■ Redactie TAVG/NVAVG ■
■ Erasmus MC / AE - 408 ■
■ Postbus 2040 ■
■ 3000 CA Rotterdam ■
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
25ejaargang nr. 4 Oktober 2007
Inhoud:
Colofon, Verenigingsadressen z.o.z.
Redactioneel 85
Van het bestuur 85
Bestuursmededelingen 86
Het belang van CYP450 in de dagelijkse praktijk 87 Liesbeth Devalkeneer, kinder- en jeugdpsychiater in opleiding
Jan Schieveld, kinder- en jeugdpsychiater O. Bekers, klinisch chemicus
Reactie op "Het belang van CYP450 in de dagelijkse praktijk"
Wiebe Braam, AVG
Cerebrale parese, klinisch beeld en prognose 93 A.F.Titulaer, revalidatiearts
met bijlagen tot pag 100
Gezondheidsindicatoren voor mensen met verstandelijke 100 beperkingen: van belang voor de AVG
Henny MJ van Schrojenstein Lantman- de Valk, AVG Marja Y Veenstra , onderzoeker
De uitbreiding van de neonatale screening per 1 januari 2007 105 Met toestemming overgenomen uit Dezen en Genen, de periodieke uitgave van de afdeling Klinische genetica van het academisch ziekenhuis Maastricht
J.A. Bakker, hoofd laboratorium erfelijke metabole ziekten M.E. Rubio, kinderarts metabole ziekten
Met tabellen aandoeningen
Taakomschrijving van de AVG/kinderarts werkzaam op een 108 kinderdagcentrum voor kinderen met een verstandelijke handicap
gehandicapten; concept met oproep
Elsbeth Booij, AVG; Margriet van Duinen, AVG; Stella Goedee, arts; Mayonne Scheper, AVG
Ingezonden: Spoor houden 110
Traject en trajectbewaking bij etiologisch onderzoek Frans Ewals, AVG; Sylvia Huisman, AVG
Met bijlagen
Zie verder pag. 118
Verenigingsadressen Colofon
Bestuur:
Mw. H. Veeren, voorzitter
E-mail: h.veeren@debanjaard.com Tel. 070-3386007
Mw. K.E. van den Brink, secretaris E-mail: kathleenvdbrink@tiscali.nl
Tel. 0174-216190 (werk) 070-3642080 (huis)
Mw. A. Wagemans, penningmeester
E-mail: awagemans@maasveld.koraalgroep.nl Tel. 043-3568700
Mw. S. Huisman
E-mail: s.huisman@prinsenstichting.nl Tel. 0299-459498
L. Bastiaanse
E-mail: luc.bastiaanse@ipse.nl Tel. 015-3102210
Mw. T. Kranenburg
E-mail: t.kranenburg@zozijn.nl Tel. 0575-593900
A. Louisse
E-mail: a.louisse@debruggen.nl Tel: 0172-642434
Mw. B. Tinselboer
E-mail: barber.tinselboer@sheerenloo.nl Tel: 0341-555400
Secretariaat:
Vacature
Erasmus MC / AE-408
Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam Tel: 010-4088383, Fax: 010-4088365 E-mail: secretariaat@nvavg.nl
Website:
http://www.nvavg.nl
Inhoud:
Vaste rubrieken o.m.:
• Literatuur o.a.literatuurlijst opleiding, scripties opvragen
• Nascholingsagenda ; Accreditering en Herregistratie
• Links: Syndromen, medisch, organisaties
• Vacaturebank: gevraagd en aangeboden (gratis plaatsen)
• Discussieforum (NVAVG leden) Verder op deze site:
• Visiedocument Kwaliteitskader Gehandicaptenzorg (20-03-2007)
• Diverse onderwerpen op de nascholingsagenda
Redactie: mw. G. Nijdam (eindredactie) mw. dr. M.A.M. Tonino
W. Braam J. de Geest Layout: B. Elffers
R.K. Schreuel Correspondentieadres:
mw. G. Nijdam Bogaartsborg 59 6228 AK Maastricht Tel.: 043-3614372
E-mail:truusnijdam@hotmail.com tavg@nvavg.nl
Het TAVG is het verenigingsblad van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijke Gehandicapten (NVAVG). Deze vereniging, opgericht in 1981, stelt zich ten doel:
het handhaven, c.q. verbeteren van de kwaliteit van de medische dienstverlening in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap, onder meer door:
• het bevorderen van de onderlinge gedach- tewisseling en samenwerking van artsen in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap;
• het bevorderen van meningsvorming en standpuntbepaling t.a.v. onderwerpen die van belang kunnen zijn voor de organisatie en het functioneren van de medische dienst- verlening in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap.
De vereniging telt ongeveer 250 leden. Het lidmaatschap staat open voor artsen, werkzaam in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap.
Het TAVG verschijnt minimaal viermaal per jaar.
De redactie stelt zich ten doel alle artsen, die werkzaam zijn in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap, op de hoogte te stellen van ontwikkelingen binnen dit vakgebied.
Daartoe maakt zij gebruik van verslagen van studiedagen, congressen, van oorspronkelijke artikelen, casuïstiek, boekbesprekingen, het aankondigen van nieuwe initiatieven, van ingezonden stukken en voorts van alles wat aan het bereiken van de doelstelling kan bijdragen.
ISSN: 1386-3991
Lidmaatschap € 170,- per jaar.
Voor niet-leden bestaat de mogelijkheid een abonnement te nemen op het TAVG door € 30,- over te maken op postbankrekeningnummer 2183416 t.a.v. de penningmeester van de NVAVG o.v.v. "abonnement TAVG".
Kopij in Word-bestand mailen naar tavg@nvavg.nl voor de volgende data:
Verschijningsdatum: Aanleverdatum:
1 oktober 2007 1 augustus 2007 1 januari 2008 1 november 2007 1 april 2008 1 februari 2008 1 juli 2008 1 mei 2008
Plaatsen vacature op in het TAVG en op de NVAVG-website.
Algemene voorwaarden:
1. Een vacature zal geplaatst worden op de NVAVG-website en eenmalig in het eerstvolgende TAVG-nummer.
2. De vacature zal voor een periode van 3 maanden op de website worden geplaatst 3. De kosten voor deze combinatie-advertentie
bedraagt €250.
4. Een vacature moet aangeleverd worden bij secretariaat@nvavg.nl in PDF-formaat en informatie bevatten over het aantal uren, de functie (AVG/basisarts/huisarts), de werkplek en functie-inhoud.
5. Betaling vindt plaats d.m.v. een factuur die door de NVAVG wordt verstuurd na aanmelding via secretariaat@nvavg.nl.
6. Deadlines voor kopij voor het TAVG zijn terug te vinden in het TAVG.
7. Voor overige voorwaarden zie www.nvavg.nl.
Het verschuiven van de verschijningsdatum van het TAVG heeft - zoals elke verandering - voor- en nadelen. Het in vakantietijd klaarmaken van de kopij is aardig vakantiewerk, maar het benaderen van auteurs en deskundigen loopt snel vertraging op.
Het samenwerken met collega's uit andere disciplines komt in dit nummer weer tot uiting: psychiater in opleiding, reva- lidatiearts, kinderarts, onderzoekers en AIOS dragen er aan bij. Ze schrijven over geneesmiddelen, een specifiek ziekte- beeld, gezondheid en screening.
Veel mensen hebben hiervoor hard gewerkt en ook de AIOS- AVG's (wat een woord) hebben de weg naar het tijdschrift gevonden. Ik ben blij met reacties op eerder gepubliceerde stukken en hoop dat ook de oproep om te reageren op de taakbeschrijving arts KDC reacties oplevert. Veel leesplezier gewenst.
Truus Nijdam, eindredacteur
Van het bestuur
Time flies…
Je bent pas enkele weken terug van vakantie, maar wat lijkt het alweer lang geleden. De Zuid Franse Alpen waren beto- verend mooi in de late zomer. Maar thuisgekomen wachten er helaas alweer andere bergen. Drie heerlijke weken weg, maar de mails, post, verslagen, notulen en overdrachten lig- gen alweer in bergen opgestapeld op je te wachten. Een col van de eerste categorie is er niets bij. Maar met alle in de vakantie opgedane energie ga je er weer fris tegenaan. De dagen vliegen voorbij als je hard aan het werk bent, dat wel, het is zo alweer tegen half zes en er moeten nog een paar dringende klusjes. Morgen gelukkig weer een dag, denk je, maar ook die vliegt om en voor je het goed en wel door hebt is het alweer weekend. Helaas: ook het weekend schiet weer voorbij, de vakantie vervaagt al weer tot een zomerse herin- nering, die gelukkig telkens weer even terug komt als je de uit Frankrijk meegebrachte lavendelzakjes weer ruikt.
Time flies… dat denk je ook als je bij het opruimen van de zolder vertederd met een babydraagzak en dat kleine houten loopfietsje in je handen staat. Nu pikt je dochter je nieuwste laarzen of je fiets, omdat ze zelf een lekke band heeft. En aan je zoon moet je uitleggen dat Toppop vroeger een heel cool TV programma was omdat je daar de nieuwste hits kon beluisteren. "Nee, toen hadden ze nog geen I-tunes". Tijd om lang te blijven mijmeren is er niet, die zolder moet leeg om een grotere tienerkamer met computerbureau te kunnen maken.
Ook op het werk komt een zeker moment dat je er langer zit dan de meeste managers. Dat heeft ook zo zijn voordelen.
Bij de zoveelste reorganisatieronde kan je vrolijk stukken aanleveren met jouw goed uitgewerkte en onderbouwde visie op de medische zorg, die je zo uit je computer weet op te diepen.
Time flies… Dat geldt ook voor het werk in het bestuur. Je rolt er zomaar in. De eerste vergadering kan je je eigenlijk alleen nuttig maken door koffie in te schenken, volledig over- donderd door het aantal agendapunten, de vele onbekende onderwerpen maar vooral de enorme hoeveelheid afkortin- gen die er op je af komt: de VGN, het CVZ, de MAMH, VWS, ZonMw, FMWV, etc.
De strakke leiding van voorzitter Frans Scholte, die tijdens de vergadering nauwelijks opviel, maar telkens bleek aan het einde, als we weer precies vijf minuten voor tijd klaar waren, maakte enorm veel indruk. Dat is mij nooit echt gelukt. Maar je leert snel bij, er is veel te doen en kleine klusjes groeien uit tot heel behoorlijke bestuursportefeuilles.
En dan ineens blijken je twee termijnen van drie jaar er alweer op te zitten en wordt het tijd om plaats te maken voor de volgende lichting bestuursleden. Dat is goed: een nieuw Meerjarenbeleidsplan, nieuwe bestuursleden, nieuwe ideeën en gezichtspunten en dus ook een nieuwe voorzitter. Er staat enorm veel op het programma de komende jaren, er zijn nog bergen werk te verzetten (van welke categorie dan ook).
Maar de energie en het plezier die het je oplevert om zo'n berg te beklimmen… daar doe je het toch allemaal voor.
Time flies…especially when you're having fun.
Hanneke Veeren, voorzitter NVAVG
Redactioneel
Bestuursmededelingen
Diverse documenten op besloten deel van de website
De afgelopen periode hebben de leden van de NVAVG via een besloten deel van de website de mogelijkheid gekre- gen om te reageren op diverse docu- menten:
A Conceptrichtlijn Psychofarmaca Op de voorjaarsvergadering van de NVAVG op 20 april 2007 is een eerdere versie al aan de leden gepresenteerd.
Inmiddels is de deadline voor reageren op de laatste versie verstreken. De reacties worden verwerkt en het docu- ment zal in de najaarsvergadering wor- den vastgesteld.
B Richtlijn Coeliakie/ dermatitis herpe- tiformis.
Een multidisciplinaire richtlijn, mede tot stand gekomen met ondersteuning van het CBO en financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma EBRO (Evidence-Based Richtlijn Ontwikke- ling). Namens de NVAVG heeft Marijke Tonino aan de werkgroep deelgeno- men. Sluitingsdatum voor reacties was 15 juli 2007.
C Concept Meerjarenbeleidsplan NVAVG (MJBP).
Het doel van dit MJBP is de richting van het NVAVG beleid voor de komende 5 jaar aan te geven. Met name gaat het er om hoe de beroepsgroep zich zo goed mogelijk kan positioneren om optimale medische zorg te leveren aan mensen met een verstandelijke handi- cap.
Na eerdere raadpleging van de leden is de huidige conceptversie op het beslo- ten deel van de website geplaatst.
Reacties waren welkom tot 7 septem- ber 2007. De definitieve versie zal in de najaarsvergadering gepresenteerd worden.
D Conceptrichtlijn Omgaan met vra- gen rond het levenseinde
Over medische besluitvorming rondom het levenseinde is de laatste tijd veel gepubliceerd. Hierin werd tot nu toe weinig aandacht besteed aan specifieke omstandigheden bij mensen met een verstandelijke handicap. De NVAVG heeft eind 2005 een projectgroep inge- steld om te voorzien in deze leemte en een richtlijn op te stellen om de AVG te ondersteunen bij heldere besluitvor- ming en verantwoording. Hierin dienen enerzijds wettelijke kaders en ethische uitgangspunten een plaats te krijgen en dient anderzijds de rol van AVG als specialist op dit terrein geconcretiseerd te worden. De conceptversie van de richtlijn heeft recent op het besloten deel van de website gestaan, deadline voor reacties was 17 september 2007.
Momenteel worden de reacties ver- werkt.
AVG-functie behandeling
Naar aanleiding van herregistratiepro- blematiek is er een discussie ontstaan over het begrip behandeling zoals omschreven in de herregistratie-eisen.
Op 15 juni 2007 vond er een invita- tional conference plaats. Doel was om meer eenduidigheid en visie te krijgen op het begrip `behandeling´ in ons werkveld. De deelnemers aan deze conferentie representeerden alle vor- men van beroepsuitoefening binnen de
professie. De resultaten zijn binnen het bestuur besproken en het hieruit resul- terende bestuursstandpunt is aan de HVRC voorgelegd.
BOPZ
Het bestuur en de commissie wet- en regelgeving hebben een gezamenlijke reactie gegeven op het rapport van de derde evaluatiecommissie wet BOPZ, dat in mei 2007 verschenen is. De gehandicaptensector is in het evalu- atierapport buiten beschouwing gela- ten omdat de commissie er van uit is gegaan dat er een aparte regelgeving komt voor de verstandelijk gehandi- capten- en ouderensector. Toch heeft de NVAVG een reactie gegeven aange- zien er in het rapport een aantal knel- punten besproken worden die ook in onze zorg actueel zijn. Enkele van die knelpunten zijn het opnamegebonden karakter van de huidige wet BOPZ en de constatering dat psychiaters (soms) weigeren een geneeskundige verkla- ring af te geven omdat zij zich niet bekwaam achten een oordeel te geven over mensen uit onze doelgroep.
Planning 2007 16 november Najaarsvergadering
Kathleen van de Brink Secretaris NVAVG-bestuur
Artikelen
HET BELANG VAN CYTOCHROOM P450 IN DE DAGELIJKSE PRAKTIJK
Liesbeth Devalkeneer, kinder- en jeugdpsychiater in opleiding Jan Schieveld, kinder- en jeugdpsychiater
O. Bekers, klinisch chemicus
Inleiding
Binnen onze huidige maatschappij zijn het voorschrijven en het gebruiken van medicijnen dagelijkse fenomenen gewor- den. Artsen worden echter regelmatig geconfronteerd met grote verschillen in respons en nevenwerkingen van medica- tie die niet alleen door dosisverschillen kunnen worden ver- klaard. Voor artsen die werken met kinderen en verstandelijk gehandicapten wordt dit fenomeen nog complexer door de andere farmacokinetische aspecten en de beperktere moge- lijkheden tot verbaliseren van de patiënt in kwestie. Ook voor de kinderpsychiater speelt het voorschrijven van medi- catie zich niet langer ver van het bed af, maar rijzen er steeds meer vragen, vooral naar manieren om nevenwerkin- gen en individuele respons beter te kunnen voorspellen.
Zeker gezien het toenemende gebruik van psychofarmaca bij kinderen en de terechte bezorgdheid naar de latere ontwik- keling en levenskwaliteit. Binnen het verstandelijke gehandi- captencircuit staan principes van reïntegratie en menswaardigheid terecht steeds meer voorop, wat nauw- keuriger titraties van de dosis en afwegingen bij het al of niet opstarten van medicatie met zich meebrengt. De toenemen- de waaier van mogelijkheden binnen de verschillende medi- catieklassen vergt tevens van artsen een bewuster en meer gericht kiezen, al naargelang de doelstellingen en de te ver- wachten nevenwerkingen.
Sinds de jaren vijftig is de aandacht voor de farmacogeneti- ca gegroeid en is duidelijk geworden dat een gepersonali- seerd medicatiebeleid een absolute must is. Vooral de werking van het universele detoxificatiesysteem in de lever, met name dat van cytochroom P450, speelt hierbij een voor- name rol.
Binnen dit artikel zullen wij, zonder de pretentie te hebben volledig te zijn, trachten wat meer duidelijkheid te verstrek- ken omtrent het cytochroom P450 systeem en de belangrij- ke factoren die in rekening gebracht moeten worden bij het opstarten en combineren van medicatie bij elke patiënt.
Aansluitend worden enkele relevante en praktische aspecten aangegeven voor de dagelijkse praktijk.
Cytochroom P450 Structuur en lokalisatie
Het cytochroom P450 systeem is een verzamelnaam voor heembevattende mono-oxygenasen, ingebed in het interne membraan van de mitochondria of in de cellen van het end- oplasmatisch reticulum (figuren 1 en 2). De hoogste con- centratie van cytochroom P450 bevindt zich in de lever, in het endoplasmatisch reticulum van de hepatocyten. Maar
ook extracellulaire lokalisaties zijn gekend, waaronder voor- al de enterocyten en in mindere mate het centrale zenuw- stelsel, de longen (Clara-cellen, alveolair epitheel, alveolaire macrofagen) en het genito-urinair systeem.1
Functies
Het gros van de activiteiten van het cytochroom omvat de katalyse van metabolisatieprocessen van endogene en exo- gene stoffen in de lever waardoor deze kunnen geëlimineerd worden. Ook de omzetting van pro-drugs (inactieve molecu- len) en pro-carcinogenen in actieve metabolieten wordt ondersteund door cytochroom P450. Andere bijkomende functionele activiteiten betreffen vasculaire autoregulatie en de vorming van cholesterol, steroïden en arachidezuur (figuur 2).
Geneesmiddelen worden opgenomen in het bloed via het darmepitheel en de biobeschikbaarheid van de moedermole- cule wordt voor het eerst gereduceerd ten gevolge van ener- zijds de absorptiekenmerken ter hoogte van de darm en anderzijds de cytochroom P450-enzymen die zich bevinden in de enterocyten. Dit is een belangrijk fenomeen dat first- pass effect wordt genoemd. Hierdoor is vaak slechts de helft van de oraal toegediende medicatie beschikbaar. Vaak zijn deze moleculen lipofiel en wordt de excretie erdoor gehin- derd. Omzetting in meer hydrofiele stoffen is dus noodzake- lijk voor de eliminatie van schadelijke metabolieten uit het lichaam via fase I en II processen in de lever (figuur 3).
Cytochroom P450 vervult een belangrijke rol in deze bio- transformatie door het katalyseren van de oxygenatie tijdens de zogenoemde fase I detoxificatie.
Figuur 1.
biochemische structuur van cytochroom P450 http://www.steve.gb.com/science/molecules.html
Classificatie
Het cytochroom P450-systeem bestaat uit 75 families (cijfer) die elk hun eigen subfamilies (letter) en individuele isovor- men (cijfer) hebben. Specifieke allelen die aanwijzingen geven over de al dan niet aanwezige mutatie worden aange- duid met een asterix en een nummer (figuur 4).2
Binnen het menselijke detoxificatiesysteem zijn slechts vier families van belang: CYP1, CYP2, CYP3 en CYP4. Voor de detoxificatie van endogene stoffen komen vooral CYP1A2 en CYP1A1 in aanmerking. De vier isovormen die betrokken zijn bij ongeveer 80% van de oxidatie van exogene stoffen en die verantwoordelijk zijn voor ongeveer de helft van de totale excretie, zijn CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.3 Het CYP3A4 neemt het grootste deel van de detoxificatie voor zijn rekening (40 tot 50% van de stoffen), terwijl dit voor CYP2D6 20 tot 25% (vooral antidepressiva en antipsychoti- ca) en voor CYP2C9 10 tot 20% bedraagt (figuur 5).
Genotype en fenotype - Polymorfismen4 5 Definities
Het fenotype omvat de klinische expressie van een genoty- pe en wordt bepaald door de genetische informatie en omge- vingsinvloeden.
De informatie in het genetische materiaal van een persoon bestaat principieel uit twee allelen, verkregen van beide ouders, volgens een Mendeliaans overervingpatroon. Vaak echter vinden minimale of extensieve mutaties plaats die aanleiding geven tot het ontstaan van meerdere of ander- soortige allelen, wat een weerslag heeft op de functie van het geëxprimeerde eiwit. Dit leidt tot grote verschillen in het fenotype. Voorbeelden hiervan zijn huidskleur en bloedgroep (wikipedia). Ook de genen van proteïnen zijn hieraan onder- hevig, waardoor enzymfuncties afwijkend kunnen zijn. Men spreekt van polymorfisme als de genotypische verschillen worden teruggevonden bij meer dan 1% van de populatie.2
Polymorfisme
Een polymorfisme binnen het cytochroom P450 systeem kan zorgen voor aberrante expressie van de nodige enzymati- sche katalysatoren in de detoxificatiereactie. Er worden vier categorieën onderscheiden, gebaseerd op de functionaliteit van het product (figuur 6).
- De meest frequente verschijningsvorm is het enzym met normale activiteit, wat overeenkomt met een homozygo- te en functionele allelpresentatie. Deze vorm wordt ook wel de extensive metabolizer (EM) of wild type genoemd.
Een heterozygote allelengroep waarbij één allel deficiënt is ten gevolge van mutatie en het andere allel normaal actief is, zorgt voor een verminderde maar nog aanwezi- ge werking van het enzym en wordt intermediaire meta- bolizer (IM) genoemd.
- Daarentegen kan een mutatie binnen de genetische con- stitutie van het proteïne dermate ingrijpend zijn dat deze klinisch een belangrijke weerslag heeft op het gebruik van Figuur 2.
Figuur 2: functies van cytochroom P450 Boston University - Biology department www.bu.edu/biology/Faculty_Staff/djw.html
Figuur 3.
Mechanisme van detoxificatie in de lever www.biomatrixone.com/support_liver.html
CYP 2D6*1*2:
- cytochroom P450
- familie 2: leden behorende tot dezelfde familie delen een 40% homologe proteïnesequentie
- subfamilie D: subfamilies delen 55% homologie - isozyme 6: representatie van een enkel gen
- allelen 1 en 2: volgens Mendeliaanse overerving dienen een paterneel en een materneel allel aanwezig te zijn.
Meestal is *1 het normale type (in het Engels wild type genoemd).
Figuur 4.
cytochroom classificatie
Figuur 5.
relatief belang van verschillende enzymen in de metabolisatie van exogene stoffen
medicatie. Enerzijds spreekt men van een volledig afwij- kend allelenpaar waardoor de functionaliteit van het enzym in gebreke blijft. Deze personen worden als poor metabolizers (PM) bestempeld. Anderzijds kan de genoty- pische samenstelling van het eiwit bestaan uit meer dan twee allelen die zorgen voor een zeer snelle werking, met name de ultra rapid metabolizers (UM).
Gevolgen van polymorfisme
* Het belang van een specifiek genetisch polymorfisme reflecteert zich voornamelijk op het medicatiebeleid bij deze personen. Vooral poor metabolizers zijn in de litera- tuur onderzocht en komen in variabele frequenties voor.
(tabel 1)
- Poor metabolizers: Actieve moedermoleculen worden niet of op een veel tragere manier omgezet naar hun inac- tieve metabolieten bij de reguliere doses, waardoor plas- maspiegels van de werkzame stof aanzienlijk hoger liggen. Bijgevolg ontstaan sneller nevenwerkingen of toxi- sche concentraties, wat bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische range zeer noodlottige resultaten kan hebben. Doses dienen dus sterk gereduceerd te wor- den en het monitoren van plasmawaarden is noodzakelijk.
Anderzijds kunnen inactieve stoffen, die normaliter via metabolisatie worden omgezet tot actieve substraten, niet worden gemetaboliseerd, waardoor therapeutisch falen opgemerkt wordt. Voorbeeld hiervan is de omzetting van het inactieve codeïne in de actieve metaboliet morfine.
- Ultra rapid metabolizers: Voortvloeiend uit de hogere metabolisatiesnelheid van de enzymen, worden moeder- moleculen sneller omgezet, resulterend in kortere half- waardetijden. Het gevolg hiervan is de afwezigheid of minder lange duur van het verwachte effect. Algemeen gesteld zijn bij UM veelvouden van de hoeveelheid toege- diende medicatie nodig om enig effect te sorteren.
* Een ander belangrijk gevolg van de polymorfe genetische samenstelling is de relatie die wordt vermoed met enkele belangrijke aandoeningen. Meest bestudeerd hierbij is CYP 2D6. Hoewel pro-carcinogenen kunnen worden omgezet tot carcinogenen door tussenkomst van cytoch- room P450, is bij CYP 2D6 geen evidentie gevonden voor een verhoogd risico op longkanker. De relatie tussen poly- morfismen van deze isovorm en schizofrenie is onduide- lijk. Er is een duidelijk verhoogd risico op morbus Parkinson (in combinatie met omgevingsfactoren) en met de Lewy body variant van morbus Alzheimer. Mensen met CYP2D6 PM maken tevens vijf keer meer kans op het ont- wikkelen van epilepsie dan CYP 2D6 EM.4
http://www.healthanddna.com/professional/pharmacoge- netics.html
Interindividuele verschillen7 8
Bij de metabolisatie van een moedermolecule naar afgeleide producten, al dan niet actief, kunnen uitkomsten interindivi- dueel aanzienlijk verschillen. Meerdere factoren spelen namelijk in op het transformatieproces:
- Genetica: De interindividuele variatie is voor 80% gene- tisch bepaald en werd hierboven beschreven (zie genoty- pe en fenotype).
- Etnische variabiliteit: De metabolisatiecapaciteit van cyto- chroom P450 kan bovendien verschillen van populatie tot populatie. (zie tabel 2) Vooral poor metabolizing fenoty- pes werden onderzocht.
- Leeftijd: Onderzoek toont aan dat een baby tot de leeftijd van vijftien maanden voornamelijk poor metabolizer is.
Nadien pas verandert in de meerderheid van de gevallen het metabolisme naar extensive metabolizer.9 Bovendien moet bij kinderen rekening gehouden worden met een andere farmacokinetiek ten gevolge van hun kleiner lichaamsoppervlak.
- Geslacht: Bij mannen werd een grotere activiteit van CYP 1A2 vastgesteld.10
- Beschikbaarheid van de moedermolecule ten gevolge van farmacokinetische aspecten: De absorptie kan worden verminderd door het gebruik van antacida of anticholiner- gica, gastrointestinale aandoeningen, het gebruik van actieve kool. Competitie van verschillende geneesmidde- Figuur 6
A. PM poor metabolizer, afwezig of sterk gereduceerde enzymactiviteit
B. IM intermediaire metabolizer. Heterozygoot voor normale en licht gereduceerde activiteit C. EM extensive metabolizer. Normaal
D. UM Ultra Metabolizer. Sterk verhoogde enzymactiviteit waardoor verhoogde clearance of activatie http://www.healthanddna.com/professional/pharmacogenetics.html
len voor dezelfde receptor of hetzelfde transportproteïne kan de vrije fractie sterk veranderen.
- Aandoeningen, ziektes: Gastrointestinale problemen (ver- minderde absorptie), leveraandoeningen (stoornis in de proteïnesynthese), porfyrie (stoornis in de heemsynthe- se).
- Drug-drug interacties: Vormen een belangrijk element in het voorschrijfgedrag gezien de letale interacties of inac- tivaties. Wederzijdse interacties kunnen namelijk leiden tot verandering in fenotypische presentatie en aberrante effectiviteit.3 Medicatie kan een inducerend of inhiberend effect hebben op een cytochroomisozym. Inhibitie van enzymen kan reversibel, quasi-reversibel of irreversibel zijn. Een gevolg hiervan is dat een EM-fenotype kan ver- anderen in een PM-type. Inductie leidt tot verhoogde acti- viteit en ontstaan van een UM-type.
> Alle subfamilies beschikken over hun eigen substraten, inhibitoren en inductoren, die in tabellen worden weerge- geven. Bij het bestuderen van de tabellen valt vooral op dat SSRI's, antipsychotica, antivirale medicatie en fungi- ciden zowel substraat als inhibitoren van meerdere enzy- men kunnen zijn. Voorbeelden van websites met interactielijsten zijn te vinden in de referentielijst.
- Leefregels en voeding: Sint-Janskruid, het vrij verkrijgba- re en natuurlijke preparaat met antidepressieve eigen- schappen, zorgt voor inductie van vele enzymsystemen, waaronder CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 2C19 en CYP 3A. (zie figuur 7) Roken heeft een inducerende invloed op CYP1A1 en CYP 1A2. Het drinken van pompelmoessap inhibeert CYP 3A waardoor geneesmiddelen die door dit enzym gemetaboliseerd worden, trager omgezet worden en onderhevig zijn aan stapelingsrisico.
Praktische implicatie voor de klinische dagelijkse praktijk
Als arts maakt het voorschrijven van geneesmiddelen deel uit van dagelijkse interventies. Factoren waar rekening mee moet worden gehouden, zijn zeer divers en omvatten indi- caties, dosis, leeftijd, lichamelijke toestand, toedieningswij- ze, financiële weerslag enzovoort. Hoewel vele artsen het evident vinden dat geneesmiddelen ook een onderlinge weerslag hebben, is het toch frappant hoe weinig dit zicht- baar is in het voorschrijfgedrag. Vooral bij kinderpsychiaters en bij artsen werkzaam binnen het verstandelijke gehandi- captencircuit vormt het voorschrijven van medicijnen een extra evenwichtsoefening gezien de vele factoren waarmee
moet rekening worden gehouden. Het vaker ontbreken van richtlijnen in het gebruik van medicatie bij kinderen en ver- standelijk gehandicapten maakt farmacotherapie een extra delicate aangelegenheid waardoor opstarten en aanpassen van medicatie de indruk geeft van giswerk. Toch is vooral bij deze artsen het belang van een juist medicatiebeleid zeer groot omwille van de beperktere mogelijkheden tot het ver- woorden van de klachten en de grote impact die dit kan heb- ben op de patiënt en zijn omgeving indien nevenwerkingen optreden. Als eerste stap hierbij kan farmacogenetisch onderzoek een belangrijk hulpmiddel zijn.
De meest betrouwbare manier om zicht te krijgen op het genotype van de voornaamste cytochromen gebeurt via bepalingen in gespecialiseerde laboratoria en vindt voorlopig weinig plaats in perifere praktijken.3 Screening en hierdoor preventie van nevenwerkingen gebeurt vooralsnog niet, mede dank zij de kostprijs van de bepalingen en de weinige laboratoria waar deze onderzoeken kunnen gebeuren. Naar schatting bedragen de kosten tussen de 35 en 100 euro per bepaling, afhankelijk van de gebruikte methode. Gemiddeld duurt het één tot twee weken vooraleer de resultaten bekend zijn, wat bij patiënten met een dringende behoefte aan medicatie een aanzienlijk uitstel kan betekenen. In acute situaties echter kan een resultaat sneller beschikbaar zijn.
Ook worden vooral artsen binnen hun klinische praktijk geconfronteerd met de implicaties van de genetische varia- biliteit door:
- hogere frequentie van nevenwerkingen, - falen van therapeutisch effect,
- toxische spiegels, vooral bij de medicijnen met een nauwe therapeutische marge,
- langere halfwaardetijden.
Het voor ogen houden van de mogelijkheid van een polymorf enzym en alertheid bij onverwachte reacties kan een arts veel problemen besparen. Ook het regelmatig bepalen van plasmaspiegels, vooral bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge, laat toe de concentraties op te volgen en de dosis aan de hand hiervan aan te passen.
Farmacogenetisch onderzoek kan meer duidelijkheid bieden.
Bij het voorschrijven van medicatie berust bij de arts de taak om rekening te houden met de omgevingsfactoren, waaron- der ook de etnische achtergrond, die een belangrijke invloed kunnen hebben op de respons. De geneesmiddeleninterac- ties vormen belangrijke overwegingen. Meer specifiek geven we enkele aandachtspunten bij het gebruik van geneesmid- delen in relatie tot de specifieke cytochroomdefecten, waar- mee artsen binnen de verstandelijke gehandicaptenzorg te maken kunnen krijgen:
- Epilepsie en verstandelijke handicap komen frequenter samen voor dan in de algemene populatie. Anti-epilep- tica behoren dan ook tot de courant gebruikte medicatie binnen deze sector. Farmacogenetisch zorgen ze voor de Figuur 7:
effecten van St. Janskruid op anti- virale medicatie12
inductie van CYP 3A4. Gevolg hiervan is dat substraten van CYP 3A4, waaronder anticonceptiva, sneller gemeta- boliseerd zullen worden en dus minder werkzaam zijn in de gebruikelijke dosering. Ook benzodiazepines en gluco- corticoïden (hydrocortison, prednisolon) kunnen minder en korter durende effecten sorteren.
- Gedragsproblemen dienen zich vaak aan bij verstandelij- ke gehandicapten. Dit kan gaan van storend gedrag tot rigiditeit, ticstoornissen en ADHD-achtige kenmerken.
Amfetaminederivaten, zoals methylfenidaat en risperi- don, die vaak aangewend worden om moeilijke gedragin- gen te hanteren, worden gemetaboliseerd door CYP 2D6.
Bij slow metabolizers echter gebeurt de inactivatie echter niet (voldoende) waardoor de plasmaconcentratie van het actieve molecule toeneemt. Klinisch constateert men bij methylfenidaat dan vaak effecten die paradoxaal lijken aan de te verwachten respons, waardoor de dosis soms verhoogd wordt. De dosis verlagen is in deze gevallen de aangewezen oplossing.
- Angst- en slaapstoornissen vormen eveneens belangrijke problemen bij kinderen en verstandelijke gehandicapten.
Vaak wordt voor het behandelen hiervan terug gegrepen naar antihistaminica en benzodiazepines (zoals diaze- pam, alprazolam). Beiden worden vooral door CYP 3A4 geïnactiveerd en de inhibitie van dit enzym kan leiden tot verhoogde en zelfs letale plasmaconcentraties. Inhibitie kan onder meer door het drinken van een glas pompel- moessap, door gebruik van protonpomp inhibitoren en systemisch toegediende antimycotica.
- Antibiotica van het type macroliden en chinolonen heb- ben een belangrijk inducerend effect op CYP3A en CYP1A2, waardoor antipsychotica en antidepressiva snel- ler gemetaboliseerd worden. Gelijktijdig gebruik zorgt voor een lagere plasmaconcentratie van antipsychotica en antidepressiva waardoor klinisch de indruk van een falen van de therapie kan ontstaan.
Tot slot mag niet worden vergeten dat de leefregels en voe- dingsgewoonten hun effect kunnen hebben op metabolisatie van geneesmiddelen.
- Zo is gekend dat binnen de schizofrene populatie meer gerookt wordt dan binnen de normale populatie. Tabak heeft echter een belangrijke inducerende werking op CYP 1A2, waardoor de plasmaconcentratie van antipsychoti- sche medicatie verlaagd wordt.
- Het Sint-Janskruid, een in de natuur voorkomende plant die gekend is om zijn antidepressieve eigenschappen, is tevens een belangrijke inductor van verschillende enzym- systemen, waardoor de dosering van allerhande genees- middelen verhoogd dient te worden.
- Het gebruik van antacida, prokinetica en actieve kool modificeert de werking van het gastrointestinale stelsel en vermindert de absorptie. Dit kan belangrijke gevolgen hebben voor anti-epileptica, antipsychotica en orale cont- raceptiva.
- Pompelmoessap (Belgisch-Nederlands voor grapefruitsap) remt CYP 3A4 waardoor de plasmaconcentratie van aller- hande medicijnen als antiarritmica, benzodiazepines en calciumantagonisten kan toenemen met potentieel letale gevolgen.
Uit deze algemene overwegingen dient de voorschrijvende arts beslissingen te nemen omtrent dosisaanpassingen van individuele medicatie of zelfs het overschakelen naar een andere medicatieklasse. Dit alles leidt tot een sterk op maat van de patiënt toegesneden medicatiebeleid waardoor veel problemen vermeden kunnen worden. Een zorgvuldig medi- catiebeleid is zeker bij ouderen en geïnstitutionaliseerde patiënten met een polyfarmaceutische waslijst een cruciaal element om nevenwerkingen en acute of chronisch toxische reacties te vermijden.
Conclusie
Kennis van farmacogenetica is van groot belang voor het bepalen van de individuele gevoeligheid van een persoon voor een geneesmiddel. Hoewel dit voor elke medische spe- cialist een bron moeten vormen van voortdurende alertheid in het voorschrijfgedrag, zijn de implicaties voor (kinder)psychiaters en artsen werkzaam binnen het verstan- delijke gehandicaptencircuit aanzienlijk groter door de speci- fieke noden en behoeften van hun cliënten. De interindividuele variabiliteit kan namelijk aanleiding geven tot quasi onbegrijpelijke reacties op medicatie, vervelende nevenwerkingen of zelfs acute toxiciteitverschijnselen bij therapeutische doses. Ongeveer 80% van deze variabiliteit wordt bepaald door de genetische samenstelling van de enzymen van het belangrijkste mechanisme van detoxifica- tie binnen het menselijke lichaam. Ook de invloed van geneesmiddelen op elkaar en op de enzymfunctie kan bij- dragen tot een veranderd activiteitsniveau. De belangrijkste polymorfe isovormen worden op heden vooral in academi- sche setting bepaald maar lijken nog onvoldoende te zijn doorgedrongen in de klinische praktijk van vele artsen, ter- wijl deze wel te maken krijgen met het gros van de patiën- tenpopulatie.
In dit overzicht heb ik getracht op een eenvoudige manier meer duidelijkheid te geven omtrent het cytochroom P450 systeem en het grote belang hiervan. Er werd stil gestaan bij de structuur en classificatie, evenals bij de genetische varia- biliteit. Anderzijds werd ook getracht duidelijk te maken dat omgevingsinvloeden en de belangrijke invloeden van medi- cijnen op elkaar en op de katalysatie-enzymen, voorname factoren zijn om de individuele respons te beïnvloeden.
Hopelijk kan dit korte overzichts bijdragen tot een beter en meer geïndividualiseerd medicatiebeleid waardoor de doel- matigheid binnen de gezondheidszorg geoptimaliseerd kan worden. In de toekomst kan het screenend genotypisch onderzoek hier zeker toe bijdragen. Op patiëntniveau moet dit leiden tot een beperking van de hinderlijke nevenwerkin- gen en het maximaliseren van de medicatierespons, waaruit een sneller herstel en een hogere levenskwaliteit resulteren.
Op wetenschappelijk niveau kan gerichter onderzoek naar nieuwere medicatie op deze manier worden gestimuleerd.
Drs. L. Devalkeneer, arts-assistente kinder-en jeugdpsychiatrie AZM Drs. J.N.M. Schieveld, kinder- en jeugdpsychiater AZM
Dr. O. Bekers, klinisch chemicus AZM
Literatuur
1. Park B K, Pirmohamed M, Kitteringham N. The role of cytochrome P450 enzy- mes in hepatic and extrahepatic human drug toxicity. Pharmac The.
1995;68(3):385-424.
2. Rogers J F, Nafziger A N, Bertino J S. Pharmacogenetics affects dosing, effi- cacy, and toxicity of cytochrome P45- metabolized drugs. Am J Med 2002;113(9):746-50.
3. Wilkinson G R. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med 2005; 352:2211-21.
4. Coutts RT, Urichuk L J. Polymorphic cytochromes P450 and drugs used in psychiatry. Cell Mol Neurobiol 1999;19(3):325-54.
5. Münster E, Ziegler S, Brunner M. Therapeutische Implikationen von Polymorphismen in Cytochromen und Transportern. Wien Med Wochenschr 2005;155(3):54-8.
6. Meyer U A, Zanger U M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1997;37:269-96.
7. van der Weide J, Steijns L S W. Cytochroom-P450 afhankelijk geneesmidde- lenmetabolisme: invloed van genetische aanleg, co-medicatie, ziekte, dieet en roken op CYP-enzymactiviteit. Ned Tijdschr Klin Chem 1996;21(6):290-6.
8. Veefkind A H. Geneesmiddeleninteracties met speciale aandacht voor het cytochroom P450-systeem. Tijdschrift voor Psychiatrie 1997;39:712-20.
9. Rane A. Phenotyping of drug metabolism in infants and children: potentials and problems. Pediatrics 1999;104:640-3.
10. Parkinson A, Mudra DR, Johnson C, Dwyer A, Carroll KM. The effects of gen- der, age, ethnicity and liver cirrhosis on cytochrome P450 enzyme activity in human liver microsomes and inducibility in cultured human hepatocytes.
Toxicol Appl Pharmacol. 2004;199(3):193-209.
11. Sachse C, Brockmöller J, Bauer S, Roots I. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian Population: Allele frequencies and phenotypic consequences. Am J Hum Gene 1997;60:284-95.
12. Piscitelli SC, Burnstein A H, Chaitt D, Alfaro R M, Falloon J. Indinavir concen- trations and St John's wort. Lancet 2000;355(9203):547 - 8.
13. Maitland-van der Zee A H, de Boer A. Farmacogenetica: geneesmiddelenthe- rapie aangepast aan het genotype van de patiënt? Geneesmiddelenbulletin 2003;37:25-30.
14. De Leon J, Armstrong SC, Cozza K L. Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450 2D6 and CYP450 2C19.
Psychosomatics 2006;47:75-85.
Internetinformatie:
- www.genelex.com - www.healthanddna.com - www.lareb.nl, maart 2006 - http://farmacogenetica.knmp.nl/
- www.bcfi.be, folia pharmacotherapeutica
Drug-drug interactielijsten:
www.geneMedRX.com www.epocrates.com
www.mhc.com/Cytochromes/AdultPsychChart.HTML www.drug-interactions.com
www.depts.washington.edu/didbase/
www.anaesthetist.com/physiol/basics/metabol/cyp/cyp.htm
Samenvatting
Het voorschrijven van medicaties is voor artsen van allerhande disciplines een dagdagelijkse bezigheid. Vaak echter worden we geconfronteerd met nevenwerkingen of therapeutisch falen waarvoor we geen plausibele verklaringen kunnen bieden. Het werken met verstandelijk gehandicapten en kinderen vormt een extra uitdaging door de inherente beperkingen bij deze patiëntengroepen, waarin vooral communicatieve elementen een belangrijke rol spelen.
Een belangrijk aangrijpingspunt om schijnbaar paradoxale effecten enigszins begrijpelijker te maken, kan gevormd worden door het cytochroom P450 systeem, hét detoxificatiesysteem bij uitstek voor zowel de interne als externe metabolieten.
Polymorfismen binnen de verschillende subfamilies kunnen aanzienlijke interindividuele verschillen laten zien. Tevens dient ook rekening gehouden te worden met meerdere variabelen uit de omgeving, inclusief mogelijke interacties tussen verschil- lende geneesmiddelen.
Doel van dit artikel is zicht te geven op de verschillende begrippen en enkele praktische aandachtspunten te benadrukken die hun relevantie hebben in het werken met verstandelijk gehandicapten en kinderen.
Devalkeneer L, Schieveld J, Bleker O. Het belang van CYP450 in de dagelijkse praktijk. Tijdschrift voor Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten 2007:25(4):87-6
Reactie op “Het belang van CYP450 in de dagelijkse praktijk”
Dit artikel wijst ons op een vaak onderschat aandachtsge- bied. Dit geldt zeker ons specifieke werkveld, waar vaak en veel wordt voorgeschreven. Wanneer men zich in dit onder- werp wat verdiept, merk je dat het voor de praktijk erg belangrijk is om rekening te houden met de wijze en snel- heid van de metabolisatie van medicijnen die je voorschrijft.
Reacties van cliënten (bijvoorbeeld langdurig suf of juist erg opgewonden of agressief worden) moeten niet leiden tot de conclusie dat deze cliënt kennelijk niet tegen dit medicament kan. Vraag wanneer ouders vertellen dat hun zoon of doch- ter 'allergisch' is voor een medicament daarom altijd naar de wijze van presentatie van die 'allergische reactie'. De kans dat het niet om een allergische reactie gaat, maar iets geheel anders, is namelijk reëel aanwezig. Als er na enkele dagen of weken een onverwachte negatieve reactie op een medicament optreedt, moeten we denken aan de mogelijk- heid dat de cliënt poor metaboliser is met het cytochroom dat betrokken is bij de metabolisatie van dat specifieke medicament.
In ons expertisecentrum voor slaapstoornissen zie ik regel- matig patiënten met ernstige slaapproblemen tijdens het gebruik van melatonine. Vaak blijkt dan dat melatonine aan- vankelijk een gunstig effect op de slaapproblemen had, maar dat het effect na enkele weken langzaam was afgenomen.
Soms was dat dan reden om de dosis te verhogen. Metingen van de melatonine spiegels in speeksel tonen bij hen bijna zonder uitzondering onmeetbaar hoge spiegels. Soms was dat na een week staken van melatonine nog steeds het geval! Momenteel wordt in ons expertisecentrum onderzocht wat hiervoor de verklaring is en tot welke praktische advie- zen voor het voorschrijven van melatonine dit moet leiden.
De voorlopige conclusie is dat deze patiënten poor metabo- liser zijn van CYP 1A2 en dat bij het afnemen van een aan- vankelijk gunstig effect van melatonine de dosis sterk verlaagd moet worden.
Wiebe Braam, AVG
Devalkeneer L, Schieveld J, Bleker O. Het belang van CYP450 in de dagelijk- se praktijk. Tijdschrift voor Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten 2007:25(4):87-92
Inleiding
Cerebrale parese (CP) wordt gedefinieerd als een klinisch syndroom gekenmerkt door een persisterende houdings- of bewegingsstoornis ten gevolge van een niet progressieve hersenbeschadiging die ontstaan is voor de eerste verjaar- dag. 1
De term verwijst naar het meest opvallende klinische symp- toom (parese) en naar de oorsprong van de problematiek (cerebraal). In het verleden werd in Nederland vooral de term Infantiele Encefalopathie gebruikt, waarin minder nadruk wordt gelegd op de parese en meer op de bijkomen- de problematiek. Tegenwoordig heeft de term cerebrale parese de voorkeur, naar analogie van het Angelsaksische begrip 'Cerebral Palsy', waardoor de internationale literatuur beter is te vergelijken.
De cerebrale schade kan, naast de parese, nog vele andere neurologische disfuncties veroorzaken. De beperkingen die een kind ondervindt tijdens de ontwikkeling en de prognose voor het functioneren op volwassen leeftijd hangt voor een groot deel ook af van deze andere problemen.
Zoals aangegeven in de definitie is er sprake van een statio- naire hersenaandoening, maar daar een kind een groeiend en zich ontwikkelend individu is, zijn er grote risico´s op het ontstaan van secundaire stoornissen en beperkingen in acti- viteiten, die de prognose op lange termijn nadelig kunnen beïnvloeden. Een optimale begeleiding en behandeling van een kind met CP is een complexe opgave, waarbij in elke levensfase andere prioriteiten moeten worden gesteld, afge- stemd op de specifieke problemen van het kind en de moge- lijkheden en wensen van de ouders.
Klinisch beeld
Prevalentie
In westerse landen varieert de prevalentie van CP van 1,5-2,5 per 1000 levend geborenen. Door verbeterde obste- trische en perinatale zorg daalde in de periode 1959 -1970 de prevalentie van 1,9 naar 1,4. In de jaren 70 steeg dit weer van 1,4 naar 2,0, met als belangrijkste oorzaak de gro- tere overlevingskans van prematuren. In Zweden steeg de prevalentie in 1979-1982-1986 naar respectievelijk 2,0-2,17-2,49 en stabiliseerde zich over 1991-1994 op een prevalentie van 2,12. Nederlandse getallen laten een verge- lijkbaar beeld zien.1 2
Etiologie
De oorzaak van CP is multifactorieel en niet altijd vast te stellen.
Retrospectief onderzoek door in Zweden, naar de oorzaak van CP, ingedeeld naar het ontstaansmoment leverde de vol- gende cijfers op:
- bij prematuren: 12% prenataal, 61% perinataal en 27%
onduidelijk,
- bij à terme geborenen: 51% prenataal, 36% perinataal en 14% onduidelijk.1
Prematuriteit in combinatie met dysmaturiteit is een belang- rijke factor voor het ontstaan van CP, waarschijnlijk is er sprake van een combinatie van pre- en perinatale oorzaken.
Bepaalde oorzaken kunnen specifieke beelden geven. Zo zul- len bij een acute totale asfyxie vooral de thalamus en basa- le ganglia worden getroffen, bij à terme kinderen bovendien ook nog de formatio reticularis. Bij langdurig partiële ische- mie is er sprake van meer diffuus letsel van witte stof, cor- tex en centrale grijze stof. Hersenaanlegstoornissen en secundaire hersenmalformaties op basis van embryonale infecties zijn niet altijd te onderscheiden van elkaar, ze leve-
ren vaak eenzelfde klinisch beeld op, maar hebben andere erfelijkheidsrisico´s.
Classificatie van de motorische stoornissen bij CP Men kan de motorische stoornissen bij CP classificeren naar lokalisatie, type en naar ernst.1
Indeling naar lokalisatie van de motorische stoornissen Het meest gebruikte en duidelijkste indelingscriterium is de mate van betrokkenheid van de extremiteiten.
Internationaal is nu de afspraak om te spreken van bilatera- le of unilaterale vormen.
Bij de bilaterale vormen onderscheiden we:
- Diplegie: hierbij zijn òf alleen de benen aangedaan òf de benen duidelijk meer aangedaan dan de armen. (Diplegie komt voor bij 41% van alle gevallen van CP)
CEREBRALE PARESE, KLINISCH BEELD EN PROGNOSE
A.F.Titulaer, revalidatiearts
Prenataal:
- secundaire malformatie
- intra-uteriene infecties (TORCH)
- maternale intoxicaties (alcohol, drugs, geneesmidde- len)
- foetale cerebrale perfusiestoornissen
Perinataal:
- hypoxisch-ischemische insulten (asfyxie) - sepsis, meningitis
- intracraniële bloedingen
- metabole ontregeling (endogeen, exogeen) - epilepsie
Postnataal:
- infecties CZS
- trauma, mishandeling - cerebrovasculaire accidenten - metabole ontregeling - status epilepticus
Tabel 1: etiologische factoren CP1
- Tetraparese: hierbij zijn de armen in gelijke mate of meer aangedaan dan de benen. Eveneens is vaak de bulbaire musculatuur aangedaan, waardoor er stoornissen zijn in mond en tongfunctie en de spraak.
Unilateraal
- Hemiparese: hierbij is aan één lichaamszijde een arm en een been aangedaan.
Indeling naar type motorische stoornis
Het onderscheid van de verschillende typen bewegingsstoor- nissen wordt gemaakt op grond van de vorm van de bewe- gingen en de omstandigheden waarin de verschijnselen optreden: in rust (dus continue), alleen in bepaalde houdin- gen of alleen bij bewegen.
Er zijn drie hoofdtypen:
- spastische parese: is gedefinieerd als een houding- en bewegingafhankelijke tonusregulatiestoornis. Dat wil zeg- gen: in rust zijn de verschijnselen van de abnormale motoriek afwezig of het minst aanwezig, bij activiteit nemen de verschijnselen onder invloed van houding of beweging toe. Kenmerkend is de uniformiteit van bewe- gen. (83% van alle CP)
- dyskinetische parese: wordt gekenmerkt door onwillekeu- rige bewegingen die persisteren in een inactieve of gefixeerde houding. Tijdens de slaap zijn ze afwezig.
Subtypen zijn de dystonie waarbij er torderende bewegin- gen zijn met sterke wisseling van tonus, vooral aan de romp en de proximale spieren van de extremiteiten en de hyperkinetische vorm, met schijnbaar doelloze, niet con- troleerbare bewegingen vaak bilateraal, soms beperkt tot een bepaald deel van het lichaam ( athetose, tremor, cho- rea en ballisme) (12%)
- atactische parese: wordt gekenmerkt door balansstoor- nissen (axiale ataxie), coördinatiestoornissen en hyper- metrie. Bij gericht bewegen ontstaat er een tremor.
Kenmerk is de variabiliteit in het bewegen. (4%)
De verschillende typen van motorisch stoornissen kunnen gecombineerd voorkomen. Veel voorkomende mengvormen zijn: het spastisch-dyskinetische , het spastisch-atactische, het hypotoon-atactische en het spastisch-atactisch-dyskine- tische beeld.
In het eerste levensjaar vertonen veel kinderen een hypo- toon beeld, vooral bij de dyskinetische vormen.
Indeling naar de ernst van de motorische stoornis.
De ernst van de motorische stoornis werd in het verleden meestal vrij subjectief weergegeven, zoals mild, matig en ernstig, zonder dat er een objectieve beschrijving of meet- methode was. Puur op stoornisniveau gemeten waarden, zoals spierkracht en spiertonus geven geen goed beeld van de ernst van de motorische stoornis. Daarom zijn er classifi- catiesystemen ontwikkeld die het niveau van de (spontane) bewegingsvaardigheden van het CP-kind weergeven.3 4
Het Grof Motorisch Functionerings-ClassificatieSysteem (GMFCS) voor Cerebrale Parese (CP) is gebaseerd op spon- taan uitgevoerde bewegingen met de nadruk op zitten (rompbalans/controle) en lopen. Het belangrijkste uitgangs-
punt bij het construeren van een classificatie (systeem) met vijf niveaus is dat er een klinisch betekenisvol onderscheid moet bestaan tussen de niveaus. Het onderscheid tussen de verschillende niveaus van motorisch functioneren is geba- seerd op:
functionele belemmeringen, het gebruik van hulpmiddelen inclusief loophulpmiddelen (zoals looprekjes, rollators, kruk- ken en vierpoten) en rolstoelen en in mindere mate, op de kwaliteit van bewegen. (zie bijlage GMFCS folder)
Het Manual Ability Classification System (MACS) classificeert op een vergelijkbare wijze de handfunctie.
Bijkomende problematiek
Naast de motorische stoornissen vertonen kinderen met CP een zeer variabel patroon van neurologische en andere dis- functies. De meest voorkomende zijn:
Type
- spastische parese:
houdings- en bewegingsafhankelijke tonusregulatie- stoornis,
- dyskinetische parese:
persisterende bewegingsonrust, ook in gefixeerde hou- ding, aanwezig en toenemend onder invloed van een activiteit of emotie.
subtypen:
hyperkinesie en dystonie, - atactische parese:
balansstoornissen en gestoord focussen van bewegen.
Lokalisatie
- bilaterale vormen (diplegie, tetraparese), - unilaterale vormen (hemiparese).
Ernst
volgens het Gross Motor Function Classification System (GMFCS):
- niveau 1:
alleen belemmering in hogere grofmotorische vaardig- heden (rennen, springen, hinkelen),
- niveau 2:
lopen zonder hulpmiddelen, belemmering in het lopen buitenshuis en in woonomgeving,
- niveau 3:
lopen met hulpmiddelen, belemmeringen in lopen bui- tenshuis en in de woonomgeving,
- niveau 4:
zelf voortbewegen met belemmeringen: kinderen wor- den vervoerd of gebruiken een handbewogen of elektri- sche rolstoel,
- niveau 5:
zelf voortbewegen is ernstig belemmerd, zelfs met gebruik van hulpmiddelen.
Tabel 2: indeling motorische stoornissen bij CP1
