University of Groningen
Deconstructing depression Monden, Rei
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2017
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Monden, R. (2017). Deconstructing depression: A 3D perspective. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Juliet (Painted by Miho Hashimoto) Juliet (Painted by Miho Hashimoto)
Nederlandse samenvatting
English summary
Curriculum vitae
List of publications
Acknowledgement
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Major Depressive Disorder (MDD) is een veel voorkomende aandoening die een grote impact op individuen en de samenleving heeft. MDD treedt meestal op in het begin van de volwassenheid, gewoonlijk gevolgd door meerdere terugkerende episodes of een chronisch beloop over de levensduur van een patiënt. MDD wordt in verband gebracht met diverse negatieve gevolgen, zoals ziekenhuisopname, hart- en vaatziekten en zelfmoord. De grote economische last van depressie, als gevolg van de directe kosten van de ziekte en de kosten op de werkplek door verzuim, zijn breed erkend. Ondanks de hoge prevalentie van MDD, zijn de beschikbare behandelingen niet altijd effectief. Bovendien is over de etiologie nog veel onduidelijk. Mede door bovengenoemde kenmerken van depressie, wordt verwacht dat depressie in de toekomst één van de grootste bijdragers zal zijn aan de globale ziektelast. Om deze ontwikkelingen tegen te gaan is vooruitgang nodig in ons begrip van de onderliggende processen van MDD en in de ontwikkeling van meer effectieve behandelingen. Echter, ondanks vele inspanningen is vooruitgang tot nu toe zeer traag geweest. Een fundamentele oorzaak van deze status quo ligt in de huidige definitie van depressie. In dit proefschrift worden twee problematische aspecten van deze definitie nader belicht.
Ten eerste behandelt het huidige classificatiesysteem MDD als een categoriaal syndroom, in plaats van als een continu concept. Het meest gebruikte diagnostisch systeem, de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) gebruikt een syndroom-aanpak en gaat ervan uit dat er een duidelijk afkappunt bestaat tussen psychiatrisch zieke en gezonde individuen, zonder dat daar iets tussenin ligt. Echter, een dergelijke scheiding is nooit waargenomen in de werkelijkheid. Eerdere studies hebben aangetoond dat heterogeniteit tussen depressieve patiënten in de populatie het beste beschreven kan worden door een continu ernstspectrum. Dat wil zeggen dat alle personen zich ergens op het depressie-ernst continuüm bevinden, met niet-depressieve mensen aan het ene uiteinde, personen met variërende niveaus van symptomatologie langs het spectrum in volgorde van toenemende ernst en personen met ernstige MDD aan het andere uiteinde van het continuüm. Uitgaan van een discreet afkappunt voor depressie classificatie is in weerspraak met deze continuïteit van depressie en heeft tot gevolg dat patiënten met serieuze symptomatologie die onder de klinische drempel ligt, niet herkend worden en onbehandeld blijven. Deze groep heeft echter een verhoogd risico op latere ontwikkeling van ernstige depressieve klachten en suïcidaal gedrag. Ten tweede laat het huidige diagnostische raamwerk een hoge mate van diagnostische heterogeniteit toe. Patiënten met
MDD verschillen sterk wat betreft hun klinische representatie, etiologie, beloop, ernst en comorbide stoornissen. De heterogeniteit van depressie is complex en kan worden waargenomen op drie niveaus: (1) tussen patiënten, (2) tussen symptomen en (3) tussen verschillende beloopspartronen over de tijd.
Hieronder worden deze drie belangrijke bronnen van heterogeniteit besproken.
MDD patiënten verschillen in termen van hun symptoom-patronen, ernst-niveau, beginleeftijd van hun depressieve klachten en de oorzaken en mechanismen die een rol spelen bij hun klachten. Daarbij heeft de meerderheid van depressieve patiënten ook nog andere comorbide psychische stoornissen (meestal angststoornissen), wat de heterogeniteit tussen patiënten nog groter maakt. De interindividuele heterogeniteit van MDD patiënten komt ook tot uiting in de sterk wisselende behandelrespons bij patiënten met dezelfde diagnose.
Gebleken is dat verschillende patiëntkenmerken, zoals ernst en geslacht zijn geassocieerd met verschillende behandelresponsen, maar deze predictoren zijn niet voldoende specifiek om een optimale behandelstrategie voor elke patiënt te formuleren.
De officiële diagnose van MDD omvat 9 verschillende criterium symptomen die onderling sterk kunnen verschillen. Er zijn bijvoorbeeld meer stemmings- en/of cognitie-gerelateerde symptomen (bv. Somberheid, schuldgevoelens), maar ook meer somatische symptomen (bv. Energieverlies, slaapproblemen, gewichtsverandering). Mede hierdoor ontstaat de mogelijkheid voor sterke heterogeniteit tussen patiënten: er zijn in de DSM 227 mogelijke symptoom- combinaties die kunnen leiden tot een formele MDD diagnose, ondanks het feit dat combinaties onderling zeer sterk van elkaar verschillen en duiden op verschillen klinische karakteristieken.
Het beloop van depressie laat ook veel heterogeniteit zien, met sterk verschillende beloopstrajecten tussen patiënten. Echter, deze heterogeniteit wordt maar deels gevat in de definities die worden gebruikt in de DSM voor de beloopskenmerken van depressie (bv. remissie, terugval, herstel). Voor remissie wordt bijvoorbeeld een afkappunt van 2 symptoomvrije maanden aangehouden.
Voor een dergelijk afkappunt is echter geen empirisch bewijs. In geobserveerde data laat de heterogeniteit van depressie over tijd een meer dimensioneel karakter zien. Dit betekent dat deze heterogeniteit beter wordt gevat met beloopstrajecten op dimensionele maten over de tijd dan door een discrete classificatie van beloop.
Om het probleem van heterogeniteit aan te pakken is er veel onderzoek gedaan naar de identificatie van meer homogene subgroepen van depressieve patiënten.
Nederlandse samenvatting
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Major Depressive Disorder (MDD) is een veel voorkomende aandoening die een grote impact op individuen en de samenleving heeft. MDD treedt meestal op in het begin van de volwassenheid, gewoonlijk gevolgd door meerdere terugkerende episodes of een chronisch beloop over de levensduur van een patiënt. MDD wordt in verband gebracht met diverse negatieve gevolgen, zoals ziekenhuisopname, hart- en vaatziekten en zelfmoord. De grote economische last van depressie, als gevolg van de directe kosten van de ziekte en de kosten op de werkplek door verzuim, zijn breed erkend. Ondanks de hoge prevalentie van MDD, zijn de beschikbare behandelingen niet altijd effectief. Bovendien is over de etiologie nog veel onduidelijk. Mede door bovengenoemde kenmerken van depressie, wordt verwacht dat depressie in de toekomst één van de grootste bijdragers zal zijn aan de globale ziektelast. Om deze ontwikkelingen tegen te gaan is vooruitgang nodig in ons begrip van de onderliggende processen van MDD en in de ontwikkeling van meer effectieve behandelingen. Echter, ondanks vele inspanningen is vooruitgang tot nu toe zeer traag geweest. Een fundamentele oorzaak van deze status quo ligt in de huidige definitie van depressie. In dit proefschrift worden twee problematische aspecten van deze definitie nader belicht.
Ten eerste behandelt het huidige classificatiesysteem MDD als een categoriaal syndroom, in plaats van als een continu concept. Het meest gebruikte diagnostisch systeem, de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) gebruikt een syndroom-aanpak en gaat ervan uit dat er een duidelijk afkappunt bestaat tussen psychiatrisch zieke en gezonde individuen, zonder dat daar iets tussenin ligt. Echter, een dergelijke scheiding is nooit waargenomen in de werkelijkheid. Eerdere studies hebben aangetoond dat heterogeniteit tussen depressieve patiënten in de populatie het beste beschreven kan worden door een continu ernstspectrum. Dat wil zeggen dat alle personen zich ergens op het depressie-ernst continuüm bevinden, met niet-depressieve mensen aan het ene uiteinde, personen met variërende niveaus van symptomatologie langs het spectrum in volgorde van toenemende ernst en personen met ernstige MDD aan het andere uiteinde van het continuüm. Uitgaan van een discreet afkappunt voor depressie classificatie is in weerspraak met deze continuïteit van depressie en heeft tot gevolg dat patiënten met serieuze symptomatologie die onder de klinische drempel ligt, niet herkend worden en onbehandeld blijven. Deze groep heeft echter een verhoogd risico op latere ontwikkeling van ernstige depressieve klachten en suïcidaal gedrag. Ten tweede laat het huidige diagnostische raamwerk een hoge mate van diagnostische heterogeniteit toe. Patiënten met
MDD verschillen sterk wat betreft hun klinische representatie, etiologie, beloop, ernst en comorbide stoornissen. De heterogeniteit van depressie is complex en kan worden waargenomen op drie niveaus: (1) tussen patiënten, (2) tussen symptomen en (3) tussen verschillende beloopspartronen over de tijd.
Hieronder worden deze drie belangrijke bronnen van heterogeniteit besproken.
MDD patiënten verschillen in termen van hun symptoom-patronen, ernst-niveau, beginleeftijd van hun depressieve klachten en de oorzaken en mechanismen die een rol spelen bij hun klachten. Daarbij heeft de meerderheid van depressieve patiënten ook nog andere comorbide psychische stoornissen (meestal angststoornissen), wat de heterogeniteit tussen patiënten nog groter maakt. De interindividuele heterogeniteit van MDD patiënten komt ook tot uiting in de sterk wisselende behandelrespons bij patiënten met dezelfde diagnose.
Gebleken is dat verschillende patiëntkenmerken, zoals ernst en geslacht zijn geassocieerd met verschillende behandelresponsen, maar deze predictoren zijn niet voldoende specifiek om een optimale behandelstrategie voor elke patiënt te formuleren.
De officiële diagnose van MDD omvat 9 verschillende criterium symptomen die onderling sterk kunnen verschillen. Er zijn bijvoorbeeld meer stemmings- en/of cognitie-gerelateerde symptomen (bv. Somberheid, schuldgevoelens), maar ook meer somatische symptomen (bv. Energieverlies, slaapproblemen, gewichtsverandering). Mede hierdoor ontstaat de mogelijkheid voor sterke heterogeniteit tussen patiënten: er zijn in de DSM 227 mogelijke symptoom- combinaties die kunnen leiden tot een formele MDD diagnose, ondanks het feit dat combinaties onderling zeer sterk van elkaar verschillen en duiden op verschillen klinische karakteristieken.
Het beloop van depressie laat ook veel heterogeniteit zien, met sterk verschillende beloopstrajecten tussen patiënten. Echter, deze heterogeniteit wordt maar deels gevat in de definities die worden gebruikt in de DSM voor de beloopskenmerken van depressie (bv. remissie, terugval, herstel). Voor remissie wordt bijvoorbeeld een afkappunt van 2 symptoomvrije maanden aangehouden.
Voor een dergelijk afkappunt is echter geen empirisch bewijs. In geobserveerde data laat de heterogeniteit van depressie over tijd een meer dimensioneel karakter zien. Dit betekent dat deze heterogeniteit beter wordt gevat met beloopstrajecten op dimensionele maten over de tijd dan door een discrete classificatie van beloop.
Om het probleem van heterogeniteit aan te pakken is er veel onderzoek gedaan naar de identificatie van meer homogene subgroepen van depressieve patiënten.
Nederlandse samenvatting
De verwachting hierbij was dat deze meer homogene subtypen zouden kunnen worden gekoppeld aan meer specifieke klinische beslissingen (bv. Prognoses, behandelindicaties) en/of aan meer specifieke de onderliggende mechanismen (bv. Psychologische karakteristieken, biomarkers). Ruwweg twee benaderingen zijn gebruikt voor de identificatie van subtypen: (1) op basis van klinische consensus of (2) aan de hand van data-gedreven analysetechnieken. In de DSM worden diverse MDD subtypes genoemd die zijn gebaseerd op klinische consensus en worden gespecificeerd aan de hand van: de aanleiding van de depressie (bv. postpartum depressie), de ernst van depressie (bv. Catatonische depressie) of de aanwezigheid van bepaalde combinaties van depressieve symptomen (bv. Atypische depressie). Er is echter weinig empirisch bewijs voor het bestaan van deze subtypen als geldige diagnostische entiteiten. Daarom hebben onderzoekers in toenemende mate gebruik gemaakt van data-gedreven technieken zoals Latent Class Analysis (LCA), Principal Component Analysis (PCA) en Growth Mixture Analyses (GMA) om natuurlijk voorkomende clusters van personen of symptomen te identificeren in datasets. Dit gebruik van data- gedreven technieken heeft nuttige inzichten gegeven in de heterogeniteit die bestaat op de verschillende niveaus van het depressie fenotype, maar geen van de studies heeft heterogeniteit op alle drie de niveaus (personen, symptomen en tijd) en hun interacties kunnen vatten in één model. De huidige modellen van depressie heterogeniteit geven elk dus slechts een gedeeltelijk inzicht in het grotere probleem.
Om de hierboven beschreven problemen van heterogeniteit en continuïteit van depressie beiden aan te pakken, richt dit proefschrift zich op het gebruik en het nut van een aanpak die de drie belangrijkste bronnen van depressie heterogeniteit en hun interacties in één dimensionaal model analyseert. Hiertoe wordt Three-mode Principal Component Analysis (3MPCA) gebruikt en toegepast op verschillende datasets. 3MPCA kan worden gebruikt om heterogeniteit op het persoons-, symptoom- en tijds-niveau tegelijkertijd te verklaren met een klein aantal componenten per niveau. Daarbij worden met 3MPCA ook de interacties tussen de verschillende componenten mee geschat. 3MPCA gaat ervan uit dat er een structuur van meerdere componenten bestaat op elk gemodelleerd niveau van de data, wat goed past bij de bovenbeschreven heterogeniteit van depressie.
Tevens sluit de dimensionale 3MPCA benadering aan bij het feit dat psychopathologie in essentie continu is.
Om de toepassing van een meer traditionele clustering-aanpak op basis van beloopstrajecten en van 3MPCA te evalueren, werden beide technieken toegepast op dezelfde dataset (Respectievelijk, hoofdstukken 2 en 3) om te zien hoe deze methoden meerdere bronnen van heterogeniteit in één model kunnen
vatten, en daarmee van toegevoegde waarde kunnen zijn voor het begrijpen van depressie heterogeniteit. Vervolgens werd de voorspellende waarde van de verkregen 3MPCA component scores voor uitkomsten op de lange termijn vergeleken met de voorspellende waarde van bekende prognostische factoren en scores verkregen uit andere statistische modellen (hoofdstuk 4). In de tweede helft van het proefschrift wordt onderzoek gepresenteerd dat was gericht op het gebruik van 3MPCA om van een beter inzicht in de heterogeniteit van de behandelrespons op antidepressiva te verkrijgen (hoofdstuk 5) en de heterogeniteit van depressie en angst symptomen samen te verklaren (hoofdstuk 6).
In hoofdstuk 2 werd heterogeniteit in het beloop van de patiënten op verschillende symptoom-domeinen onderzocht met een parallel process latent class growth analysis (PP-LCGA). Uit de resultaten bleek dat de patiënten kunnen worden onderverdeeld in klassen met verschillende patronen van symptoom- specifieke beloopstrajecten: niet-persisterende patiënten, patiënten die vooral persisteren op stemming gerelateerde en cognitieve klachten, patiënten die vooral persisteren op somatische symptomen, en patiënten die persisteren op beide symptoomdomeinen. Hoewel deze symptoom-specifieke prototypes kunnen worden gebruikt om depressieve symptomen op de lange termijn te voorstellen, is het PP-LCGA model beperkt door het feit dat patiënten in discrete subgroepen worden ingedeeld en dat wordt aangenomen dat patiënten binnen die groepen onderling niet verschillen. Dit is een te sterke assumptie omdat wordt aangenomen dat alle heterogeniteit op het persoons-niveau verklaard kan worden door een beperkt aantal klassen. Bovendien ligt de benadering van deze methode niet in lijn met de eigenlijke continuïteit van psychopathologie.
In hoofdstuk 3 werden de drie bronnen van heterogeniteit (personen, symptomen en tijdspunten) en hun interacties gemodelleerd met de volledig dimensionale 3MPCA benadering. Deze studie toonde aan dat depressieve symptomen, wanneer herhaaldelijk gemeten met de Beck Depression Inventory (BDI), opgedeeld worden in twee symptoom-niveau componenten ( 'cognitieve' en 'somatisch-affectieve' symptomen), twee tijds-niveau componenten ( 'verbetering' en ' aanhoudend') en drie persoons-niveau componenten die elk werden gekenmerkt door verschillende interactiepatronen tussen de symptoom- en tijds-componenten ('ernstige niet-aanhoudende depressie', 'somatische depressie' en 'cognitieve depressie'). Een interessante bevinding was dat deze persoons-componenten verschillende associaties lieten zien met een reeks externe variabelen. Deze resultaten laten zien dat 3MPCA bruikbaar is om de onderliggende structuur van complexe longitudinale psychopathologie te
Nederlandse samenvatting
De verwachting hierbij was dat deze meer homogene subtypen zouden kunnen worden gekoppeld aan meer specifieke klinische beslissingen (bv. Prognoses, behandelindicaties) en/of aan meer specifieke de onderliggende mechanismen (bv. Psychologische karakteristieken, biomarkers). Ruwweg twee benaderingen zijn gebruikt voor de identificatie van subtypen: (1) op basis van klinische consensus of (2) aan de hand van data-gedreven analysetechnieken. In de DSM worden diverse MDD subtypes genoemd die zijn gebaseerd op klinische consensus en worden gespecificeerd aan de hand van: de aanleiding van de depressie (bv. postpartum depressie), de ernst van depressie (bv. Catatonische depressie) of de aanwezigheid van bepaalde combinaties van depressieve symptomen (bv. Atypische depressie). Er is echter weinig empirisch bewijs voor het bestaan van deze subtypen als geldige diagnostische entiteiten. Daarom hebben onderzoekers in toenemende mate gebruik gemaakt van data-gedreven technieken zoals Latent Class Analysis (LCA), Principal Component Analysis (PCA) en Growth Mixture Analyses (GMA) om natuurlijk voorkomende clusters van personen of symptomen te identificeren in datasets. Dit gebruik van data- gedreven technieken heeft nuttige inzichten gegeven in de heterogeniteit die bestaat op de verschillende niveaus van het depressie fenotype, maar geen van de studies heeft heterogeniteit op alle drie de niveaus (personen, symptomen en tijd) en hun interacties kunnen vatten in één model. De huidige modellen van depressie heterogeniteit geven elk dus slechts een gedeeltelijk inzicht in het grotere probleem.
Om de hierboven beschreven problemen van heterogeniteit en continuïteit van depressie beiden aan te pakken, richt dit proefschrift zich op het gebruik en het nut van een aanpak die de drie belangrijkste bronnen van depressie heterogeniteit en hun interacties in één dimensionaal model analyseert. Hiertoe wordt Three-mode Principal Component Analysis (3MPCA) gebruikt en toegepast op verschillende datasets. 3MPCA kan worden gebruikt om heterogeniteit op het persoons-, symptoom- en tijds-niveau tegelijkertijd te verklaren met een klein aantal componenten per niveau. Daarbij worden met 3MPCA ook de interacties tussen de verschillende componenten mee geschat. 3MPCA gaat ervan uit dat er een structuur van meerdere componenten bestaat op elk gemodelleerd niveau van de data, wat goed past bij de bovenbeschreven heterogeniteit van depressie.
Tevens sluit de dimensionale 3MPCA benadering aan bij het feit dat psychopathologie in essentie continu is.
Om de toepassing van een meer traditionele clustering-aanpak op basis van beloopstrajecten en van 3MPCA te evalueren, werden beide technieken toegepast op dezelfde dataset (Respectievelijk, hoofdstukken 2 en 3) om te zien hoe deze methoden meerdere bronnen van heterogeniteit in één model kunnen
vatten, en daarmee van toegevoegde waarde kunnen zijn voor het begrijpen van depressie heterogeniteit. Vervolgens werd de voorspellende waarde van de verkregen 3MPCA component scores voor uitkomsten op de lange termijn vergeleken met de voorspellende waarde van bekende prognostische factoren en scores verkregen uit andere statistische modellen (hoofdstuk 4). In de tweede helft van het proefschrift wordt onderzoek gepresenteerd dat was gericht op het gebruik van 3MPCA om van een beter inzicht in de heterogeniteit van de behandelrespons op antidepressiva te verkrijgen (hoofdstuk 5) en de heterogeniteit van depressie en angst symptomen samen te verklaren (hoofdstuk 6).
In hoofdstuk 2 werd heterogeniteit in het beloop van de patiënten op verschillende symptoom-domeinen onderzocht met een parallel process latent class growth analysis (PP-LCGA). Uit de resultaten bleek dat de patiënten kunnen worden onderverdeeld in klassen met verschillende patronen van symptoom- specifieke beloopstrajecten: niet-persisterende patiënten, patiënten die vooral persisteren op stemming gerelateerde en cognitieve klachten, patiënten die vooral persisteren op somatische symptomen, en patiënten die persisteren op beide symptoomdomeinen. Hoewel deze symptoom-specifieke prototypes kunnen worden gebruikt om depressieve symptomen op de lange termijn te voorstellen, is het PP-LCGA model beperkt door het feit dat patiënten in discrete subgroepen worden ingedeeld en dat wordt aangenomen dat patiënten binnen die groepen onderling niet verschillen. Dit is een te sterke assumptie omdat wordt aangenomen dat alle heterogeniteit op het persoons-niveau verklaard kan worden door een beperkt aantal klassen. Bovendien ligt de benadering van deze methode niet in lijn met de eigenlijke continuïteit van psychopathologie.
In hoofdstuk 3 werden de drie bronnen van heterogeniteit (personen, symptomen en tijdspunten) en hun interacties gemodelleerd met de volledig dimensionale 3MPCA benadering. Deze studie toonde aan dat depressieve symptomen, wanneer herhaaldelijk gemeten met de Beck Depression Inventory (BDI), opgedeeld worden in twee symptoom-niveau componenten ( 'cognitieve' en 'somatisch-affectieve' symptomen), twee tijds-niveau componenten ( 'verbetering' en ' aanhoudend') en drie persoons-niveau componenten die elk werden gekenmerkt door verschillende interactiepatronen tussen de symptoom- en tijds-componenten ('ernstige niet-aanhoudende depressie', 'somatische depressie' en 'cognitieve depressie'). Een interessante bevinding was dat deze persoons-componenten verschillende associaties lieten zien met een reeks externe variabelen. Deze resultaten laten zien dat 3MPCA bruikbaar is om de onderliggende structuur van complexe longitudinale psychopathologie te
Nederlandse samenvatting
onderzoeken en dat 3MPCA mogelijk dieper inzicht kan geven in de optimale manier om depressie fenomenologie te beschrijven.
Het nut van de geïdentificeerde 3MPCA componenten werd verder geëvalueerd in hoofdstuk 4. Hier werden de scores afgeleid uit het 3MPCA model gebruikt om in dezelfde onderzoeksgroep de depressie-ernst te voorspellen na volgperiodes van 3 jaar en 11 jaar. Daarbij werd de voorspellende waarde van de 3MPCA scores vergeleken met die van traditionele latente variabele modellen (bv. Principal Component Analysis, Latent Class Analysis en Growth Mixture Modeling) en met de voorspellende waarde van bekende prognostische factoren (bv. Depressie ernst en persoonlijkheidskenmerken aan het begin van de volgperiode). De resultaten toonden aan dat 3MPCA scores respectievelijk 41%
en 36% verklaarden in de variantie van de depressiescores na 3 jaar en 11 jaar.
Andere modellen verklaarden respectievelijk slechts 4-32% en 3-24% van de variantie in ernstscores na 3 en 11 jaar. Dit resultaat laat zien dat door de drie bronnen van heterogeniteit en hun interacties mee te nemen, de lange-termijn voorspelling van depressie ernst beter wordt. Dit onderstreept het potentieel van de 3MPCA benadering voor het ontwikkelen van betere prognostische modellen.
In de volgende twee hoofdstukken werd het gebruik van 3MPCA in klinisch onderzoek verder onderzocht in studies naar de heterogeniteit van behandelreacties en de heterogeniteit van comorbide depressieve en angstsymptomen.
Het is bekend dat depressieve patiënten sterk verschillend reageren op behandeling met antidepressiva. Echter, de interindividuele verschillen in deze beloopstrajecten zijn weinig onderzocht. De meeste studies naar behandelreacties hebben alleen gekeken naar de verandering in overall ernst scores gedurende een behandeling. Met deze benadering wordt algemene verandering weliswaar gemeten, maar de variaties in de trajecten die patiënten volgen op verschillende symptoomdomeinen worden in deze benadering verhuld. Zonder inzicht in deze specifieke patronen, blijft het moeilijk om patiënt-specifieke voorspellers van behandelrespons te identificeren. Daarom werd in hoofdstuk 5 3MPCA gebruikt om te onderzoeken hoe de behandelrespons op antidepressiva varieert tussen patiënten in een grote behandelstudie (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression [STAR
* D]). 3MPCA van de longitudinale depressie data, verzameld tijdens de behandeling, liet zien dat er twee componenten waren op het symptoom-niveau ('cognitieve' en 'somatische' symptomen), twee componenten op het tijds- niveau ('eerste metingen' en 'laatste metingen'), en drie componenten op het
persoons-niveau die elk interactieve patronen van interacties tussen symptoom en tijds-componenten weerspiegelen ('negatieve/suïcidale gedachten', 'lichamelijke disfunctie' en 'algemene verbetering'). Interessant is dat de persoons-componenten waren geassocieerd met klinische kenmerken en het uiteindelijke behandelresultaat op klangere termijn. Samen laten deze resultaten zien dat patronen van symptoom-ontwikkeling bij patiënten die antidepressiva krijgen, multidimensionaal en complex zijn. Deze bevindingen suggereren dat er nieuwe richtingen zijn voor onderzoek naar empirische voorschrijf-strategieën.
In hoofdstuk 6 werd 3MPCA gebruikt om de heterogeniteit van de gezamenlijke symptomen van depressie en angst te onderzoeken. Vervolgens werd onderzocht of de resulterende specifieke componenten geassocieerd waren met meer specifieke klinische en etiologische variabelen. In deze studie werd 3MPCA toegepast op een dataset van herhaalde metingen van een grote set van depressieve en angstklachten. De analyses resulteerden in een 3MPCA model met drie symptoom- componenten ('angstig-opgewonden', 'anhedonie' en 'stemming-cognitie') en twee tijds-niveau componenten ('verbetering' en 'persistent') en vier persoons-niveau componenten, gekenmerkt door verschillende interactiepatronen tussen de symptoom- en tijds-niveau componenten ('anhedonisch', 'somatisch', 'cognitief' en ‘herstellend’). Elk van de persoons-componenten vertoonde specifieke associaties met klinische en etiologische variabelen. Interessant is dat geen van de persoons-componenten een sterke associatie met alleen angststoornissen liet zien, terwijl de
‘anhedonische’ persoons-component wel alleen sterk geassocieerd was met een depressie diagnose. Verder lieten biomarkers geen sterke associaties zien met de persoons-componenten. Dit suggereert dat de fenomenologische uitingen van depressie aan de ene kant en biomarkers aan de andere kant twee verschillende werelden vertegenwoordigen die slechts zwak met elkaar zijn verbonden. Dit laatste is niet in overeenstemming met de Research Domain Criteria (RDOC) die er juist op gericht zijn om nieuwe manieren te ontwikkelen om psychische stoornissen in te delen op basis van gedragsmatige dimensies en neurobiologische maten.
De resultaten in dit proefschrift benadrukken drie punten. Ten eerste lieten de resultaten het belang zien van het meenemen van drie bronnen van heterogeniteit in één model bij het beschrijven van de variaties tussen depressieve patiënten. Ten tweede bleek dat depressieve symptomen beter kunnen worden begrepen als een samengesteld concept met sub-domeinen die elk een verschillend beloopstraject kunnen volgen en verschillende onderliggende mechanismen en klinische kenmerken kunnen hebben. Ten derde
Nederlandse samenvatting
onderzoeken en dat 3MPCA mogelijk dieper inzicht kan geven in de optimale manier om depressie fenomenologie te beschrijven.
Het nut van de geïdentificeerde 3MPCA componenten werd verder geëvalueerd in hoofdstuk 4. Hier werden de scores afgeleid uit het 3MPCA model gebruikt om in dezelfde onderzoeksgroep de depressie-ernst te voorspellen na volgperiodes van 3 jaar en 11 jaar. Daarbij werd de voorspellende waarde van de 3MPCA scores vergeleken met die van traditionele latente variabele modellen (bv. Principal Component Analysis, Latent Class Analysis en Growth Mixture Modeling) en met de voorspellende waarde van bekende prognostische factoren (bv. Depressie ernst en persoonlijkheidskenmerken aan het begin van de volgperiode). De resultaten toonden aan dat 3MPCA scores respectievelijk 41%
en 36% verklaarden in de variantie van de depressiescores na 3 jaar en 11 jaar.
Andere modellen verklaarden respectievelijk slechts 4-32% en 3-24% van de variantie in ernstscores na 3 en 11 jaar. Dit resultaat laat zien dat door de drie bronnen van heterogeniteit en hun interacties mee te nemen, de lange-termijn voorspelling van depressie ernst beter wordt. Dit onderstreept het potentieel van de 3MPCA benadering voor het ontwikkelen van betere prognostische modellen.
In de volgende twee hoofdstukken werd het gebruik van 3MPCA in klinisch onderzoek verder onderzocht in studies naar de heterogeniteit van behandelreacties en de heterogeniteit van comorbide depressieve en angstsymptomen.
Het is bekend dat depressieve patiënten sterk verschillend reageren op behandeling met antidepressiva. Echter, de interindividuele verschillen in deze beloopstrajecten zijn weinig onderzocht. De meeste studies naar behandelreacties hebben alleen gekeken naar de verandering in overall ernst scores gedurende een behandeling. Met deze benadering wordt algemene verandering weliswaar gemeten, maar de variaties in de trajecten die patiënten volgen op verschillende symptoomdomeinen worden in deze benadering verhuld. Zonder inzicht in deze specifieke patronen, blijft het moeilijk om patiënt-specifieke voorspellers van behandelrespons te identificeren. Daarom werd in hoofdstuk 5 3MPCA gebruikt om te onderzoeken hoe de behandelrespons op antidepressiva varieert tussen patiënten in een grote behandelstudie (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression [STAR
* D]). 3MPCA van de longitudinale depressie data, verzameld tijdens de behandeling, liet zien dat er twee componenten waren op het symptoom-niveau ('cognitieve' en 'somatische' symptomen), twee componenten op het tijds- niveau ('eerste metingen' en 'laatste metingen'), en drie componenten op het
persoons-niveau die elk interactieve patronen van interacties tussen symptoom en tijds-componenten weerspiegelen ('negatieve/suïcidale gedachten', 'lichamelijke disfunctie' en 'algemene verbetering'). Interessant is dat de persoons-componenten waren geassocieerd met klinische kenmerken en het uiteindelijke behandelresultaat op klangere termijn. Samen laten deze resultaten zien dat patronen van symptoom-ontwikkeling bij patiënten die antidepressiva krijgen, multidimensionaal en complex zijn. Deze bevindingen suggereren dat er nieuwe richtingen zijn voor onderzoek naar empirische voorschrijf-strategieën.
In hoofdstuk 6 werd 3MPCA gebruikt om de heterogeniteit van de gezamenlijke symptomen van depressie en angst te onderzoeken. Vervolgens werd onderzocht of de resulterende specifieke componenten geassocieerd waren met meer specifieke klinische en etiologische variabelen. In deze studie werd 3MPCA toegepast op een dataset van herhaalde metingen van een grote set van depressieve en angstklachten. De analyses resulteerden in een 3MPCA model met drie symptoom- componenten ('angstig-opgewonden', 'anhedonie' en 'stemming-cognitie') en twee tijds-niveau componenten ('verbetering' en 'persistent') en vier persoons-niveau componenten, gekenmerkt door verschillende interactiepatronen tussen de symptoom- en tijds-niveau componenten ('anhedonisch', 'somatisch', 'cognitief' en ‘herstellend’). Elk van de persoons-componenten vertoonde specifieke associaties met klinische en etiologische variabelen. Interessant is dat geen van de persoons-componenten een sterke associatie met alleen angststoornissen liet zien, terwijl de
‘anhedonische’ persoons-component wel alleen sterk geassocieerd was met een depressie diagnose. Verder lieten biomarkers geen sterke associaties zien met de persoons-componenten. Dit suggereert dat de fenomenologische uitingen van depressie aan de ene kant en biomarkers aan de andere kant twee verschillende werelden vertegenwoordigen die slechts zwak met elkaar zijn verbonden. Dit laatste is niet in overeenstemming met de Research Domain Criteria (RDOC) die er juist op gericht zijn om nieuwe manieren te ontwikkelen om psychische stoornissen in te delen op basis van gedragsmatige dimensies en neurobiologische maten.
De resultaten in dit proefschrift benadrukken drie punten. Ten eerste lieten de resultaten het belang zien van het meenemen van drie bronnen van heterogeniteit in één model bij het beschrijven van de variaties tussen depressieve patiënten. Ten tweede bleek dat depressieve symptomen beter kunnen worden begrepen als een samengesteld concept met sub-domeinen die elk een verschillend beloopstraject kunnen volgen en verschillende onderliggende mechanismen en klinische kenmerken kunnen hebben. Ten derde
Nederlandse samenvatting
lieten de resultaten zien dat de dimensionale aanpak van 3MPCA een betere en meer nauwkeurige beschrijving van variaties in de psychopathologie toelaat en voor een betere voorspelling van lange-termijn uitkomsten zorgt dan diagnostische labels gebaseerd op discrete afkappunten.
Dit onderzoeksproject had verschillende sterke punten, zoals het innovatieve karakter van de toegepaste methoden en het feit dat heterogeniteit werd onderzocht zonder a priori beperkingen op te leggen aan het model. Bovendien konden de bruikbaarheid en validiteit van de 3MPCA modellen worden geëvalueerd door associaties met beschikbare klinische en etiologische variabelen te onderzoeken. Toch moeten de resultaten ook worden uitgelegd in het licht van een aantal beperkingen. Deze omvatten de beperkte generaliseerbaarheid van de resultaten naar andere (poli)klinische populaties en de sterke aannames met betrekking tot de orthogonaliteit van de component structuren in de 3MPCA modellen.
Samenvattend bevat dit proefschrift een verzameling werk dat voor het eerst het probleem van depressie heterogeniteit aan heeft onderzocht met een benadering die alle bronnen van depressie heterogeniteit analyseert met een volledig dimensionale benadering. De resultaten laten zien dat deze aanpak ons in staat stelt om een meer geïntegreerd beeld te krijgen van de complexe fenomenologische verschillen tussen patiënten, hetgeen essentieel is voor het ontwikkelen van een beter begrip van de etiologie en optimale behandeling van depressie.
English Summary
Major Depressive Disorder (MDD) is a common disorder that has a large impact on individuals and society. The onset of MDD is typically in the beginning of adulthood, commonly followed by multiple recurrent episodes or even a chronic course during a patient’s lifetime. MDD is associated with various negative outcomes, such as hospitalization, heart disease and suicide. The large economical burden of MDD due to the direct costs of the illness and workplace costs has also been recognized. Despite the high prevalence and heavy burden of MDD, available treatments for MDD are not beneficial for all patients and its etiology is still unclear. In part due to the above descried characteristics of MDD, it is expected to be one of the largest contributors to the global burden of disease in the future. To counter these developments, progress is needed in our understanding of the underlying processes and optimal treatment of depression.
However, despite many efforts, this progress has been very slow. A fundamental cause of this status quo lies in the current definition of MDD. Especially, two problematic aspects are focused in this thesis.
First, the current classification system treats MDD as a categorical syndrome, rather than a continuous entity. The most commonly used diagnostic system, the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) uses a syndrome approach and assumes that a ‘point of rarity’ exists between psychiatric ill and healthy individuals, although such a clear distinction has never been observed in reality. Rather, studies have shown that inter-individual heterogeneity of MDD patients in population samples is best captured by using a continuous spectrum.
That is, all individuals can be seen to be located somewhere on a depression severity continuum, with non-depressed people being located at the one extreme end, while those with varying levels of symptomatology are located along the spectrum in order of increasing severity and severe MDD patients are located on the other extreme end. Assuming a discrete cut-off point to classify depression contradicts this continuous nature of depression and leads to an unfortunate situation where patients with sub-threshold symptomatology remain untreated, although they are increased risk of later development of MDD and suicidal behavior.
Second, the current diagnostic framework allows for high levels of heterogeneity.
Patients with MDD differ to a large extent with respect to their clinical presentations, etiology, course, severity and comorbidity. Thus far, studies have
Nederlandse samenvatting
lieten de resultaten zien dat de dimensionale aanpak van 3MPCA een betere en meer nauwkeurige beschrijving van variaties in de psychopathologie toelaat en voor een betere voorspelling van lange-termijn uitkomsten zorgt dan diagnostische labels gebaseerd op discrete afkappunten.
Dit onderzoeksproject had verschillende sterke punten, zoals het innovatieve karakter van de toegepaste methoden en het feit dat heterogeniteit werd onderzocht zonder a priori beperkingen op te leggen aan het model. Bovendien konden de bruikbaarheid en validiteit van de 3MPCA modellen worden geëvalueerd door associaties met beschikbare klinische en etiologische variabelen te onderzoeken. Toch moeten de resultaten ook worden uitgelegd in het licht van een aantal beperkingen. Deze omvatten de beperkte generaliseerbaarheid van de resultaten naar andere (poli)klinische populaties en de sterke aannames met betrekking tot de orthogonaliteit van de component structuren in de 3MPCA modellen.
Samenvattend bevat dit proefschrift een verzameling werk dat voor het eerst het probleem van depressie heterogeniteit aan heeft onderzocht met een benadering die alle bronnen van depressie heterogeniteit analyseert met een volledig dimensionale benadering. De resultaten laten zien dat deze aanpak ons in staat stelt om een meer geïntegreerd beeld te krijgen van de complexe fenomenologische verschillen tussen patiënten, hetgeen essentieel is voor het ontwikkelen van een beter begrip van de etiologie en optimale behandeling van depressie.
English Summary
Major Depressive Disorder (MDD) is a common disorder that has a large impact on individuals and society. The onset of MDD is typically in the beginning of adulthood, commonly followed by multiple recurrent episodes or even a chronic course during a patient’s lifetime. MDD is associated with various negative outcomes, such as hospitalization, heart disease and suicide. The large economical burden of MDD due to the direct costs of the illness and workplace costs has also been recognized. Despite the high prevalence and heavy burden of MDD, available treatments for MDD are not beneficial for all patients and its etiology is still unclear. In part due to the above descried characteristics of MDD, it is expected to be one of the largest contributors to the global burden of disease in the future. To counter these developments, progress is needed in our understanding of the underlying processes and optimal treatment of depression.
However, despite many efforts, this progress has been very slow. A fundamental cause of this status quo lies in the current definition of MDD. Especially, two problematic aspects are focused in this thesis.
First, the current classification system treats MDD as a categorical syndrome, rather than a continuous entity. The most commonly used diagnostic system, the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) uses a syndrome approach and assumes that a ‘point of rarity’ exists between psychiatric ill and healthy individuals, although such a clear distinction has never been observed in reality. Rather, studies have shown that inter-individual heterogeneity of MDD patients in population samples is best captured by using a continuous spectrum.
That is, all individuals can be seen to be located somewhere on a depression severity continuum, with non-depressed people being located at the one extreme end, while those with varying levels of symptomatology are located along the spectrum in order of increasing severity and severe MDD patients are located on the other extreme end. Assuming a discrete cut-off point to classify depression contradicts this continuous nature of depression and leads to an unfortunate situation where patients with sub-threshold symptomatology remain untreated, although they are increased risk of later development of MDD and suicidal behavior.
Second, the current diagnostic framework allows for high levels of heterogeneity.
Patients with MDD differ to a large extent with respect to their clinical presentations, etiology, course, severity and comorbidity. Thus far, studies have
English summary
suggested that the heterogeneity of MDD exists at three different levels: (1) patients, (2) symptoms and (3) course over time. Below, these three major sources of heterogeneity are discussed. First, MDD patients are diverse with regard to their symptom-patterns, severity-levels, age of onset and their underlying causes and mechanisms. Moreover, the majority of patients suffer from comorbidity with other mental disorders (typically anxiety disorders), which makes the heterogeneity among patients even larger. This inter-individual heterogeneity of MDD patients is also manifested in the strongly varying treatment response observed in patients with the same diagnosis. Although several patient-characteristics, such as baseline severity and gender, have been found to be associated with treatment response, optimal treatment strategies for individual MDD patients are yet to be identified. Second, in the current diagnostic system (DSM-5), there are 9 different criterion symptoms of MDD and there are 227 possible symptoms combinations that can lead to a diagnosis of depression, despite the fact that these patterns may indicate very different clinical characteristics. Third, heterogeneity also underlies in the course of depression. The DSM-5 uses the cut-off of 2 months to signify a different state (i.e. remission or recovery) in the course of depression, but such a clear cut-off point is not supported by empirical evidence. Instead, temporal heterogeneity of depression has more dimensional nature and it may be better captured in a model using latent dimensions to represent certain states in the course of depression.
Research has been focused on the identification of more homogeneous subtypes of MDD, expecting that such subtypes could be linked to more specific clinical decisions (i.e. course, treatment) and underlying mechanisms. Generally, this has been done using one of two approaches: (1) by identification of sub- categories that are based on clinical consensus or (2) by identification of data- driven subtypes. The DSM-5 subtypes are based on the first approach and are specified by the onset of MDD (e.g. postpartum depression), the severity of MDD (e.g. catatonic depression) or particular combinations of symptoms (e.g. atypical depression). However, little empirical evidence supports these subtypes as valid diagnostic entities. Alternatively, cluster techniques such as Latent Class Analysis (LCA), Principal Component Analysis (PCA) and growth mixture analyses (GMA) have been used to identify clusters to address person-, symptom- or temporal- heterogeneity in depression data. The use of the data-driven techniques has offered useful insights into the various sources of depression heterogeneity, but none of these studies has been able to address all the three major sources of
heterogeneity (person, symptom and time) and their interactions in a single, empirically-based model. Therefore, the current models of MDD heterogeneity only provide partial pictures of the larger problem.
To address the issue of heterogeneity and the continuous nature of depression, the current thesis was aimed to evaluate the use and usefulness of an approach that addresses the three major sources of depression heterogeneity and their interactions in a single dimensional model. To achieve this, Three-mode Principal Component Analysis (3MPCA) was used and evaluated in different datasets.
3MPCA can summarize person-, symptom- and time-level heterogeneity with a small number of components for each of the three entities and also allows estimation of these components’ interactions. 3MPCA assumes a multicomponent structure within each level (i.e. person, symptom and time) of the data, which fits well to the heterogeneous nature of psychopathology where multidimensionality is assumed and also aligns with the idea that psychopathology is continuous in nature.
First, a more traditional growth mixture approach and 3MPCA were applied to the same dataset to evaluate the added value of incorporating multiple sources of heterogeneity in a single model (Chapter 2 and 3). Next, the long-term prognostic value of the resulting 3MPCA components was compared with those of known predictors and solutions from other statistical models (Chapter 4). In the second half of the dissertation, research is presented that was dedicated to obtaining better insights into the heterogeneity of the antidepressant treatment response and outcomes by using 3MPCA (Chapter 5) and into the heterogeneity of depression and anxiety symptomatology and its associations with etiological and clinical factors (Chapter 6).
In Chapter 2, heterogeneity in the course of patients on different symptom- domains was addressed by using a parallel processes latent class growth analysis (PP-LCGA), which showed that patients could be subdivided into classes with different symptom-specific course-trajectory patterns: non-persistent patients, patients that persisted on all domains and classes of patients that were persistent on either ‘mood-cognition’ or ‘somatic’ symptoms. Although these symptom-specific course prototypes could be used to predict longer-term depressive symptom persistence in clinical settings, this model is limited to discrete subgrouping of persons with latent classes, indicating that patients are assumed to be homogeneous within identified groups. This might be too strong an assumption since it is assumed that all person-level heterogeneity can be
English summary
suggested that the heterogeneity of MDD exists at three different levels: (1) patients, (2) symptoms and (3) course over time. Below, these three major sources of heterogeneity are discussed. First, MDD patients are diverse with regard to their symptom-patterns, severity-levels, age of onset and their underlying causes and mechanisms. Moreover, the majority of patients suffer from comorbidity with other mental disorders (typically anxiety disorders), which makes the heterogeneity among patients even larger. This inter-individual heterogeneity of MDD patients is also manifested in the strongly varying treatment response observed in patients with the same diagnosis. Although several patient-characteristics, such as baseline severity and gender, have been found to be associated with treatment response, optimal treatment strategies for individual MDD patients are yet to be identified. Second, in the current diagnostic system (DSM-5), there are 9 different criterion symptoms of MDD and there are 227 possible symptoms combinations that can lead to a diagnosis of depression, despite the fact that these patterns may indicate very different clinical characteristics. Third, heterogeneity also underlies in the course of depression. The DSM-5 uses the cut-off of 2 months to signify a different state (i.e. remission or recovery) in the course of depression, but such a clear cut-off point is not supported by empirical evidence. Instead, temporal heterogeneity of depression has more dimensional nature and it may be better captured in a model using latent dimensions to represent certain states in the course of depression.
Research has been focused on the identification of more homogeneous subtypes of MDD, expecting that such subtypes could be linked to more specific clinical decisions (i.e. course, treatment) and underlying mechanisms. Generally, this has been done using one of two approaches: (1) by identification of sub- categories that are based on clinical consensus or (2) by identification of data- driven subtypes. The DSM-5 subtypes are based on the first approach and are specified by the onset of MDD (e.g. postpartum depression), the severity of MDD (e.g. catatonic depression) or particular combinations of symptoms (e.g. atypical depression). However, little empirical evidence supports these subtypes as valid diagnostic entities. Alternatively, cluster techniques such as Latent Class Analysis (LCA), Principal Component Analysis (PCA) and growth mixture analyses (GMA) have been used to identify clusters to address person-, symptom- or temporal- heterogeneity in depression data. The use of the data-driven techniques has offered useful insights into the various sources of depression heterogeneity, but none of these studies has been able to address all the three major sources of
heterogeneity (person, symptom and time) and their interactions in a single, empirically-based model. Therefore, the current models of MDD heterogeneity only provide partial pictures of the larger problem.
To address the issue of heterogeneity and the continuous nature of depression, the current thesis was aimed to evaluate the use and usefulness of an approach that addresses the three major sources of depression heterogeneity and their interactions in a single dimensional model. To achieve this, Three-mode Principal Component Analysis (3MPCA) was used and evaluated in different datasets.
3MPCA can summarize person-, symptom- and time-level heterogeneity with a small number of components for each of the three entities and also allows estimation of these components’ interactions. 3MPCA assumes a multicomponent structure within each level (i.e. person, symptom and time) of the data, which fits well to the heterogeneous nature of psychopathology where multidimensionality is assumed and also aligns with the idea that psychopathology is continuous in nature.
First, a more traditional growth mixture approach and 3MPCA were applied to the same dataset to evaluate the added value of incorporating multiple sources of heterogeneity in a single model (Chapter 2 and 3). Next, the long-term prognostic value of the resulting 3MPCA components was compared with those of known predictors and solutions from other statistical models (Chapter 4). In the second half of the dissertation, research is presented that was dedicated to obtaining better insights into the heterogeneity of the antidepressant treatment response and outcomes by using 3MPCA (Chapter 5) and into the heterogeneity of depression and anxiety symptomatology and its associations with etiological and clinical factors (Chapter 6).
In Chapter 2, heterogeneity in the course of patients on different symptom- domains was addressed by using a parallel processes latent class growth analysis (PP-LCGA), which showed that patients could be subdivided into classes with different symptom-specific course-trajectory patterns: non-persistent patients, patients that persisted on all domains and classes of patients that were persistent on either ‘mood-cognition’ or ‘somatic’ symptoms. Although these symptom-specific course prototypes could be used to predict longer-term depressive symptom persistence in clinical settings, this model is limited to discrete subgrouping of persons with latent classes, indicating that patients are assumed to be homogeneous within identified groups. This might be too strong an assumption since it is assumed that all person-level heterogeneity can be
English summary
explained by a limited number of classes. In addition, this approach does not align well with the many real-life observations that psychopathology is not a discrete, but a continuous phenomenon.
In Chapter 3 the three sources of heterogeneity (person, symptom and time) and their interactions were modeled taking a fully dimensional approach using 3MPCA. This study showed that, depressive symptoms, repeatedly measured with the Beck Depression Inventory (BDI) can be decomposed into two symptom-level components (‘cognitive’ and ‘somatic-affective’), two time-level components (‘improving’ and ‘persisting’) and three person-level components that were characterized by different symptom-by-time interaction patterns (‘severe non-persisting depression’, ‘somatic depression’ and ‘cognitive depression’). Interestingly, the person-specific scores on the three person-level showed differential patterns of associations with a range of external variables.
These results served as a proof of principle for the utility of the 3MPCA technique to investigate the underlying structure of complex, longitudinal psychopathology data and suggested that 3MPCA could be useful to gain deeper insight into the underlying structure of depression phenomenology that could inform the development of more insightful depression descriptions.
The usefulness of the 3MPCA components were further evaluated in Chapter 4.
Here, scores derived from the 3MPCA model were used to predict depression severity at 3- and 11-year follow-up in the same sample. Additionally, the prognostic value of the 3MPCA scores was compared with that of traditional latent variable models (e.g. principal component analysis, latent class analysis, and growth mixture model) and prognostic factors (e.g. baseline depression severity and personality). The results showed that the 3MPCA scores predicted 41% and 36% of the variance in 3- and 11-year follow-up scores, respectively, whereas other predictors explained 4-32% and 3-24%, respectively. These results implied that accounting for the three sources of heterogeneity in a longitudinal study improves the longer-term prediction of depression severity, underlining the potential of this approach for developing better prognostic models.
In the following two chapters, the clinical use of 3MPCA was further investigated in large samples to see if 3MPCA can be used to explain heterogeneity in treatment response and comorbidity.
In Chapter 5, we hypothesized that antidepressant treatment responses are diverse among depressed patients have so far been difficult to predict because variations in inter-individual differences in course trajectories have not been investigated in depth. Most studies have only considered change scores on unidimensional severity scores, masking the many possible variations in patients’
trajectories on different symptom domains. Without insight into such specific patterns, it remains hard to identify patient-specific predictors of treatment response. To address this, 3MPCA was used to capture and investigate dynamic variations of antidepressant treatment response in a large cohort, the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study.
3MPCA decomposed the data into two symptom-level components (‘cognitive’
and ‘somatic’), two time-level components (‘first measurements’ and ‘last measurements’) and three person-level components, which reflected interactive patterns between the symptom- and time-level components (‘negative/suicidal thoughts’, ‘physical dysfunction’ and ‘general improvement’). Interestingly, the associations between the person-level component scores and clinical characteristics and treatment outcome showed that patterns of symptom- development in patients under antidepressant treatment are multidimensional and complex, indicating new directions for research into empirically-based antidepressant prescription strategies.
Chapter 6 addressed heterogeneity in the joint symptoms of depression and anxiety and investigated the associations of specific underlying components with clinical and etiological variables. In this study, 3MPCA was applied to longitudinal measurements of a large set of depressive and anxiety symptoms. The analyses resulted in a 3MPCA model with three symptom-level components (‘anxious- arousal’, ‘anhedonia’ and ‘mood-cognition’) and two time-level components (‘improving’ and ‘persisting’) and four person-level components, characterized by different patterns of interaction between symptom- and time-level components (‘anhedonic’, ‘somatic’, ‘cognitive’, and ‘recovery’). Each person- level components showed different patterns of associations with clinical and etiological variables. Interestingly, none of the person-level components showed a strong exclusive association with only anxiety disorders, whereas the
‘anhedonic’ person component was only strongly associated with depression diagnosis. Moreover, biomarkers did not show strong associations with any of the person-level components, implying that phenomenological dimensions of depression and biomarkers may be two distinct worlds with weak associations.
The latter is not in line with the Research Domain Criteria (RDoC) which aim at
English summary
explained by a limited number of classes. In addition, this approach does not align well with the many real-life observations that psychopathology is not a discrete, but a continuous phenomenon.
In Chapter 3 the three sources of heterogeneity (person, symptom and time) and their interactions were modeled taking a fully dimensional approach using 3MPCA. This study showed that, depressive symptoms, repeatedly measured with the Beck Depression Inventory (BDI) can be decomposed into two symptom-level components (‘cognitive’ and ‘somatic-affective’), two time-level components (‘improving’ and ‘persisting’) and three person-level components that were characterized by different symptom-by-time interaction patterns (‘severe non-persisting depression’, ‘somatic depression’ and ‘cognitive depression’). Interestingly, the person-specific scores on the three person-level showed differential patterns of associations with a range of external variables.
These results served as a proof of principle for the utility of the 3MPCA technique to investigate the underlying structure of complex, longitudinal psychopathology data and suggested that 3MPCA could be useful to gain deeper insight into the underlying structure of depression phenomenology that could inform the development of more insightful depression descriptions.
The usefulness of the 3MPCA components were further evaluated in Chapter 4.
Here, scores derived from the 3MPCA model were used to predict depression severity at 3- and 11-year follow-up in the same sample. Additionally, the prognostic value of the 3MPCA scores was compared with that of traditional latent variable models (e.g. principal component analysis, latent class analysis, and growth mixture model) and prognostic factors (e.g. baseline depression severity and personality). The results showed that the 3MPCA scores predicted 41% and 36% of the variance in 3- and 11-year follow-up scores, respectively, whereas other predictors explained 4-32% and 3-24%, respectively. These results implied that accounting for the three sources of heterogeneity in a longitudinal study improves the longer-term prediction of depression severity, underlining the potential of this approach for developing better prognostic models.
In the following two chapters, the clinical use of 3MPCA was further investigated in large samples to see if 3MPCA can be used to explain heterogeneity in treatment response and comorbidity.
In Chapter 5, we hypothesized that antidepressant treatment responses are diverse among depressed patients have so far been difficult to predict because variations in inter-individual differences in course trajectories have not been investigated in depth. Most studies have only considered change scores on unidimensional severity scores, masking the many possible variations in patients’
trajectories on different symptom domains. Without insight into such specific patterns, it remains hard to identify patient-specific predictors of treatment response. To address this, 3MPCA was used to capture and investigate dynamic variations of antidepressant treatment response in a large cohort, the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study.
3MPCA decomposed the data into two symptom-level components (‘cognitive’
and ‘somatic’), two time-level components (‘first measurements’ and ‘last measurements’) and three person-level components, which reflected interactive patterns between the symptom- and time-level components (‘negative/suicidal thoughts’, ‘physical dysfunction’ and ‘general improvement’). Interestingly, the associations between the person-level component scores and clinical characteristics and treatment outcome showed that patterns of symptom- development in patients under antidepressant treatment are multidimensional and complex, indicating new directions for research into empirically-based antidepressant prescription strategies.
Chapter 6 addressed heterogeneity in the joint symptoms of depression and anxiety and investigated the associations of specific underlying components with clinical and etiological variables. In this study, 3MPCA was applied to longitudinal measurements of a large set of depressive and anxiety symptoms. The analyses resulted in a 3MPCA model with three symptom-level components (‘anxious- arousal’, ‘anhedonia’ and ‘mood-cognition’) and two time-level components (‘improving’ and ‘persisting’) and four person-level components, characterized by different patterns of interaction between symptom- and time-level components (‘anhedonic’, ‘somatic’, ‘cognitive’, and ‘recovery’). Each person- level components showed different patterns of associations with clinical and etiological variables. Interestingly, none of the person-level components showed a strong exclusive association with only anxiety disorders, whereas the
‘anhedonic’ person component was only strongly associated with depression diagnosis. Moreover, biomarkers did not show strong associations with any of the person-level components, implying that phenomenological dimensions of depression and biomarkers may be two distinct worlds with weak associations.
The latter is not in line with the Research Domain Criteria (RDoC) which aim at
English summary
developing ‘new ways of classifying mental disorders based on behavioral dimensions and neurobiological measures’.
Together, the results presented in this dissertation emphasize three points. First, incorporating three sources of heterogeneity in one model is important to obtain a better description of the variations that occur among depression patients.
Second, the more specific findings indicate that depressive symptoms may be better understood as a compound of different symptom domains, including
‘cognitive’ and ‘somatic’ symptom-domain, each of can follow different course- trajectories and can have different underlying mechanisms and clinical characteristics. Third, as applied by 3MPCA, a dimensional approach allows for a better and more precise description of variations in psychopathology than diagnostic labels that are based on cut-offs.
This research project had several strengths, such as the innovative nature of the applied methods and the fact that heterogeneity was considered in one model without a priori constraints on the component structure. In addition, the actual usefulness and validity of the 3MPCA models could be evaluated by investigating associations with available clinical variables and relevant outcomes. The latter implied that the estimated components held useful diagnostic and prognostic information. However, the results should also be interpreted in the light of some limitations. These include the limited generalizability of the results to other outpatient populations and the strong assumptions with regard to the orthogonality of the component structures in the 3MPCA models.
In conclusion, this dissertation provided a collection of work that is one of the first to address depression heterogeneity by postulating three sources of heterogeneity and their interactions in one model and by taking a completely dimensional approach to psychopathology. The results indicated that this approach allows us to gain a more integrated view of the many existent variations in depression phenomenology. Such insights are essential to gain a better understanding of the etiology and optimal treatment of depression.
Curriculum Vitae
Rei Monden (16th July, 1984) was born in Osaka, Japan. After completing secondary education (Osaka prefectural Ibaraki high school, Osaka), she studied Psychometrics and Statistics at the faculty of Human Sciences at the Osaka University (2004-2008), where she also enrolled in the graduate school. In the process of obtaining her master’s degree in 2008, Rei took part in a one-year exchange program with the department of Psychometrics and Statistics in the Faculty of Behavioral and Social Sciences of the University of Groningen. In the following year, she received a scholarship from the Japan Student Services Organization to enroll in a two-year Research Master program in psychometrics and statistics at the University of Groningen. From September 2012 to December 2016, Rei worked on the research presented in this dissertation at the Interdisciplinary Center of Psychopathology and Emotion regulation (ICPE) of the University Center of Psychiatry at the University Medical Center in Groningen.
Rei currently works as a postdoc at the ICPE, exploring statistical strategies to gain more insight into the heterogeneity of medically unexplained symptoms. She is also implementing machine-learning techniques to generate personalized feedback for patients based on their self-reported symptoms. In addition, Rei works as a programmer to develop an interface for clinicians.
List of publications
Monden R, de Vos S, Morey R, Wagenmakers EJ, de Jonge P, Roest AM. Toward evidence-based medical statistics: A Bayesian analysis of double-blind placebo- controlled antidepressant trials in the treatment of anxiety disorders. International Journal of Methods in Psychiatric Research. 2016 Jan 1.
Monden R, Stegeman A, Conradi HJ, de Jonge P, Wardenaar KJ. Predicting long-term depression outcome using a three-mode principal component model for depression heterogeneity. Journal of Affective Disorders. 2016 Jan 1;189:1-9.
Monden R, Wardenaar KJ, Stegeman A, Conradi HJ, de Jonge P. Simultaneous decomposition of depression heterogeneity on the person-, symptom-and time- Level: The use of three-mode principal component analysis. PloS One. 2015 Jul 15;10(7):e0132765.
Wardenaar KJ, Monden R, Conradi HJ, de Jonge P. Symptom-specific course trajectories and their determinants in primary care patients with Major Depressive Disorder: Evidence for two etiologically distinct prototypes. Journal of Affective Disorders. 2015 Jul 1;179:38-46.
English summary
