multiple different antimicrobials  simultaneously. HIV is associated with numerous infections, malignancies and other disorders that  require  monitoring.  IFIs  are  relatively  rare  but  are  ubiquitous  and  have  large  medical  importance  because of the increasing population of immunocompromised individuals. Monitoring the treatment  of TB and IFI is crucial to the management of these infections. In HIV, monitoring the side‐effect of  drugs or the HIV‐associated malignancies or infections is vital. In this thesis, the role of PET in HIV, IFIs  and TB, three widespread infections associated with immune dysfunction and with high morbidity,  mortality, and public health significance (TB and HIV), is examined.    

Outline of thesis 

This thesis is divided into three parts. The first part covers a general overview of use of PET/CT in  immunodeficiency disorders and the PET tracers used and then focusses on PET in HIV, with HIV as an  example of an infection directly causing immunosuppression (Chapters 2‐5).  

The second part of the thesis covers PET in IFIs. IFIs provides an example of an infection associated  with immunosuppression due to the microorganism being an opportunistic infection (Chapters 6‐9). 

Finally, the thesis considers PET in TB. TB is an infection that has immune dysfunction as part of the  pathogenesis  of  the  infection.  TB  infection  may  occur  in  patients  who  initially  are  not  immune  suppressed.  For  the  infection  to  progress,  some  immune  dysfunction  occurs  as  a  result  of  host  pathogen interaction or another cause of immunosuppression, such as HIV infection or treatment with  immunosuppressive drugs, is required (Chapters 10‐14). 

In Chapter 2, the thesis outlines the role of PET/CT in immunodeficiency disorders in general. This  discusses  the  role  of  PET/CT  in  immunedeficiency  associated  malignancies,  infections  and  other  disorders.  The  situation  in  which  PET/CT  may  have  advantage  over  currently  existing  diagnostic  platforms  is  highlighted  and  the  special  role  in  malignancy  such  as  radiotherapy  planning  and  prognostic value is documented. The role of PET/CT in diabetes mellitus which is also associated with  immune dysfuntion is also considered.  

 

1

Introduction to the thesis

(13)

In Chapter 3, the thesis considers the PET tracers that are currently used for imaging of infections. 

Patients  with  immunosuppression  are  at  risk  of  both  pathogenic  and  opportunistic  infections. 

Infections occur more commonly in the immunosuppressed. This chapter highlights the clinical utility  of FDG PET/CT in certain specific infections. It also discusses several experimental tracers that are in  developmental or preclinical stage that could potentially be used in infections.  

In Chapter 4, the thesis focuses on the role of nuclear medicine in HIV with emphasis on PET/CT. HIV  directly  depresses  the  immune  system  and  may  cause  profound  immunosuppression  unless  the  progress  of  HIV  is  interrupted  by  highly  active  antiretroviral  therapy  (HAART).  In  this  chapter  the  clinicopathologic  correlation  of  FDG  PET  uptake  and  the  immunovirologic  status  of  patients  is  discussed. The role of PET in HIV‐associated malignancy, infections and disorders such as HIV‐related  liopodystrophy, HIV neurocognitive disease and arterial inflammation in HIV is also considered.    

In Chapter 5, the thesis compares arterial inflammation as measured by FDG PET in young patients  with HIV to age‐ and sex‐matched controls without HIV infection. The chapter shows that in young  patients with low or no risk factors for cardiovascular disease, there is a marginally higher arterial  inflammation in patients with HIV.  

In Chapter 6, the thesis examines the available literature on the role of FDG PET in IFIs with emphasis  on its role in children. The literature of FDG in IFI is very limited but the information for children is even  more scarce. This chapter discusses the epidermiology, diagnostic challenges and the differences of  these between adults and children. The use of FDG PET/CT in pulmonary and extrapulmonary sites is  enumerated. The role of other tracers, both SPECT and PET, in IFIs is also considered. 

In Chapter 7, the thesis presents the literature on the role of PET in monitoring treatment of IFIs. The  delay  in  initiating  treatment  in  IFI  is  associated  with  high  morbidity  and  mortality.  However,  the  diagnosis of IFIs can be challenging. Patients are frequently treated with antifungal agents without  micobiological isolation of the organism but based on clinical, serological and radiological findings. It  is important to monitor the antifungal therapy to ensure the patient is responding and to prevent  resistance. The role of PET in monitoring antifungal drugs is considered in this chapter.  

In Chapter 8, the  thesis assesses the added value of FDG  PET/CT to the anatomical‐based studies  commonly used in the management of IFIs. The metabolic changes from PET are known to precede the  anatomical changes. The added value of the metabolic data to the anatomic data provided by other  imaging methods was assessed and FDG PET/CT was found to help determine the activity anatomic  lesion, stage infection and pretherapy assessment for patients to undergo stem cell transplantation. 

In Chapter 9, the thesis examines on the role of FDG PET/CT in monitoring therapy in IFIs. The chapter  describes the use of FDG PET/CT in monitoring antitherapy. FDG PET/CT determines when therapy  should  be  discontinued,  prolonged  or  changed.  The  chapter  also  describes  the  use  of  metabolic  parameters such as total leson glycolysis and metabolic volume fom the whole body to follow up IFIs. 

In Chapter 10, the thesis presents the literature on the role of PET/CT in TB. This chapter looks at the  role of FDG PET in pulmonary and extrapulmonary situations. The chapter discusses the ability of FDG  PET/CT to predict which patients with latent TB will progress and also the ability of FDG PET/CT to  identify subclinical TB. The chapter emphasizes the complementary role of the CT component in adding  specificity to the FDG PET in some cases of extrapulmonary TB. The chapter also describes the role of  PET/CT in imaging and tracking events in TB granuloma and the potential of PET/CT to unravel the role  of neutrophils in TB progression.  

Chapter 11 of the thesis presents the correlation of the pathophysiology of TB and the findings of  PET/CT from literature and their clinical applications. The pathophysiology of the lipid membrane, the 

12 13

1

Chapter One

(14)

ability to image with PET/CT, and the role of other tracers were explored. The challenges of current  diagnostic platforms used in TB and impact of HIV on the radiological diagnosis was also emphasized. 

The ability of PET to monitor treatment TB was also briefly discussed. 

In  Chapter  12,  the  thesis  postulates  the  potential  role  of  nitroimidazole‐based  PET  tracers  in  the  management  of  latent  TB  infection  (LTBI).  The  non‐replicative  persistent  stage  of  Mycobactrium  tuberculosis bacilli in latent TB infection is associated with hypoxia. This chapter proposes imaging the  hypoxia in the bacilli in non‐replicating persistant state to understand and possibly identify patients  with latent TB that may benefit most from preventive TB treatment.  

In  Chapter  13,  the  thesis  explores  the  use  of  PET/CT  as  an  imaging  biomarker  for  infection  with  emphasis on TB. There is no ideal biomarker to follow up infections. Serum biomarkers in clinical use  and  in  experimental  stages  are  frought  with  challenges  leading  to  false  positives  and  negatives. 

Infection itself may manifest as different enties in the same patient. It is clear that a combination of  biomarkers is needed to monitor infections. The ability of PET to quantify uptake sets it apart as an  imaging biomarker to monitor disease. The pros and cons of using FDG PET/CT as a biomarker for  infection is discussed in this chapter. 

In Chapter 14, the thesis presents the head‐to‐head comparison of FDG and Gallium 68 citrate (68Ga‐

citrate) PET in the treatment of TB. The chapter shows that FDG PET detects more lesions than 68Ga‐

citrate PET. 68Ga‐citrate PET was better in detection of intracerebral pathology and was less likely to  accumulate in post‐infective inflammation. The chapter discusses the potential pros and cons of using 

68Ga based PET tracers and its potential in the developing world which bear the brunt of TB. 

 In  Chapter  15,  the  conclusions  and  future  perspectives  of  the  thesis  is  presented.  This  chapter  considers  five  topics  from  the  previous  chapters,  highlights  the  limitations  and  discusses  future  perspectives of PET in infections associated with immue dysfunction.  

                          

1

Introduction to the thesis

(15)

REFERENCES 

1. Fijan S. Microorganisms with claimed probiotic properties: an overview of recent literature. Int J Environ Res Public  Health 2014; 11:4745‐67.  

2. Pinheiro  P,  Mathers  CD,  Krämer  A.  The  Global  Burden  of  Infectious  Diseases.  In:  Krämer  A.,  Kretzschmar  M.,  Krickeberg K. (eds) Modern Infectious Disease Epidemiology. Statistics for Biology and Health. Springer, New York,  NY 

3. Ankrah AO, Elsinga PH. (2020) Radiopharmaceuticals for PET Imaging of Infection. In: Signore A., Glaudemans A. 

(eds) Nuclear Medicine in Infectious Diseases. Springer, Cham. 

4. Lindsay BN. The immune system Essays Biochem 2016; 60:275‐301. 

5. Chaplin DD. Overview of the immune response. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:S3‐23.  

6. Hiemstra PS. The role of epithelial beta‐defensins and cathelicidins in host defense of the lung. Exp. Lung Res 2007; 

33:537‐42 

7. Holmskov U, Thiel S, Jensenius JC. Collectins and ficolins: humoral lectins of the innate immune defense. Annu Rev  Immunol 2003; 21:547‐78 

8. Gary W. Litman, Jonathan P. Rast, Sebastian D. Fugmann. The origins of vertebrate adaptive immunity. Nat Rev  Immunol 2010; 10:543‐53. 

9. McCusker C, Upton J, Warrington R. Primary immunodeficiency. Allergy Asthma Clin Immunol 2018; 14:61.  

10. Chinen  J,  Shearer  WT.  Secondary  immunodeficiencies,  including  HIV  infection.  J  Allergy  Clin  Immunol  2010; 

125:S195‐203. 

11. Aminov RI. A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future. Front Microbiol 2010; 

1:134.  

12. Anger J, Lee U, Ackerman AL, et al. Recurrent Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: AUA/CUA/SUFU  Guideline. J Urol 2019; 202:282‐9. 

13. Hakim J, Musiime V, Szubert AJ, Mallewa J, Siika A, Agutu C, et al. Enhanced Prophylaxis plus Antiretroviral  Therapy for Advanced HIV Infection in Africa. N Engl J Med 2017; 377:233‐45. 

14. Storr J, Twyman A, Zingg W, et al. Core components for effective infection prevention and control programmes: 

new WHO evidence‐based recommendations. Antimicrob Resist Infect Contro. 2017; 6:6. 

15. Vincent JL. The Clinical Challenge of Sepsis Identification and Monitoring. PLoS Med 2016; 13:e1002022.  

16. del Rosal T, Goycochea WA, Méndez‐Echevarría A, García‐Fernández de Villalta M, Baquero‐Artigao F, Coronado  M, et al. ¹⁸F‐FDG PET/CT in the diagnosis of occult bacterial infections in children. Eur J Pediatr 2013; 172:1111‐5.  

17. Sathekge MM, Ankrah AO, Lawal I, Vorster M. Monitoring Response to Therapy. Semin Nucl Med 2018 ;48:166‐

81. 

18. Ordonez AA, Wang H, Magombedze G, et al. Dynamic imaging in patients with tuberculosis reveals heterogeneous  drug exposures in pulmonary lesions. Nat Med 2020. https://doi.org/10.1038/s41591‐020‐0770‐2 

19. Ankrah AO, Glaudemans AWJM, Klein HC, Dierckx RAJO, Sathekge M. The Role of Nuclear Medicine in the Staging  and Management of Human Immune Deficiency Virus Infection and Associated Diseases. Nucl Med Mol Imaging  2017; 51:127‐39. 

20. Wheat LJ. Antigen detection, serology, and molecular diagnosis of invasive mycoses in the immunocompromised  host. Transpl Infect Dis 2006; 8:128‐39. 

21. Oommen S, Banaji N. Laboratory diagnosis of tuberculosis: Advances in technology and drug susceptibility testing. 

Indian J Med Microbiol 2017; 35:323‐31.  

14 15

1

Chapter One

(16)

22. Glaudemans AW, de Vries EF, Galli F, Dierckx RA, Slart RH, Signore A. The use of (18)F‐FDG‐PET/CT for diagnosis  and treatment monitoring of inflammatory and infectious diseases. Clin Dev Immunol 2013; 2013:623036. 

23. Larson SM. Cancer or inflammation? A Holy Grail for nuclear medicine. J Nucl Med 1994; 35:1653‐5. 

24. Glaudemans AW, Signore A. FDG‐PET/CT in infections: the imaging method of choice? Eur J Nucl Med Mol Imaging  2010; 37:1986‐91.  

25. Elfaki  MG,  Al‐Hokail  AA,  Kambal  AM.  (2012)  Microbial  Immunosuppression.  In:  Kupar  S,  Portela  MB.  (eds)  Immunosuppression‐  role  in  health  and  disease. IntechOpen,  DOI:  10.5772/28841. 

https://www.intechopen.com/books/immunosuppression‐role‐in‐health‐and‐diseases/microbial‐

immunosuppression.    

26. Schneider A, Blatzer M, Posch W et al. Aspergillus fumigatus responds to natural killer (NK) cells with upregulation  of stress related genes and inhibits the immunoregulatory function of NK cells. Oncotarget. 2016;7:71062‐71. 

                         

1

Introduction to the thesis

(17)

 

   

(18)

Part 1   

                             

PET in immunodeficiency disorders, tracers used in infection and PET in HIV

PART 1

(19)

 

   

(20)

Chapter 2   

     

PET/CT in Immunodeficiency Disorders   

           

Ankrah AO and Sathekge MM

 

             

Book chapter in: PET/CT in Infection and Inflammation. Clinicians’ Guides to Radionuclide Hybrid  Imaging. Wagner T., Basu S. (eds) Springer, Cham 2018 

     

PET/CT in

Immunodeficiency Disorders

Ankrah AO, Sathekge MM

Book chapter in: PET/CT in Infection and Inflammation. Clinicians’ Guides to Radionuclide Hybrid

Imaging. Wagner T., Basu S. (eds) Springer, Cham 2018

CHAPTER 2

(21)

Abstract

 

Immunodeficiency  disorders  cover  a  wide  range  of  disorders  that  produce  various  degrees  of  immunosuppression with different expressions of disease. These disorders may be a primary defect in  the  immune  system,  but  are  more  frequently  secondary  to  some  other  disease.  PET/CT  has  been  utilized  in  the  management  some  of  the  conditions  causing  immunosuppression.  In  malignancies  associated with immunosuppression, PET may help in the diagnosis, staging, assessing recurrence and  help in planning radiotherapy. In infections associated with immunodeficiency, PET may help diagnose  the  infection  by  directing  biopsy,  detect  previously  unknown  sites  of  infection  and  monitor  the  treatment of the infection. In chronic conditions like diabetes PET may play a role in the management  of conditions where the diagnosis can be daunting to clinicians like diabetic foot infections. The role of  PET/CT in some of these disorders is briefly discussed.  

                                           

20 21

2

Chapter Two

(22)

Introduction

Immunodeficiency  disorders  encompass  a  wide  array  of  clinical  conditions  in  which  there  is  an  aberration of one or more of the components of the immune system. These disorders may be primary  or  secondary  to  some  other  medical  condition  or  intervention.  Primary  disorders  usually  become  apparent in childhood but may present later in life. Secondary immunodeficiency disorders are more  common  [1,  2].  The  last  few  decades  have  witnessed  a  steady  increase  in  the  population  with  immunodeficiency disorders. This is as a result of a number of factors. The high prevalence of human  immunodeficiency  virus  infection  (HIV)  with  36.7  million  infections  worldwide  is  an  important  contributing  factor  [3].  In  addition,  advances  in  medical  intervention  have  increased  the  immunocompromised population considerably. There are more patients in the posttransplant state  who are on immunosuppressive therapy, more people using potent anti‐cancer chemotherapy, and an  increased survival of patients with hematologic disorders and malignancies [1]. Also, chronic disease  such  as  diabetes  mellitus  and  the  use  of  drugs  such  as  corticosteroids  or  immunosuppressant  in  inflammatory disease have added to the numbers. Finally, our increased understanding of underlying  mechanism  of  immunosuppression  with  the  discovery  of  new  primary  immunodeficiency  has  also  contributed to this increase [1, 4]. 

Opportunistic infections occur in immunocompromised host over and above infections encountered  by other people [5]. The clinical and radiological features of infections in the immunodeficiency state  are usually diminished as a result of the blunted inflammatory response. This may delay the diagnosis. 

Malignancies  on  the  other  hand  tend  be  more  aggressive  and  occur  in  a  younger  age  in  certain  immunodeficiency states [6, 7], see Fig. 1. 

PET/CT combines functional imaging with anatomical imaging, and hence it is an important tool in the  early diagnosis and management of conditions associated with immunodeficiency where anatomically  changes may be diminished.  

PET/CT in HIV

The clinical manifestation of patients with HIV is highly variable. Patients with HIV present with a wide  range of infections, malignancies, and other disorders. 

HIV‐Associated Malignancy

HIV‐associated  malignancies  are  classified  as  AIDS‐defining  cancers  (ADCs)  and  non‐AIDS‐defining  cancers (NADCs). The ADCs include invasive cervical cancer, non‐Hodgkin’s lymphoma, and Kaposi’s  sarcoma.  The  rates  of  ADCs  have  declined  considerably  after  the  introduction  of  Highly  active  antiretroviral  therapy  (HAART);  however,  they  are  still  elevated  compared  to  the  rates  in  patients  without HIV. The NADCs include Hodgkin’s lymphoma, lung cancer, hepatic and anal cancers; these  cancers appear to have increased in the era of HAART [8–10]. The role of PET/CT in these cancers is  similar to patients without immunosuppression and is outlined in Table1 [11–13]. In cancers such as  cervical cancer and aggressive lymphoma, FDG PET/CT is used in the initial evaluation before therapy,  defining the extent of disease, predicting early treatment response, and assessing response at the end  of therapy [15–18], see Figure 2.  

FDG PET/CT may be used to distinguish primary CNS lymphoma and infectious space occupying lesions  in the brain [19, 20]. In HIV‐associated Kaposi sarcoma, FDG PET/CT is able to detect occult lesions  which are difficult to detect on other imaging modalities [21, 22], see Figure 3. 

2

Overview of PET in immunodeficiency disorders

(23)

HIV‐Associated Infections

TB usually manifests as a cavitatory lung disease frequently affecting the upper lobes. In the presence  of immunosuppression such as HIV, the lesions tend to involve middle and lower lobes more often and  cavitation occurs less frequently [22–24], see Figure 4. Extrapulmonary TB is also more likely to be  diagnosed in HIV [23, 24]. TB disease activity correlates with FDG uptake on PET/CT. FDG PET/CT can  be used to detect TB, stage infection and assess response to therapy to TB [22–24]. In Pneumocystis  jiroveci  pneumonitis  where  there  are  differences  in  manifestation  in  different  immunodeficiency  disorders such as HIV and renal transplant recipients, FDG PET/CT has demonstrated its usefulness in  early diagnosis [25, 26]. 

Figure 1  

A 36-year-old male with HIV infection with an undifferentiated sarcoma involving the right neck and a concurrent squamous cell carcinoma of the left eyelid. A metastatic lesion to the left lung is seen on the MIP image.

     

Figure 2

Assessment of Hodgkin’s lymphoma on completion of therapy.

Upper images show FDG PET/CT on completion of therapy.

Lower images are the baseline FDG PET/CT scan with splenic, hepatic skeletal and nodes above and below the diaphragm.

There is complete metabolic and morphologic response. Illustrates the use of FDG PET/CT at the end of therapy.  

                       

TTaabbllee  11::  FDG PET/CT in malignancies associated with immunodeficiency [12–14]

Diagnosis 

Determine site of biopsy 

Differentiation of benign from malignant lesions 

Carcinoma of unknown primary evaluation 

Detect sites of suspicious malignant lesions  Staging 

Response evaluation  Restaging 

Suspected recurrence  Follow‐up 

Radiotherapy planning  Prognosis—SUVmax, TLG, MTV 

SUVmax maximum standard uptake value, TLG total lesion glycolysis, MTV metabolic tumor volume

22 23

2

Chapter Two

(24)

Figure 3

Patient with HIV CD4 count 94 cells/mm3 and viral load 1,158,944 copies per mL. Biopsy of the inguinal region revealed nodular Kaposi sarcoma.

The axillary or mediastinal lymph nodes also noted may be related to HIV lymphadenopathy.

Other causes of lymphadenopathy such as lymphoma or TB may only be excluded by histological assessment.

      Fgiure 4 

HIV and TB coinfection demonstrating miliary TB of the lung and TB adenitis of the mediastinal and abdominal nodes. The spleen is much more intense than the liver.

This demonstrates both atypical pulmonary and extrapulmonary TB encountered in the HIV patient  

Fever of Unknown Origin (FUO)

PET/CT has been shown to be useful in evaluation of FUO [27, 28]. In HIV, viremia did not impede the  performance of FDG PET/CT [29]. FDG PET/CT is indicated in HIV and other immunodeficiency states  when initial clinical assessment and primary investigation do not reveal the cause of the fever [11]. 

Other Conditions in HIV

PET/CT has been shown to be useful in the management of conditions such as lipodystrophy associated  with the use of HAART in HIV. These patients demonstrate marked increase of FDG in subcutaneous  tissue which resolves when offending drug is withdrawn [30, 31]. Another condition where PET/CT  potentially  makes  a  difference  is  HIV‐associated  neurocognitive  disorder  (HAND).  When  dementia  occurs in HIV, an increased subcortical uptake on FDG PET/CT scan after the exclusion of other causes  of dementia is an early indicator of HAND [32, 33]. FDG PET/CT can detect carotid artery inflammation  which may serve as an early marker to detect proartherosclerotic process in HIV patients who are at a  higher risk of developing a stroke or myocardial infarction compared to the general population [34,  35]. FDG PET/CT has demonstrated that in well‐controlled HIV patients with well‐suppressed viral loads  there is no increased arterial inflammation compared to people without HIV [36]. 

Transplantation

Patients  undergoing  solid  organ  transplant  or  hematopoietic  stem  cell  transplant  are  at  risk  of  developing secondary malignancies and infections  due  to the immunosuppressed state  to prevent  rejection [37, 38]. FDG PET/CT was found to diagnose these malignancies and infections with high 

2

Overview of PET in immunodeficiency disorders

(25)

sensitivity and specificity in solid organ transplants and hematopoietic stem cell transplant [39]. It is  particularly specific for the detection of posttransplant lymphoproliferative disease [40]. FDG PET/CT  may also play a role in the evaluation of gastrointestinal graft versus host disease [41, 42]. FDG PET/CT  has been found to be a useful predictor of outcome of transplant in some lymphomas. There are  however conflicting outcomes regarding the predictive value in pretransplant studies in non‐Hodgkin’s  lymphoma [43–47]. 

Hematologic Malignancies

The role of FDG PET/CT in the various hematologic malignancies is considered in Table.2 [48–65]. 

  

Table 2:  FDG PET/CT in hematologic malignancies  Malignancy  Role of FDG PET/CT 

Lymphoma  Staging and response assessment for aggressive lymphoma (Lugano  classification) [48] 

Detects disease in normal sized nodes and more likely to determine splenic  and diffuse bone marrow disease than other imaging modalities [49, 50] 

In early Hodgkin’s and DLBC lymphoma may obviate the need for bone marrow  assessment [51, 52] 

Detect  and  directs  biopsy  for  transformation  of  indolent  to  aggressive  lymphoma [53, 54] 

Multiple 

Myeloma  Characterizes osseous and extra osseous disease involvement [55–57] 

May replace routine bone marrow biopsy assessment during follow‐up [58–60] 

Plasmacytoma  Detects additional disease in patients suspected to have solitary  plasmacytoma upstaging disease and changing management [61] 

Leukemia  Not  routinely used  in  management.  In  CLL  may detect  and  direct  biopsy  when Richter’s transformation is suspected [62–65] 

 

Fungal Infections

Invasive aspergillosis and candidiasis and other invasive fungal infections (IFIs) are usually diagnosed  in immunocompromised patient [66]. These usually occur in patients with hematological disorders,  hematologic  stem  cell  and  solid  organ  transplant,  intensive  chemotherapy  or  primary  immunodeficiency like chronic granulomatous disease [66, 67]. FDG PET/CT detects activity in different  fungi and the FDG uptake corresponds to disease activity [67–69]. It was found to detect IFIs earlier  compared to conventional imaging and to monitor disease activity and direct antifungal therapy [70–

72]. 

Febrile Neutropenia

Febrile  neutropenia  (FN),  a  complication  of  patients  undergoing  myelosuppressive  therapy  is  considered to be a sign of life‐threatening infections. In FN however, infections usually lack localizing  clinical  signs.  FDG  PET/CT  was  found  to  be  useful  in  detecting  infectious  foci  including  IFIs,  septic  emboli from central venous catheters. The high negative predictive value of FDG PET/CT facilitated the  management of such patients [73, 74]. 

24 25

2

Chapter Two

(26)

Inflammatory Conditions

Many inflammatory disorders use corticosteroid or other drugs to depress the immune system in order  to control symptoms of inflammatory disease. FDG PET/CT is able to monitor the activity of many of  these inflammatory diseases and help determine whether the immunosuppressive therapy must be  discontinued, increased, or maintained [75].

Diabetes Mellitus

Chronic  conditions  like  diabetes  are  an  important  cause  of  immunosuppression.  Conditions  which  frequently occur in diabetes where PET/CT can play a role are considered in Table 3 [76–84]. 

  

Table 3: FDG PET/CT conditions frequently occurring in diabetes mellitus Disorder Usefulness of FDG PET/CT

Tuberculosis   Useful—Has been considered under HIV infections [11, 22–24] 

Osteomyelitis  Particularly useful in vertebral osteomyelitis [76] 

Diabetic foot  Varying results have been reported [77–81] 

Spondylodiscitis  Very useful [82] 

Infective  endocarditis 

Patient  preparation  important  and  must  be  considered  complimentary to other imaging modalities [83, 84] 

Limitations of PET/CT

FDG is a nonspecific tracer and the distinction between benign and malignant process becomes even  more challenging in immunosuppression where granulomatous conditions coexist. 

Future Perspectives and Conclusion

Several other PET tracers are being used or are at various stages of development for management of  immunodeficiency disorders. F18 Fluorothymidine (FLT) a marker of tumor proliferation whose uptake  correlates with Ki67 and has been used in lymphomas. It is particularly useful for monitoring therapies  containing cytostatic drugs [85–87]. Ga 68 CXCR4 targets the chemokine receptor expressed in many  solid and malignant cancers. It is a potential therapy target for many cancers, especially hematologic  malignancy  [88–90].  Other  PET  tracers  could  potentially  have  an  impact  on  the  management  of  immunodeficiency disorders [91]. PET/CT plays a major role in many immunodeficiency disorders. This  role  is  likely  to  expand,  as  new  tracers  are  developed  to  deal  with  challenges  faced  in  immunosuppressive disorders. 

2

Overview of PET in immunodeficiency disorders

(27)

References

1.  Mortaz E, Tabarsi P, Mansouri D, et al. Cancers related to immunodeficiencies: update and perspectives. Front  Immunol 2016; 7:365. 

2.  Chinen  J,  Shearer  WT.  Secondary  immunodeficiencies,  including  HIV  infection.  J  Allergy  Clin  Immunol  2010; 

125:S195–203. 

3.  UNAIDS.  Global  AIDS  update  2016  UNAIDS  report.  http://www.who.int/hiv/pub/arv/global‐  aids‐update‐2016‐

pub/en/. Accessed 16 Nov 2016. 

4.  Verma N, Thaventhiran A, Gathmann B, ESID Registry Working Party, Thaventhiran J, Grimbacher B. Therapeutic  management of primary immunodeficiency in older patients. Drugs Aging 2013; 30:503–12. 

5.  Fishman  JA.  Infections  in  immunocompromised  hosts  and  organ  transplant  recipients:  essentials.  Liver  Transpl  2011; 17:S34–7. 

6.  Bedimo R. Non‐AIDS‐defining malignancies among HIV‐infected patients in the highly active antiretroviral therapy  era. Curr HIV/AIDS Rep 2008; 5:140‐9. 

7.  Kidd EA, Grigsby PW. Intratumoral metabolic heterogeneity of cervical cancer. Clin Cancer Res 2008; 14:5236‐41. 

8.  Bonnet F, Chêne G. Evolving epidemiology of malignancies in HIV. Curr Opin Oncol 2008; 20:534–40. 

9.  Powles T, Robinson D, Stebbing J, et al. Highly active antiretroviral therapy and the incidence of non‐AIDS‐defining  cancers in people with HIV infection. J Clin Oncol 2008; 27:884‐90. 

10.  Shiels MS, Engels EA. Evolving epidemiology of HIV‐associated malignancies. Curr Opin HIV AIDS 2017; 12:6‐11. 

11.  Sathekge M, Maes A, Van de Wiele C. FDG‐PET imaging in HIV infection and tuberculosis. Semin Nucl Med 2013; 

43:349‐66. 

12.  Poeppel TD, Krause BJ, Heusner TA, Boy C, Bockisch A, Antoch G. PET/CT for the staging and follow‐up of patients  with malignancies. Eur J Radiol 2009; 70:382‐92. 

13.  Lee ST, Scott AM. The current role of PET/CT in radiotherapy planning. Curr Radiopharm 2015; 8:38‐44. 

14.  Gallamini A, Zwarthoed C, Borra A. Positron emission tomography (PET) in oncology. Cancers (Basel) 2014; 6:1821‐

89. 

15.  Herrera FG, Prior JO. The role of PET/CT in cervical cancer. Front Oncol 2013; 3:34. 

16.  Khiewvan B, Torigian DA, Emamzadehfard S, et al. Update of the role of PET/CT and PET/MRI in the management  of patients with cervical cancer. Hell J Nucl Med 2016; 19:254‐68. 

17.  Gallamini A, Borra A. Role of PET in lymphoma. Curr Treat Options in Oncol 2014; 15:248‐61. 

18.  Tateishi U. PET/CT in malignant lymphoma: basic information, clinical application, and proposal. Int J Hematol 2013; 

98:398‐405. 

19.  Heald A, Hoffman JM, Bartlett J, Waskin H. Differentiation of central nervous system lesions in AIDS patients using  positron emission tomography (PET). Int J STD AID. 1996; 7:337‐46. 

20.  O’Doherty M, Barrington S, Campbell M, Lowe J, Bradbeer C. PET scanning and the human immunodeficiency virus‐

positive patient. J Nucl Med 1997; 38:1575‐83. 

21.  van de Luijtgaarden A, van der Ven A, Leenders W, et al. Imaging of HIV‐associated Kaposi sarcoma. F‐18‐FDG‐

PET/CT and In‐111‐bevacizumabscintigraphy. J AIDS. 2010; 54:444–6. 

22.  Morooka M, Ito K, Kubota K, et al. Whole‐body 18F‐fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed  tomography images before and after chemotherapy for Kaposi sarcoma and highly active antiretrovirus therapy. 

Jpn J Radiol 2010; 28:759‐62. 

23.  Vorster M, Sathekge MM, Bomanji J. Advances in imaging of tuberculosis: the role of 18F‐FDG PET and PET/CT. Curr  Opin Pulm Med 2014; 20:287‐93. 

26 27

2

Chapter Two

(28)

24.  Ankrah  AO,  van  der  Werf  TS,  de  Vries  EF,  Dierckx  RA,  Sathekge  MM,  Glaudemans  AW.  PET/  CT  imaging  of  mycobacterium tuberculosis infection. Clin Transl Imaging 2016; 4:131‐44. 

25.  Skoura E, Zumla A, Bomanji J. Imaging in tuberculosis. Int J Infect Dis 2015; 32:87‐93. 

26.  Ebner L, Walti LN, Rauch A, Furrer H, Cusini A, Meyer AM, et al. Clinical course, radiological manifestations, and  outcome  of  pneumocystis  jirovecii  pneumonia  in  HIV  patients  and  renal  transplant  recipients.  PLoS  One  2016; 

11:e0164320. 

27.  Kono M, Yamashita H, Kubota K, Kano T, Mimori A. FDG PET imaging in pneumocystis pneumonia. Clin Nucl Med  2015; 40:679‐81. 

28.  Bleeker‐Rovers CP, van der Meer JW, Oyen WJ. Fever of unknown origin. Semin Nucl Med 2009; 39:81‐7. 

29.  Keidar Z, Gurman‐balbir A, Gaitini D, Israel O. Fever of unknown origin: the role of 18F‐FDGPET/CT. J Nucl Med  2008; 49:1980‐5. 

30.  Martin C, Castaigne C, Tondeur M, Flamen P, De Wit S. Role and interpretation of FDG‐PET/CT in HIV patients with  fever of unknown origin: a prospective study. J Int AIDS Soc 2012; 15:18107. 

31.  Bleeker‐Rovers  C,  van  der  Ven  A,  Zomer  B,  et  al.  F‐18‐Fluorodexoyglucose  positron  emission  tomography  for  visualization of lipodystrophy in HIV‐infected patients. AIDS 2004; 18:2430‐2. 

32.  Sathekge M, Maes A, Kgomo M, Stolz A, Ankrah A, Van de Wiele C. Evaluation of glucose uptake by skeletal muscle  tissue and subcutaneous fat in HIV‐infected patients with and without lipodystrophy using FDG‐PET. Nucl Med  Commun 2010; 31:311‐4. 

33.  Rottenberg D, Sidtis J, Strother S, Schaper KA, Anderson JR, Nelson MJ, Price RW. Abnormal cerebral glucose  metabolism in HIV‐1 seropositive subjects with and without dementia. J Nucl Med 1996; 37:1133‐41. 

34.  Sathekge M, McFarren A, Dadachova E. Role of nuclear medicine in neuroHIV: PET, SPECT, and beyond. Nucl Med  Commun 2014; 35:792‐6. 

35.  Yarasheski KE, Laciny E, Overton ET, Reeds DN, Harrod M, Baldwin S, Dávila‐Román VG. 18FDG PET‐CT imaging  detects  arterial  inflammation  and  early  atherosclerosis  in  HIV‐infected  adults  with  cardiovascular  disease  risk  factors. J Inflamm (Lond) 2012; 9:26. 

36.  Subramanian S, Tawakol A, Burdo TH, et al. Arterial inflammation in patients with HIV. JAMA 2012; 308:379‐86. 

37.  Long  B,  Koyfman  A.  The  emergency  medicine  approach  to  transplant  complications.  Am  J  Emerg  Med  2016; 

34:2200‐8. 

38.  Katabathina VS, Menias CO, Tammisetti VS, et al. Malignancy after solid organ transplantation: comprehensive  imaging review. Radiographics 2016; 36:1390‐407. 

39.  Wareham NE, Lundgren JD, Da Cunha‐Bang C, et al. The clinical utility of FDG PET/CT among solid organ transplant  recipients suspected of malignancy or infection. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2017; 44:421‐31. 

40.  Bianchi E, Pascual M, Nicod M, Delaloye AB, Duchosal MA. Clinical usefulness of FDG‐ PET/CT scan imaging in the  management of posttransplant lymphoproliferative disease. Transplantation 2008; 85:707‐12. 

41.  Bodet‐Milin C, Lacombe M, Malard F, et al. 18F‐FDG PET/CT for the assessment of gastrointestinal GVHD: results of  a pilot study. Bone Marrow Transplant 2014; 49:131‐7. 

42.  Stelljes M, Hermann S, Albring J, et al. Clinical molecular imaging in intestinal graft‐versus‐host disease: mapping  of  disease  activity,  prediction, and monitoring of treatment efficiency by positron emission tomography. Blood. 

2008; 111:2909‐18. 

43.  Johnston PB, Wiseman GA, Micallef IN. Positron emission tomography using F‐18 fluorodeoxyglucose pre‐ and  post‐autologous stem cell transplant in non‐Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant 2008; 41:919‐25. 

44.  Sucak GT, Özkurt ZN, Suyani E, et al. Early post‐transplantation positron emission tomography in patients with  Hodgkin lymphoma is an independent prognostic factor with an impact on overall survival Ann Hematol 2011; 

90:1329‐36. 

2

Overview of PET in immunodeficiency disorders

Referenties

GERELATEERDE DOCUMENTEN

Invasive fungal infections (IFIs) often occur in immunosuppressed patients and can be life‐threatening. 

chemotherapy were compared with scans that were done 6 months after they had started anti‐TB  therapy.  Fifty  patients  who  had  achieved  a  clinical  cure 

responses, which may be compromised in immune‐deficient patients and children [52, 53]. Other new  diagnostic  methods  include  urine  LAM  testing,  which 

There  are  currently  a  number  of  2‐nitroimidazole  compounds  available.  These  include  18 F‐ fluoromisonidazole  ( 18 F‐FMISO),  18 F‐fluoroazomycin 

time  assessment  of  pulmonary  TB  lesions  over  time.  In  1  study,  47  patients  with  pulmonary  mycobacteriosis  were  evaluated.  18 F‐FDG‐PET/CT 

  Introduction

8, 9  On  the  other  hand,  the  immune  system  often  tries  to  limit  an  infection  by  forming  a  wall  around 

Het  tweede  deel  van  dit  proefschrift  onderzoekt  de  rol  van  PET  bij  IFIs,  met  [18F]FDG  PET  in