Hoorcolleges
Hoorcollege 1: Meningo – encefalitis
Koorts is het gevolg van IL-2 (verhoging) in bloedbaan. Door verhoogde IL-2 krijg je een verhoging van postglandine en hiermee een verhoging van de termostaat in de hypothalamus.
Meningitis is een hersenvliesontsteking, waarbij de hersen(brein) zelf niet ‘’meedoen’’.
Je denkt aan meningitis als:
- acuut begin - koorts
- hoofdpijn (voor kinderen vaak moeilijk aan te geven)
o bot komt onder spanning te staan, bonkende hoofdpijn door slagaderlijke druk
- nekstijfheid
o Kin op de borst doet pijn, rekt namelijk de vliezen
Let op: hierbij is eer geen sprake van een neurologische uitval/prikkeling, wat wel het geval is bij encefalitis.
Bij meningitis zijn de hersenvliezen (dura mater en pia mater) ontstoken. Tussen deze vliezen zit normaalgesproken water. Er stromen ook veel bloedvaten doorheen. Door de ontsteking neemt de permeabiliteit van de vaten toe en hierdoor komt er meer water tussen de vliezen vliezen staan onder spanning, waardoor je spieren zich aan gaan trekken en men de kin niet op de borst wil doen.
Belangrijke verwekkers van meningitis:
• Meningokokken
• Pneumokokken
• Mazelen (viraal)
Je denkt aan encefalitis (ontsteking van het centraal zenuwstelsel) als:
- acuut begin - koorts - hoofdpijn - nekstijfheid
- WEL neurologische uitval/ prikkeling - verlaagd bewustzijn
Meningo-encefalitis verwekkers:
- viraal
o 85% door enterovirussen (coxsackie, ECHO en Par-ECHO) o Mazelen
o LCM = lymfocytair choriomeningitis o Bof
o Herpesvirussen (HSV1 en 2, VZV) o Rabiës
o Bij specifieke reisanamnese:
• Afrika en USA West-nile virus
• Alpenlanden Frühsommer encephalitis
• India, Zuid-Oost Azië, Japan Japanese encephalitis - Bacterieel meer dan 100 etiologische agentia die meningitis veroorzaken Er zijn 3 methoden van overdracht van meningo-encefalitis:
- Aerogene inoculatie(via de luchtwegen): bij ECHOvirus en mazelenvirus - Direct contact: bij herpes simplex en varicella (kan ook verticaal)
- Arthropod born: bij arbovirussen door bijv. mug
Vanuit een meningitis kan meningo-encefalitis ontstaan. Dit gebeurt meestal vanuit een meningitis die veroorzaakt werd door pneumokokken, groep B streptokokken, E. Coli of meningokokken. Een meningo-encefalitis kan ook hematogeen ontstaan door bacteremie.
Dit wordt meestal veroorzaakt door streptokokken, anaeroben, staphylokokken, gram negatieven, tbc of borrelia.
Hersenen hebben slechts 2 dingen nodig om te kunnen functioneren: zuurstof en glucose.
3 typen van beschadiging:
• Direct effect van het micro-organisme schade aan diverse celtypen: gliacellen, Schwannse cellen en neurale cellen = niet reversibel
• Immunologische effecten kruisreactieve antistoffen, dit lijdt tot perivasculitis, tijdelijke functiestoornissen, gebrek aan nutriënten en polarisatiestoornissen = reversibel
• Gemengd type Voorbeeld casus
Een meisje van 7 jaar is sinds 1 week ziek met hoge koorts. Sinds 4 dagen heeft zij een uitslag en sinds dag 1 is zijn apathisch, herkent zij haar ouders niet en heeft zij een
langzame, monotone spraak. Op de dag van de opname is er sprake van convulsies. Zij is vanwege religieuze gronden niet gevaccineerd. Er is geen bijzondere reisanamnese.
In het ziekenhuis wordt ze direct geïntubeerd. Het is een hypertoon en onrustig kind (E2M6V?). Op de romp en ledematen (centrifugaal) zien we fijnvlekkerig confluerend exantheem met een “schuurpapier” aspect. Ook heeft het kind conjunctivitis. De
voetzoolreflexen zijn pathologisch: het kind strekt de tenen na prikkeling in plaats van ze te krommen. Bij de reflexen van de kniepees en achillespees constateert men clonus (= trillen).
Conclusie: 7-jarig meisje met koorts, systemische verschijnselen (huid, brein, ogen), niet gevaccineerd en neurologische symptomen/uitval.
Differentiaal diagnose:
• (meningo)encefalitis viraal, bacterieel, schimmel of protozoair
• Encephalopathie postinfectieus, toxisch, toxic shock syndroom of bloedingen
Diagnostiek:
• bloedbeeld en infectieparameters: leucocytose en licht verhoogd CRP
• liquor: hypercellulair, exsudaat (= hoog eiwit gehalte), leukocyten, geen bacteriën Er is dus een aanwijzing voor een infectie in het algemeen. De infectieparameters zijn niet verhoogd bij toxische encephalopathie en het CRP is doorgaans vooral verhoogd bij necrose of hoge TNF productie. Virussen geven minder necrose dan bacteriën. Een uitzondering is Herpes, die geeft wel necrose. Bij bacteriën zie je vaak een laag glucosegehalte.
Laboratoriumgegevens die voor een virus pleiten en tegen een bacterie:
• cellen:
• overwegend mono’s, bij aanvang van poly’s
• slechts milde verhoging van het celgetal (meestal <1000/3 cel)
• eiwit
• normaal of licht verhoogd
• serum of centraal spinal fluid IgG (specifieke antistofsynthese)
• normaal glucose
Aanvullend beeldvormend onderzoek:
• CT scan iets wijde 4e ventrikel, geen parenchymafwijkingen
• MRI scan mogelijk hyperintense foci frontaal en iets verhoogd signaal in het hippocampus gebied
• EEG diffuus gestoord EEG, veel te trage activiteit met delta en subdelta activiteit, maar geen epileptische fenomenen
MRI is meer sensitief dan CT, maar CT verdient de voorkeur indien je calcificaties verwacht (bij toxoplasma bijvoorbeeld). Vooral bij HSV ziet men karakteristieke laesies (temporale necrose). De EEG is vaak normaal of non-specifiek abnormaal bij aanvang, maar later in het beloop ziet men karakteristieke PLED bij herpes.
De serologie voor mazelen is IgM positief in het bloed. Verder vindt men geen andere positieve testen voor virussen of bacteriën.
Virale diagnostiek:
• liquor: PCR voor HSV 1 en 2 zijn hoog specifiek en sensitief (95%). Men kan ook PCR doen voor Par-ECHO. Kweek wordt vooral gebruikt voor enterovirussen (50- 70% positief), duurt vaak lang.
• Faeces of keelkweek: bij verdenking op een enterovirus.
• Serologie: deze uitslagen zijn pas laat positief. Een uitslag is indicatief indien er sprake is van een 4-voudige titer, positieve IgM of hoge initiële waarden. Serologie is niet zo geschikt voor enterovirussen.
Mazelen is een RNA-virus, die behoort tot de groep van de Paramyxoviridae. Verspreiding gebeurt via de luchtwegen (=aerogeen). De incubatietijd is 7-12 dagen en het is zeer besmettelijk tot 5 dagen na het verschijnen van het exantheem.
Symptomen:
• koplikse vlekjes in de mond (= enantheem)
• exantheem, aanvoelend als schuurpapier, vaak met petechiën
• conjunctivitis
• hoest en rhinorrhoe met korstjes
Het virus is aantoonbaar op slijmvliezen, bloed en urine. Verder kan het aanleiding geven tot afwijkingen bij ongeboren vrucht en komt over hele wereld endemisch voor. In Nederland wordt er gevaccineerd tegen mazelen in het BMR vaccin.
Vroege complicaties van een mazeleninfectie zijn pneumonie en encefalitis. Een late complicatie van een mazeleninfectie is Subacute Scleroserende Pan Encefalitis (SSPE). Bij 1 op de 1.000.000 patiënten, 2 tot 20 jaar na de mazelen infectie.
Therapie van meningo-encefalitis
• Bacterieel start direct met breed spectrum AB antibiotica (Cefotaxim)
• Viraal Voor de meeste virale verwekkers bestaat geen specifieke behandeling.
Geef aciclovir voor HSV 1 en 2 en VZV. Experimenteel is de behandeling van ECHO/entero virussen met pleconaril.
• Preventie: uitschakelen van de vector (vaak muggen) of vaccinatie Prognose
De prognose voor meningo-encefalitis is slecht. Risicofactoren voor een slechte afloop zijn:
kinderen jonger dan 1 jaar, bewustzijnsvlies, HSV en mycoplasma infectie. Over de exacte prognose en mortaliteit zijn te weinig gegevens beschikbaar.
Hoorcollege 3: Meningokokken sepsis
Casus
7- jarig jongetje met bij opname 41°C koorts, tachycardie (hartfrequentie 170/minuut) en een zeer lage bloeddruk (75/30 mmHg). Hij was respiratoir insufficiënt en bij intubatie heeft men korte tijd moeten reanimeren. De belangrijkste twee symptomen waren: braken en koorts. Al deze klachten waren ontstaan binnen 10 uur.
Hij kreeg de 1e 24 uur 165 mL/kg vaatvulling (= 2x zoveel als het normale circulerende volume). Hij kreeg medicamenteuze cardiale ondersteuning en langdurige dialyse vanwege nierinsufficiëntie. Er trad rhabdomyolyse op en uiteindelijk is zijn rechter onderbeen
geamputeerd tot onder de knie. Diagnose: meningokokken sepsis leidend tot septische shock met purpura
Meningokokken sepsis (ook wel nekkramp genoemd in kranten)
Het ziektebeeld verloopt er kortdurend: binnen enkele uren treden de volgende aspecifieke symptomen op:
• Koorts
• Malaise
• Spierpijn
• Braken
• Tekenen van meningitis (nekstijfheid en hoofdpijn)
• Petechiën = huidbloeding (niet wegdrukbaar in tegenstelling tot rash) en later echymosen
Over het algemeen geldt, maak je meningokokken sepsis 1 keer mee in je leven, dan is er een erg kleine kans dat je het later weer meemaakt. Momenteel is er alleen voor de C variant een vaccin in en niet voor de B variant(bestaat nog niet).
Septische shock met purpura
Purpura = bloeduitstortingen in de huid of slijmvliezen.
>95% van de gevallen van septische shock met purpura wordt veroorzaakt door Neisseria meningitidis. De overige 5% wordt veroorzaakt door: Streptococcus pneumoniae, Groep A alpha-hemolytische Streptococcen, Groep A bèta-hemolytische Streptococcen, Groep B Streptococcen, Capnocytophaga canimorsus (vleesetende bacterie), Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, E. Coli en Burkholderia pseudomallei.
Neisseria meningitidis
Er bestaat een classificatie van Neisseria meningitidis, omdat er diverse soorten bestaan, door verschillen in polysaccharides, outer membrane proteins en endotoxines (LPS). Deze bacterie is pathogeen door dragerschap, vervolgens adhesie en daarna penetratie. Zijn virulentie wordt bepaald door CPS, pili, IgA proteïne, OMP, blebs (vesikels die uitgescheiden worden en zich vervolgens overal in het lichaam kunnen bevinden) en LPS.
Neisseria meningitidis heeft verschillende vormen (serogroepen) die klinisch relevant zijn: A, B, C, Y, X en W135. Er is alleen een vaccinatie tegen variant C. In Nederland komen alleen types B en C voor. B is juist ernstiger bij jonge kinderen leidt tot grotere mortaliteit in die groep.
Meningococcen ziekte (MD)
Meningitis komt het meest voor bij kinderen jonger dan 5 jaar. De incidentie verschilt
wereldwijd sterk; de incidentie is erg hoog in de “meningitis belt” in de Sahara. In Nederland is de incidentie op dit moment 1-2 per 100.000. De arts, die de diagnose stelt, is verplicht aangifte te doen (bij GGD).
Klinisch spectrum van meningococcen ziekte:
Eerst worden de slijmvliezen gekoloniseerd. Bij non invasieve infecties kan dit leiden tot conjunctivitis en pharyngitis. Wanneer er lokale invasie optreedt, kan dit leiden tot bacteriëmie. Dit kan leiden tot:
• sepsis septische shock
• plaatselijke infectie (CZS, bot, hart, gewricht)
• Het kan opgelost worden, maar wanneer het chronisch is, kan het een plaatselijke infectie veroorzaken.
De ernst is afhankelijk van:
- virulentie van de bacterie
- afweermechanismen van de host (omgeving en genetisch):
o mucosale infiltratie (hangt af van het klimaat en voorafgaande infecties die de mucosa al hebben beschadigd)
o lokaal: meningitis of systemisch: sepsis
- kans op kolonisatie (hangt af van de contacten die je met dragers hebt = crowding en rokers hebben 6 keer grote kans).
- patient’s / doctor’s delay Er zijn bepaalde risicofactoren:
• Dichtbevolktheid
• Socio-ecomische omstandigheden
• Roken
• Prematuriteit
• Afwezigheid van antilichamen
• Complement deficiënties
• Voorgaande virale ziektes
• Vermoeidheid Genetica bepaalt:
• gevoeligheid = risico op het ontwikkelen van een infectie
• ernst / outcome = ernst van de ziekte na infectie
Je spreekt van een DNA polymorfisme wanneer twee verschillende allelen op dezelfde genlocatie coderen voor een bepaald eiwit. Hierdoor kunnen 3 dingen gebeuren:
• de productie van het eiwit verandert
• het eiwit zelf verandert
• er gebeurt niets; geen consequentie dus
Er is sprake van variabele expressie van de verschillende allelen en de distributie van de allelen moet >1% zijn in de gehele populatie. Welk DNA polymorfisme jij bezit, bepaalt de kans op gevoeligheid of outcome van een bepaalde ziekte.
MBL (= Mannose binding lectine) is een oplosbare PRR (pattern recogniton receptor) die een rol speelt bij het herkennen van Neisseria meningitidis en de activatie van het
complement systeem (activatie C4b2b). Bij minder of afwijkend MBL (mutaties in 52, 54 of 57 van exon 1) door een DNA polymorfisme loop je een groter risico op meningococcen ziekte, maar verloopt de ziekte wel minder ernstig.
Het ontstekingsproces dat ontstaat na besmetting kan je in een aantal stappen opdelen:
• Binding van bacteriën en toxines aan de witte bloedcellen
• Klontering van witte bloedcellen en plaatjes aan vaatwand en vrijkomen van actieve, beschadigende stoffen komen vrij
• Productie van actieve eiwitten voor/tegen ontsteking
• Activatie van het complement systeem
• Vorming van stolsels in de kleine vaten
• “lek” worden van vaten (toegenomen permeabiliteit)
• verlies van flow regelmechanisme
Belangrijke pathofysiologische mechanismen zijn:
• capillaire lekkage
• ongeschikte vasculaire tonus
• myocardiale disfunctie
• micro trombose
• ongeschikte stress repons
• beïnvloeding door genetische factoren Complement deficiëntie
geeft je meer kans om 2 a 3 keer een meningococcen ziekte door te maken in leven, ipv 1 keer. Bij besmetting ben je echter wel minder ziek.
De exacte data over de prevalentie van complement deficiëntie zijn schaars. Er bestaan belangrijke etnische verschillen. De overall prevalentie is 0.03%. Ongeveer 80% van alle bacteriële infecties bij complement deficiënte personen worden veroorzaakt door
meningococcen. Er bestaat een omgekeerd evenredige relatie tussen de incidentie van meningococcenziekte en de prevalentie van complement deficiëntie in patiënten met meningokokken ziekte. Lage incidentie van meningococcen ziekte gaat vaak samen met hoge incidentie van complement deficiëntie en andersom.
Er bestaan 5 vormen van complement deficiëntie:
• klassieke pathway (C1, 2 en 4)
• alternatieve pathway (factor D en properdine)
• C3 deficiëntie
• LCCD (C5-C9)
• Mannan binding protein (MBP) Stolling in sepsis
Tijdens sepsis wordt tissue factor geactiveerd waardoor de stollingscascade op gang komt en er dus meer fibrinogeen omgezet wordt in fibrine. PAI-1 (= plasminogeen activator inhibitor) wordt geactiveerd door ontstekingsmediatoren (TNF-alpha, IL-1, IL-6 etc) en geproduceerd door bloedplaatjes, endotheelcellen, hepatocyten en gladde spiercellen; het is een acute fase eiwit. Meer PAI-1 betekent meer remming van de plasminogeen activators en dus remming van de fibrinolyse. Sepsis zorgt voor een daling van proteïne C. Normaal remt proteïne C PAI-1 en Factor VIIa en Va uit de stollingscascade. Deze drie mechanismen zorgen samen voor meer stolling en minder fibrinolyse en veroorzaken op die manier diffuse intravasale stolling (DIC). Hierdoor raken de trombocyten op en ontstaan purpura. Het gaat er hierom dus dat de fibrine afwijkend is, die normaal gevormd wordt.
Hoe hoger de PAI-1 serum titer, hoe hoger de mortaliteit. De PAI-1 levels worden bepaald door 3 genotypen die ontstaan door DNA polymorfismen. Genotype 4G/4G geeft een significant hogere mortaliteit.
Adequate acute opvang is van groot belang bij shock.
Primair moet je direct kijken naar:
- cardiovasculaire status:
o hartfrequentie o polsvolume o capillaire refill o bloeddruk
- Effect van de circulatie op andere organen:
o Ademfrequentie en karakter o Huid
o Bewustzijn o Diurese
Richtlijnen voor de behandeling
• Antibiotica(is goed gevoelig voor)
• Geen lumbaalpunctie indien er sprake is van shock of verhoogde intra craniale druk
• Geen diagnostisch delay; directe herkenning en beleid zijn zeer belangrijk!
• Volume suppletie
• Inotropie
• Intubatie en beademing
• Metabole correcties
• Corticosteroïden
• Immunomodulatie
• Haemofiltratie / Plasmaferese / ECMO (=Extra corporele membraan oxygenatie)
• Profylaxe (antibiotica: Rifampicine, Ceftriaxon, Ciprofloxachine) voor naaste (knuffel)contacten (400-800x verhoogd risico)
• Indien een infuus niet te prikken is vanwege de purpura, dan plaatst men een botnaald rechtstreeks in het beenmerg
Prognose
Meningitis heeft een veel lagere mortaliteit dan sepsis en komt op alle leeftijden voor.
Mortaliteit van septische shock en purpura:
• <3 jaar: 40%
• >3 jaar: 13%, dit verschil heeft waarschijnlijk te maken met rijpen van afweer en stolling.
Slechte prognostische factoren:
Afwezigheid van meningitis symptomen(ergere sepsis), Snelle progressie, Aanwezigheid van shock, Anurie, Coma, Ernstige stollingsstoornissen, Leeftijd (<3-4 jaar of > 60 jaar)
Hoorcollege 4: Shock en septische shock
Symptomen van sepsis (erg aspecifiek niet te onderscheiden van griep):
koorts of hypothermie, snel ademe, warme huid/rash, rillingen, snelle hartslag, braken, lage bloeddruk, algehele malaise
Sepsis workup
• Anamnese( deze moet heel specifiek zijn!)
• Lichamelijk onderzoek:
o Cardiovasculaire status o Systemische effecten
o Focus van de infectie opsporen Lab:
o Bloedbeeld o Algemene chemie o Acute fase eiwitten
o Kweken /PCR: bloed, urine, liquor etc
• Probeer dit allemaal in de tijd te vervolgen
Identificeren van acute orgaan disfunctie als een marker van severe sepsis:
• Hersenen: veranderd bewustzijn, verwardheid, psychose
• Longen: tachypneu, PaO2 <70 mmHg, SaO2 <90%, PaO2 / FiO2 < 300
• Hart: tachycardie, hypotensie, CVP stijging, PAOP stijging
• Nieren: oligurie, anurie, creatinine stijging
• Lever: geelzucht, enzymen stijging, albumine daling, PT stijging
• Beenmerg: trombocyten daling, PT/APTT stijging, Proteïne C daling, D-dimer stijging De outcome kun je bepalen met diverse programma’s voor kinderen en volwassen. Met behulp van APACHE bijvoorbeeld kun je de mortaliteit kans voor volwassen bepalen aan de hand van o.a. EMV score, pupillen, bloeddruk, hartfrequentie en labwaardes.
Ernstige sepsis is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit wereldwijd. Als je niet naar de hart en vaatziekten kijkt dan is sepsis zelfs de grootste doodsoorzaak op de IC.
Met alles meegerekend staat sepsis op de elfde plaats. In Amerika bijvoorbeeld zijn er jaarlijks meer dan 750.000 gevallen van ernstige sepsis, en per dag overlijden er dan ook 500 mensen aan ernstige sepsis. Doordat verschillende landen verschillende definities gebruiken is het moeilijk om dit te vergelijken met Nederland.
Bij sepsis is de kans op overlijden tussen de 7 – 17%.
Bij ernstige sepsis is de kans op overlijden 20 – 53%.
En bij septische shock is kans op overlijden zelfs 53 – 63%.
Mortaliteit nu rond 30% (vroeger 50%)en daalt dus. Sepsis bij kinderen komt vooral voor in het eerste levensjaar. Alleen in het eerste levensjaar is er verschil tussen incidentie bij jongens en meisjes; het komt namelijk meer bij jongens voor dan bij meisjes.
Ziekte verloop:
Infectie/ trauma => SIRS => sepsis => ernstige sepsis => shock (lage RR en orgaanfalen) SIRS (= systemic inflammatory response syndrome) Er moet dan aan tenminste twee van onderstaande voorwaarden voldaan worden:
• Temperatuur van boven de 38 graden of onder de 36 graden.
• Hartslag van boven de 90 slagen per minuut.
• Meer dan 20 ademhalingen per minuut.
• WBC (telling van de witte bloedcellen) van meer dan 12000 per mm3 of minder dan 4000 per mm3 of meer dan 10 % onvolwassen neutrofielen
Sepsis = SIRS + een bewezen of waarschijnlijk infectieus proces.
Ernstige sepsis = sepsis + falen van 1 of meerdere organen:
• cardiovasculair hypotensie
• renaal
• respiratoir
• lever
• hematologisch
• CZS
• Metabole acidose
Shock = als patiënt ondanks bloeddrukverhogende therapie (noradrenaline en vulling) nog steeds een hypotensie blijft houden.
Ernst van de ziekte en uitkomst hangt af van: microbiologie, hostfactors en omgeving
Inflammatie herkenning van bacteriën initiëren van een adequate inflammatoire reactie
opruimen van bacteriën stoppen van het inflammatie proces (anti-inflammatie) hersel van weefselschade. Uitkomsten van inflamatie kunnen zijn adequate opruiming, systemische verspreiding van bacteriën of systemische reactie op lokaal probleem.
Sepsis is zeer moeilijk te definiëren. Dit komt door verschillen in klinische uiting, de ernst, afloop en de respons op therapie. Dit alles hangt af van ziekteverwekker, reactie van de gastheer en de complicaties van de behandeling. De behandeling verschilt ook sterk bij de verschillende casussen.
PIRO wordt gebruikt om bij een patiënt de sepsis beter te begrijpen en prognose in te schatten.
• P = Predisposing factors(toestand van te voren): genetische aanleg, voeding, immuuncompetentie, pre-existente condities. Ook het complement systeem, C3a en C5a, speelt een rol.
• I = Insult, infection, injury, ischemia(infectie zelf): soort infectie, plaats infectie, de hoeveelheid antigenen, toxines, virulentie
• R = Response: immuunstatus, leeftijd, geslacht, etniciteit, genetische aanleg, medicijnen
• O = Organ dysfunction: Orgaan disfuncties, pre-existente condities, testen van orgaanfuncties.
Brandwonden, trauma’s, bypass, chirurgie en antibiotica kunnen mogelijk een effect hebben op predisposing factors en respons.
Voorbeelden van pre-existente condities met verhoogd risico op sepsis:
• Ondervoeding en obesitas
• Verzwakking
• Brandwonden
• Trauma
• By-pass
• Chirurgie
• Antibiotica
• Behandeling op de IC: centrale lijnen etc Immuundeficiëntie kan diverse oorzaken hebben:
• Congenitaal:
o Syndromen: bijv. SCID (= severe combined immunodeficiency disease) o Complement
o CHD (congenital heart disease) met milt disfunctie o Multi system diseases: cystic fibrose, sikkelcelanemie
• Verworven:
o HIV
o Neutropenie
o Immuun suppressie en depressie (drugs)
o Vaccinatiestatus, leeftijd, voorafgaande infecties, drugsgebruik etc
MBL (= mannose binding lectine) herkent bacterie en activeert complement. Meer dan 30%
heeft haplotypes in DNA, waardoor MBL laag is. Mensen met een laag MBL, hebben groter risico op SIRS en progressie tot shock.
Bronnen van waaruit je sepsis kan krijgen, zijn: longen (komt het meeste voor, zeker als je al een pneumonie hebt, waardoor je al verzwakt bent), hersenen, huid, urinewegen, darmen en botten.
Etiologie
Bacteriën die sepsis kunnen veroorzaken bij gezonde patiënten:
- Veel voorkomend:
o Neisseria meningtidis o Staphylococ aureus
o Streptococ groep A, B, en pneumococcen o Enterobacteriaceae
- Microbiologie in het ziekenhuis
o andere flora: Gram negatieve bacteriën (Pseudomonas, Klebsiella), Schimmels (Candida, Aspergillus), Staphylococcus epidermis o Resistentere micro-organisme: MRSA, MRSE, VRE
Flora in het ziekenhuis is meer resistent, want door het antibiotica gebruik selecteer je de resistente populatie (MRSE en MRSA). Daarom er is in Nederland een restrictief
antibioticagebruik: niet te lang en niet te breed. Dit is uniek; in Spanje en VS wordt te makkelijk antibiotica gegeven, waardoor je meer en sneller resistentie krijgt. Omdat
antibioticagebruik de anaërobe darmflora kan vernietigen, is het zaak om antibiotica te geven die alleen gericht is tegen het micro-organisme dat de infectie veroorzaakt.
Oppurnistische infecties(infecties die bij mensen met verzwakte/verslechterde immunsysteem alleen ontstaat) die sepsis kunnen veroorzaken:
• fungi: PCP=pneumocystis carinii (komt meest bij kinderen voor), cryptococcen
• bacterieel: g-(Serretiae etc)
• viraal: EBV, CMV etc
Een septische shock met purpura fulminans kent verschillende infectieuze verwekkers:
• meningococ
• Groep A Streptococcen (ernst hangt af van het haplotype HLA klasse II)
• Groep B Streptococcen
• Pneumococ
• Capnocytophaga canimorsus
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus aegyptius
TSS (toxic shock syndrome) = acuut syndroom met de volgende criteria:
• koorts
• rash
• desquamatie van de huid
• multisysteem betrokken (>3 organen)
60% diffuse intravasale stolling (DIC)
• Negatieve bloedtesten, central spinal fluid, RMSF (= Rocky Mountain Spotted Fever), mazelen en leptospirosis
• Veroorzaakt door specifieke toxines van S. aureus of S. pyogenes
• Gastheerfactoren: gastheer heeft nooit antilichamen kunnen maken tegen deze verwekkers vanwege een defect in zijn immuunsysteem.
Hoorcollege 5: Cytokinen; rol tijdens septische shock
*Gram + bacteriën maken exotoxinen die ze in hun omgeving uitscheiden. Betrokken hierbij
is TLR2.
*Gram – bacteriën hebben een celwand die endotoxinen (=lipopolysaccharide) bevat. Pas als de bacterie lyseert, komen deze toxinen vrij. Betrokken hierbij is TLR4.
LPS (lipopolysaccharide) bevat:
• O-specifieke zijketen met een groot aantal oligosacchariden
• Centraal deel bestaande uit de inner (met identieke oligosacchariden) en outer core (met verschillen in oligosacchariden). Het centrale deel is immunogeen
• Lipide A: bestaat uit een gefosforyleerde diglucosamine unit verbonden aan een lange keten vetzuren. Dit gedeelte is het toxische gedeelte.
(Endo)toxines hebben een sterke bioactiviteit, d.w.z. dat slechts weinig toxine nodig is voor een groot effect. Hoe meer LPS, hoe zieker men wordt en hoe hoger de mortaliteit, omdat ze de ontstekingscascade aanzetten. Ze kunnen verschillende ziektebeelden veroorzaken.
Er zijn verschillende pathogene producten. LPS, Zymosan, flagellin, peptidoglycaan, lipoteicoic acid, CpG-DNA, Mannose etc. Zit wordt samen ook wel PAMP (= pattern associated molecular patterns) genoemd.
Wanneer PAMP in het bloed terechtkomt, probeert het lichaam het eerst te neutraliseren ter voorkoming van een immuunrespons. Dit gebeurt door cholesterol, lactoferrine,
antilichamen en alkaline phosfatase. Het neutraliseer mechanisme is verhoogd bij zwangerschap. Wanneer er niet voldoende geneutraliseerd wordt, wordt de PAMP herkent en krijg je een acute fase innate respons ( aspecifiek).
Dit herkennen gaat via CRP (= C-reactive protein), MBL (mannose binding protein), C3, PCT (= procalcitonine), SPA (= surfactant protein A) en LBP (=lipopolysaccharide binding protein);
dit zijn pathogen recognition proteins = PARP’s. Vervolgens sigaaltransductie van cytokines waardoor chemokine productie, cel stimulatie (macrofaag, granulocyt, lymfocyt, endotheel), en stimulatie van het complement systeem, coagulatie systeem en neuro endocriene systeem.
LBP (lipopolysaccharide binding protein) bindt aan LPS, waardoor een 1000 maal mindere toxiciteit ontstaat. LBP met LPS vormt een complex met CD14 en dit hele complex bindt aan TLR4. De LPS level zegt iets over hoe ernstig de septische shock is. Uit onderzoek is namelijk gebleken dat bij patiënten met een grote hoeveelheid LPS de mortaliteit ook aanzienlijk een stuk hoger is.
Ook een de hoogte van TNF zegt iets over de prognose van een patiënt. Bij hoge TNF spiegel is de mortaliteit ook hoger. Bij een meningococcensepsis zie je een torenhoog niveau van ontstekingsmediatoren.
Op de bacterie zit PAMP dat wordt herkend door PRR (bijvoorbeeld toll like receptors).
Na herkenning complex wordt signaal afgegeven naar de kern, waardoor transcriptie plaatsvindt van cytokines ( TNF, IL-1, IL-6).
Mediatoren: signaaleiwitten gemaakt door specifieke effectorcellen, met als functie het gedrag van andere cellen beïnvloeden (autocrien, endocrien of paracrien. Cytokinen hebben allemaal een eigen specifieke receptor, er zijn zeer weinig van nodig voor zeer veel effect en cytokinen hebben een overlappend effect. Cytokines (TNF tot interleukine 18) en
chemokines zijn allebei mediatoren. De diverse cytokines worden op verschillende
tijdstippen en fases van het ziek zijn geproduceerd en bij een diversiteit aan ziektebeelden.
Hoe hoger de cytokine levels, hoe ernstiger ziek je wordt en hoe hoger de mortaliteit.
TNF (tumor necrose factor) = cachectine, geproduceerd door macrofagen, monocyten en endotheel cellen, met als effecten: koorts, slaap, acute fase respons, stimuleert productie van andere cytokines, activeert endotheelcellen (toename permeabiliteit) en stolling, remt fibrinolyse en medieert inflammatoire katabole processen. Injectie van LPS leidt tot verhoging van TNF en plasma levels van TNF correleren met de ernst van de ziekte. Anti- TNF beschermt tegen LPS.
IL-1 activeert endotheelcellen en lymfocyten, lokale weefsel beschadiging en stimuleert stolling.
IL-6 activeert zelfde cellen, stimuleert ook stolling en speelt centrale rol in acute fase respons.
IL-4, IL-5, IL-10 zijn anti-inflammatoir: downregulatie van co-stimulatoire moleculen en deactivering van T-cellen.
T-helpercellen 1 produceren pro-inflammatoire cytokines (IL-1, TNF, IL6 etc).
T-helpercellen 2 produceren anti-inflammatoire cytokines (IL-10, IL-4 etc).
De balans tussen pro-inflammatoire cytokines en anti-inflammatoire cytokines bepaalt wat er gebeurt in het lichaam:
• te veel pro-inflammatoire cytokines = hyper immuunrespons ziek
• te veel anti-inflammatoire cytokines = immuunparalyse: de bacteriën kunnen gewoon doorgroeien, maar ziek voel je je niet.
Immuunsupressie bij patiënten met sepsis kan komen door:
• shift van Th1 respons naar Th2
• anergie (platliggen;’systemisch niet meer te prikkelen)
• verlies HLA-II expressie en co-stimulatoire moleculen
• apoptose CD4+ cellen, B-cellen en Dendritische cellen
• immunosuppressieve effecten door apoptotische cellen.
Apoptose vs. Necrose
Apoptose is een gereguleerde cel dood, bestaande uit een aantal fasen: membraanblebbing, krimpen van de cel, eiwitfragmentatie, chromatine condensatie en DNA degradatie, gevolgd door opname van de apoptose producten door buurcellen. Apoptose is erg nuttig voor ons lichaam voor de groei, behoud van lichaam en tegen auto-immuniteit. Het kan echter ook ongeschikt zijn: ontwikkelingsstoornissen, auto-immuunziekten, neurodegeneratie, kanker en sepsis.
Apoptose(Geplande celdood,biologisch normaal)
Necrose
Cel en organellen zwellen Cel en organellen krimpen
Vroeg verlies van membraan integriteit Lang behoud van de membraan integriteit Random DNA afbraak Nucleosomen = stukje DNA na afbraak
Veroorzaakt inflammatie Geen inflammatie
Stimuleert het immuunsysteem Geeft immuunsuppressie
Bij een ontsteking komen leukocyten uit de bloedbaan naar het weefsel toe. Als de leukocyt kapotgaat, terwijl hij tussen de endotheelcellen van de bloedvatwand heen kruipt (richting het weefsel) komen alle stoffen uit de leukocyt (elastase, lactoferrine, complement activatie eiwitten, NO, cytokines, chemokines) vrij op een plaats waar dat niet moet. Hierdoor gaat de
endotheelcel kapot en treedt endotheliale disfunctie op. Normaal heeft een endotheelcel een anti-coagulant functie, maar bij disfunctie zorgt de endotheelcel juist voor stolling.
Endotheel heeft meerdere functies:
• secretie, metabolisme en verwijdering
• modulatie van de gladde spiercel tonus
• actieve participatie in hemostase en trombose (voorkomt trombose)
• inflammatoire respons en afweer
• weefselbarrière
Endotheelactivatie gebeurt door de volgende triggers: bacteriën, LPS, immuuncomplexen, cytokines, hypoxie en trauma. Het endotheel wordt geactiveerd door interactie tussen endotheel, leukocyten en trombocyten adherentie, aggregatie, lysis van leukocyten en trombocyten. Hierbij komen elastase, waterstofperoxide en lactoferrine vrij, maar ook actieve mediatoren: cytokines, chemokines, NO en zuurstofradicalen. Het complementsysteem wordt geactiveerd: C5a en C3a. Stolling wordt gestimuleerd. Consequenties van dit alles zijn:
• disruptie van de endotheelcellen integriteit
• contractie van de endotheelcellen gaten toegenomen permeabiliteit
• microtrombose.
Endotheel is dus erg belangrijk en als deze niet goed functioneert, heb je een capillair lek, met als gevolg oedeemzwelling orgaandisfunctie orgaan. Dit doordat er ergens dan tissue factor wordt aangezet, waarna weer allerlei stollingsfactoren worden aangezet met als gevolg stolsel.
Stolling en sepsis
PAMP is de trigger. Macrofagen en endotheel cellen produceren IL-6 en TNF, waardoor onder invloed van factor VII, het bindt aan tissue factor en zo VIIa vormt. Dit vormt factor X, Va. Va zet prothrombine om in trombine (wat kort werkend is). Met behulp van fibrogeen wordt fibrine gevormd. Von Willebrand Factor (vWF, vast aan zelfde cellen als tissue factor) helpt tot vorming stolsel samen met fibrine.
Plasminogeen wordt omgezet tot plasmine door t-PA. Plasmine lost stolsels op. PAI-I remt dit proces.
TNF kan Proteine C activeren dmv TM, waardoor factor V wordt beïnvloed, waardoor er minder stolling plaatsvindt. Proteine C werkt alleen bij aanwezigheid trombine. TFPI remt tissue factor, At-II remt Xa en trombine. Dit zijn allemaal regelmechanismen voor de stolling.
Bij sepsis wordt stolling gestimuleerd, fibrinolyse geremd (meer PAI-I doordat sepsis zorgt voor daling van proteïne C) en de regelmechanismen worden ook geremd. De combinatie van deze 3 factoren zorgt voor de vele stolling tijdens sepsis (microtrombi in organen leidend tot orgaan falen). Overigens wordt er ook bij infecties stolling gestimuleerd, alleen bij sepsis gebeurt dit het meest.
Geactiveerde Proteïne C (APC) kan mogelijk in de toekomst gebruikt worden als medicijn voor sepsis door de volgende effecten:
• remming van Va en VIIIa en dus remming van de stollingscascade
• daling van cytokine productie, apoptose en leukocyten adhesie
• remming van PAI-I en dus meer fibrinolyse
Sepsis komt meer voor bij jonge kinderen en oudere mensen, meer bij de man en meer bij negroïde ras. Dit komt door verschillen in vatbaarheid, cytokineproductie en hoe men de ziekte doormaakt. Kinderen hebben een lager cholesterol en kunnen daarna minder goed neutraliseren. Mensen die statines gebruiken, hebben een hoger HDL en daarom is hun overleving hoger bij septische shock.
Er zijn verschillen in gastheerrespons: inter individueel, intra individueel (bij verschillende ziektes en op verschillende tijdstippen) en afhankelijk van de behandeling.
Orgaanfalen:
• ARDS (acute respiratory distress syndrome)
• myocard insufficiëntie door IL-6
• nierfalen
• leverfalen
• neuropathie
• encephalopathie
• trombose en DIC
• rhabdomyolyse (spiercelverval)
• neuro endocrien falen
Shock is het tekortschieten van de circulatie om de weefsels van onvoldoende nutriënten te voorzien. We delen shock in naar de oorzaak:
- septische shock: hypovolemisch distributief cardiogeen
dissociatiefobstructief
Tot slot is het belangrijk dat je realiseert dat SIRS verschillende oorzaken kan hebben(waar later nog op in gegaan wordt). SIRS is netzoals koorts erg aspecifiek, maar pas als het veroorzaakt wordt door een infectie, heet dit Sepsis.
Hoorcollege 6: Koorts en FUO
Koorts is niet per definitie een infectieziekten, maar geeft vaak wel aanleiding om met antibiotica te starten. Er zijn niet bepaalde waarden om iets koorts te noemen. Het gaat hierbij om, dat je een verhoogd/hogere temperatuur hebt in vergelijking met wat je op een normale dagritme vindt. Ook zegt de hoogte niks over hoe erg iets is, buiten dat het dan onrust veroorzaakt.
FUO = Fever of unknown origin en is hetzelfde als Febris E Causa Ignota, oftewel ECI.
Normale temperatuur is variabel over dag intra-individueel en interindividueel. ’s Avonds is de temperatuur doorgaans hoger en de temperatuur varieert ook door menopauze,
ovulatiestatus en zwangerschap, inspanningsgerelateerd.
Koorts is een aspecifieke reactie door endogene of exogene pyorogenen het kan zelf limiterend zijn of leiden tot een ernstige ziekte en er zijn verschillende onderliggende ziekte die koorts veroorzaken. Onderscheid wordt gemaakt in atypische presentatie van
veelvoorkomende ziekte, typische presentatie van niet veel voorkomende ziekte, opportunistische infectie gerelateerd aan immunodeficientie.
Koorts is de verhoging van lichaamstemperatuur boven de normale, variabele
lichaamstemperatuur en wordt veroorzaakt door een verhoging van het setpoint in de hypothalamus. 41.5°C = hyperpyrexie en wordt bijna nooit veroorzaakt door infecties, maar vaak wel door hypothalamus schade (trauma, bloeding, infiltratie). Bij hypothalamus laesies zien we echter vaker onderkoeling.
Hyperthermie is een onveranderd (normothermic) setpoint samen met een
oncontroleerbare stijging van de lichaamstemperatuur die zo snel gaat, dat het lichaam zijn warmte niet kan kwijtraken. Dit kan exogeen of endogeen zijn, door drugs (amfetamine, cocaïne, ecstasy), neuroleptic malignant syndroom of serotine syndroom.
Pathogenese van koorts
Exogenen pyrogenen zijn infecties, toxinen, trauma, inflammatoire en immunologische aandoeningen. Zij kunnen monocyten en macrofagen stimuleren om endogene pyrogenen te maken (IL-1, TNF, INF, IL-6), die de hypothalamus anterior beïnvloeden. Exogenen kunnen ook de lever, beenmerg, bijnier en spier direct stimuleren.
Vanuit de area preoptica anterior in de hypothalamus (temperatuur regulatie centrum) wordt PGE2 (prostaglandine E2 synthese wordt geremd door paracetamol en NSAID’s)
gevormd, en door middel van cAMP wordt setpoint verhoogd. Hierdoor ontstaat gedragsmatige verandering (cerebrale cortex), een febriele reactie (B-cel proliferatie, anorexie, lethargie (afwezig zijn), verhoogde temperatuur), acute fase reactie (albumine omlaag, C-RP en firbrogeen en ferritine en circulerende neutrofielen omhoog), en
vasocontrictie en. Door rillen door kan het autonome zenuwstelsel iemand weer de energie kwijt raken. Intrinsieke centrale antipyretica en systemische antopyretica remmen PGE2.
Paracetamol/NSAIDs
Deze hebben een remmend effect op postaglandine, PGE2 en cAMP verlaging setpoint hypothalamus.
FUO(houdt dus langdurig aan en is zonder een verklaring)
• Klassieke definitie:
o temperatuur herhaaldelijk gemeten boven 38.3C o meer dan 3 weken koorts
o Geen diagnose na 3 dagen opname of 3 keer polibezoek.
- HIV-geassocieerd: > 4 weken koorts en > 2 dagen instaan van de kweken - Neutropenie (<0.5*109/L): geen periode, maar > 2 dagen instaan van de kweken - Nosocomiaal: ontstaan in het ziekenhuis, maar > 2 dagen instaan van de kweken,
na 3 dagen nog geen diagnose (binnen 48 uur na binnenkomen ziekenhuis is nog community acquired)
Etiologie van FUO: de belangrijkste groepen:
- Infecties:
o Bacterieel(endocarditis, tbc) en Viraal(CMV, EBV, HIV) - neoplasma: solide en hematologisch ( lymfomen)
- collageen vasculaire of hypersensitiviteit ziekten:
o Adult Still’s disease jonge meisjes
o reuscel arteritis > 60 jaar, vooral bij a. temporalis
o systemische lupus erythematosus (SLE) jonge vrouwen met anticonceptie - erfelijke of metabole ziekten
- periodieke koortsperioden - thermoregulatie disorder
o hyperthyreoidie
o hersentumor - drug fever
- factitious = nagebootst (nep, psychisch) of overdreven habituele hyperthermie (=
<38.3°C, circulatoir ritme, maar wel echt, gewoon wat extremere temperatuur schommelingen dan bij de meeste mensen).
- granulomateuze ziekten: Sarcoïdose - overig
TBC en endocarditis zijn ziekten die je ook nadat je infectieziekten hebt afgeschreven in de gaten houden omdat je deze pas na maanden kan diagnosticeren.
Des te langer FUO aanhoudt des te waarschijnlijker auto-immuunziekten.
Veel ziektes hebben buiten de koorts nog andere klinische symptomen die je een aanwijzing kunnen geven, bijvoorbeeld gewrichtspijn bij Still’s disease en buikpijn bij de ziekte van Crohn.
Onderzoek van FUO gebeurt door eerst naar potentiële diagnostische aanwijzingen te kijken vanuit de anamnese (vraag altijd naar reizen, seks, operaties), lichamelijk onderzoek
(slijmvliezen, cervix, testis, mucosae, rectaal toucher) en door aanvullend onderzoek (lab, echo abdomen en X-thorax). Daarnaast moet je bevestigen dat er ook werkelijk sprake is van koorts en goed kijken naar de koortspatronen. Deze laatste geven je echter alleen een hint, ze passen niet specifiek bij slechts 1 ziekte.
Let op, je moet de anamnese en de koortsmeting vaker uitvoeren. Ook moet je rekening houden dat niet iemand net ervoor iets warms heeft gedronken, wat weer effect op de thermostaat kan hebben.
Koortspatronen
- febris continua = variatie <1°C pneumonie, tyfeuze koorts, psittacose, meningitis - intermitterende (piekende) koorts = ’s ochtend lage temp, maar tussen 16 en 20 uur
een piek abces, bacteriemie, endocarditis, cholangitis, miliaire tbc, lymfoproliferatieve ziekte, Still’s disease.
- Remitterende koorts = ’s ochtends verhoogde temp, ’s avonds een piek (verschil >1°C ) tbc, abces, lymfoproliferatieve ziekte
- Typhus of febris inversus = hoogste temp ’s ochtends tbc, CMV, antipyretica, corticosteroïden
- Pel-Ebstein koorts(relapsing) = cyclus van dalenlang koorts, afgewisseld met koortsvrije periode Hodgkin Lymfoom, brucellose, relapsing fever
- Bifasische koorts = meerdere dagen koorts met ertussen 1 koortsvrije dag dengue, gele koorts, rickettose, influenza
- Tertiane en quartane koorts = steeds koorts op de 3e of 4e dag niet-falciparum malaria (vivax)
- Koorts met relatieve brachycardie = <20 slagen/minuut stijging van de hartfrequentie voor iedere graad koorts buiktyfus
- Koorts met relatieve brachycardie + ontbreken van het dagritme factitia (zelf geïnduceerd)
Sluit ook altijd uit dat de koorts wordt veroorzaakt door medicijnen. Sluit dit uit door te kijken of de koorts blijft bestaan >72 uur na verwijdering drug (beginnend met de nieuwste die patiënt neemt), en dat van alle medicatie die hij gebruikt.
Aanbevolen diagnostische testen zijn:
- Thorax en abdomen CT scan voor abcessen, neoplasma of lymfoproliferatieve ziekten.
- Nucleair imaging (Gallium, PET) hoewel zelden diagnosticerend maar kan aanwijzing
geven voor volgende test - Duke criteria voor endocarditis - Lever biopsie en beenmerg biopt
- Temporaal arterie biopsie (snel bij patiënten > 60jaar) - Been doppler imaging
- Onderzoek / advies door andere specialisten ( fundoscopie, neurologie, reumatologie, hematologie)
De volgorde is dus eerst kijken of de koorts meer dan 3 weken aanhoudt, drugs uitsluiten, CT en daarna nucleaire scan (eventueel focus bij geïdentificeerd weefsel afnemen), endocarditis onderzoeken, doppler (diep veneuze trombose en longembolie kunnen koorts geven), wanneer het nog steeds onduidelijk is en het slechter gaat met de patiënt
lever/beenmerg biopt. Mocht geen van dit een diagnose stellen, de patiënt klinisch vervolgen.
Hoorcollege 7: Behandeling van septische shock
Septische shock is eindstadium van een complex van pathofysiologische processen/ falen van orgaansystemen. Sepsit is de systemische inflammatoire respons syndroom die ontstaat tijdens infectie. Ongeveer 18 miljoen casussen per jaar wereldwijd. De mortaliteit is
hoog(meer dan de mortaliteit van borst- en colonkanker bij elkaar opgeteld) en de behandeling kost erg veel.
Sepsis ernstige sepsis septische shock Sepsis veroorzaakt door infectie of trauma.
Infectiebronnen: Longen, intra abdominaal, uineweginfecties, zacht weefsel infectie
(verwondingen), intravasculaire catheter infectie, andere, 5% van de patiënten hebben meer dan 1 identificeerbare etiologie.
Definitie van schock:
Ter plekke zuurstof tekort, en de bloeddruk hoeft lang niet altijd verlaagd te zijn!
Pathofysiologie
Sepsis in de kliniek is vooral bacterieel. Het kan veroorzaakt worden door twee soorten bacteriën en hun toxines:
• Gram negatieve bacteriën LPS (endotoxine), sepsis ontstaat hier door de reactie van het lichaam op de celwand van de bacterie, niet op de bacterie zelf; antibiotica werkt daarom soms zelfs averechts. Macrofagen maken in reactie op LPS IL-1, wat een pro-inflammatoire werking heeft.
• Gram positieve bacteriën exotoxine en peptidoglycaan. Streptokokken pyogenes is erg schadelijk (“vleesetende bacterie”), de ziekteduur is soms slechts 6 uur. De meeste Gram positieve anaërobe bacteriën die in de mond leven zijn echter niet schadelijk.
Zowel door endotoxine als door peptidoglycaan wordt de NF-κB-pathway in gang gezet, wat leidt tot de transcriptie van allerlei cytokinen (vooral TNF in het begin), die macrofagen activeren, die vervolgens weer allerlei andere factoren (prostaglandines, leukotrienen,
proteases en oxidanten) uitscheiden en endotheel activeren. Endotheel produceert continue NO, maar indien er sprake is sepsis, dan produceert het endotheel heel erg veel NO vasodilatatie. Sepsis activeert ook het stollingssysteem, leidt tot leucocytose en thrombocytopenie, veroorzaakt koorts en verhoogde vaatpermeabiliteit. Kinderen ontwikkelen DIC (= diffuse intravasale stolling) veel sneller dan volwassenen. Geef daarom direct antibiotica bij 1 of 2 vlekjes.
Als we LPS inspuiten in de een proefdier, dan ontstaan er na een uur al cytokine pieken. Bij een levende bacterie duurt dit proces langer. De eerste piek die ontstaat is van TNF, wat vooral veel cardiovasculaire problemen veroorzaakt.
Steroïden kunnen de NF-κB-pathway blokkeren minder cytokinen klinische verbetering
lagere mortaliteit.
Sepsis is absoluut niet hetzelfde als bacteremie. Bacteremie komt namelijk heel vaak voor, bijvoorbeeld 27% na het kauwgom kauwen, 24% na het tandenpoetsen en 20% na het tanden flossen.
Belangrijke definities voor goede communicatie
Infectie = bacterieel, viraal, fungi of protozoa. Een micro-organisme kan de host koloniseren, maar hoeft niet altijd een infectie te veroorzaken; dit hangt af van de virulentie, aantal micro- organismen en weerstand van de host.
SIRS = systemic inflammatory response syndrome = klinische respons op een infectie met tenminste 2 van de volgende kenmerken:
• temperatuur >38°C of <36°C
• hartslag > 90/minuut
• tachypneu (>20/min) of mechanische ventilatie nodig
• WBC (= white blood cell count) >12*109 of < 4*109 of >10% immature neutrofielen SIRS kan ontstaan door:
• Trauma
• Brandwond
• Pancreatitis
• Infectie(Sepsis!!)
Sepsis = SIRS + bewezen of waarschijnlijk infectieus proces. Sepsis is een klinisch syndroom, geen ziekte.
Ernstige sepsis = sepsis + falen van 1 of meerdere organen:
• cardiovasculair hypotensie
• renaal
• respiratoir (ARDS= non cardiogeen longoedeem, snelle progressieve hypoxemie, diffuse alveolaire infiltraten, daling longcompliantie)
• hematologisch stolling
• CZS
• Metabole acidose
• Leverinsufficientie
Monitoring van hemodynamiek (hartslag, bloeddruk, HMV), gaswisseling (perifere saturatie, arteriële bloedgasanalyse, gasanalyse), orgaanfuncties (lever, nier en globaal) en stolling
van groot belang.
Behandeling
Het belangrijkste is het voorkomen van sepsis, bijvoorbeeld door het meningococcen vaccin.
Behandeling bestaat uit antibiotica en stabiliseren (= hemodynamische support). Zorg hierbij wel dat de goede antibiotica wordt gebruikt, want anders is de mortaliteit veel hoger.
Antibiotica gebruik je voor eradicatie van het focus (binnen 24 uur geven!). Wanneer je antibiotica geeft, moet je ook de circulatie van de patiënt ondersteunen. Hierdoor blijft de patiënt langer in leven, zodat de antibiotica langer kan werken.
• Zorg eerst dat de zuurstofvoorziening goed is (O2 geven of beademing): doel = ScvO2 >70% (meter met centraal veneuze catheter, want klinisch kun je niet altijd zien of de saturatie laag is).
• Maak het circulerend volume goed, ongeacht bloeddruk
• Bij bloeddruk lager dan 65 mmHg, dan verhogen dmv vasocontrictors en meer dan 90 mmHg dan vasodilatators.
• Wanneer bloedgehalte te laag is plasma geven (500 mL in de eerste 30 minuten).
Geef ook vocht als de patiënt bekend is met hartfalen.
• Bij te lage hartfunctie inotropica geven
• Wanneer je in het begin meer vloeistof geeft (eerste 6 uur), heb je een winst van 15%
van patiënten die niet overlijdt (in totaal 13 liter per 72 uur). Hierdoor minder vasocontrictors nodig, meer inotropica en in het begin meer beademing maar de patiënt kan daar wel eerder vanaf.
• Welke behandeling in welke volgorde etc is nog niet bewezen welke het actiefste is.
Ga daarom uit van volgende basisbehandeling:
Basisbehandeling:
• Broncontrole (infectiebron saneren (operatie, punctie/drainage abces) en nieuwe bronnen verkomen)
• Antimicrobiële medicamenten (antibiotica, antimycotica, antivirale therapie)
• Ondersteunende maatregelen, zoals mechanische beademing, infusie (vochttekort aanvullen), vasoactieve stoffen en dialyse.
• Ziekte specifieke behandeling
Op dit moment wordt veel onderzoek gedaan naar nieuwe behandelingen.
Hoorcollege 8: De rol van complement en de afweer tegen infecties
Vorming IgD geen recombinatie op RNA niveau maar op DNA niveau.
Het complementsysteem veroorzaakt/beïnvloedt:
• Lysis van bacteriën, virussen en lichaamsvreemde cellen
• Ontstekingen
• Activatie van effectorsystemen, bijv. release van lysosomale enzymen door fagocyten
• Histamine release door mestcellen
• Chemotaxis
• Fagocytose
Het complementsysteem bestaat uit een serie enzymen die werken als een cascade. Aan het eind van de cascade prikt poly-C9 uiteindelijk de cel dood, wat leidt tot lysis.
Klassieke pathway
Het klassieke pathway van het complementsysteem bestaat uit de volgende reacties:
- antigeen-antistofcomplex + C1 geactiveerd C1
- geactiveerde C1 + C4 + C2 geactiveerd C4b2b + de fragmenten C4a en CD2a met een kinineachtige activiteit
- geactiveerd C4b2b (ook wel C3 convertase genoemd) + C3 C3b + C3a - geactiveerd C4b2b3b (ook wel C5 convertase genoemd) + C5 C5b + C5a - C5b + C6 + C7 + C8 C5b678
- C5b678 + nC9 C5b678-poly C9 (geactiveerd C9)
Functies van de diverse componenten uit de complement cascade:
- C3b:
o Opsonine = versterkt de fagocytose o Activeert de alternatieve route
o Zorgt voor de omzetting van C5 in C5a en C5b
o Positieve feedback loop (C3b stimuleert de splitsing van C3 in C3a en C3b) - C3a:
o Anafylatoxine = stof dat het anafylactisch effect stimuleert o Chemotaxis
- C5a:
o Anafylatoxine = stof dat het anafylactisch effect stimuleert o Chemotaxis
- Geactiveerd C9:
o Cytolyse = lysis van de cel Alternatieve pathway (directe C3 activatie)
Deze pathway wordt geactiveerd door bepaalde virussen (LPS), slangengif (hoge concentratie slagen C3b) en gistcellen. Dit in tegenstelling tot de klassieke pathway die geactiveerd werd door antistof-antigeencomplexen.
Anafylactische shock = daling van de bloeddruk waardoor iemand flauwvalt, geïnduceerd door C5a en C3a.
Complementsysteem – opbouw:
• Ruim 20 eiwitcomponenten (voornamelijk pro-enzymen) grote variatie in grootte
• C1 bestaat uit C1q + C1r + C1s, bijeengehouden door Ca2+
• C3 is C-factor met hoogste concentratie in serum (1,2 mg/ml)Werkt als
cascadesysteem (“sneeuwbaleffect”). Een klassieke en een alternatieve route.
Hitte-labiel (gevoelig voor 30 minuten verhitting bij 56°C) in tegenstelling tot antistof (houdt het langer uit). Geproduceerd in de lever, nieren, longen en monocyten. C- enzymen zijn enzymen, dus zijn ze onderhevig aan een optimumcurve. Er zijn allerlei remmers: C1 inh, C3b inactivator (=factor I), C4bp etc., die het C-systeem in
evenwicht houden, waardoor ze lysis van eigen cellen voorkomen.
C3a en C5a ontstaan als “bijproducten” en veroorzaken:
• Contractie glad spierweefsel
• Verhoogde vasculaire permeabiliteit
• Release van vaso-actieve stoffen zoals histamine uit mestcellen en basofielen
• Release van lysosomale enzymen door granulocyten
• Chemotaxis (het bewegen van stoffen naar de hoogste concentratie)
Complementsysteem, functies:
• C niet heel erg belangrijk voor lysis als afweer tegen bacteriën
• Wel erg belangrijk voor opsonisatie
• Diverse C-fragmenten zijn sterke ontstekingsmediatoren, bijv. C2 kinine, Ba, C3a, C5a en C567)
• In het celmembraan van lichaamseigen cellen zitten C-remmers om te voorkomen dat deze worden gelyseerd
• C3b zorgt voor positieve feedback = amplification loop
• C3b solubiliseert (=oplossen) immuuncomplexen (IC) precipitaten, opruimen via binding aan:
- C3bR op fagocyten, fagocyteren het IC.
- C3bR op ery’s, welke vervolgens worden afgebroken door Kupffer-cellen in de lever.
De kracht van het complementsysteem kan je bepalen dmv een test, bijvoorbeeld in een patiënt die herhaaldelijk infecties heeft. Deze test werkt als volgt: bij een standaard hoeveelheid schapen rode bloedcellen en een standaard hoeveelheid antistoffen doe je serum (met daarin complement natuurlijk). Je titreert het serum steeds uit, totdat lysis van de rode bloedcellen optreedt. Hiermee kun je 2 waarden bepalen, waarvan de laatste vooral van belang in de klinische praktijk:
• 1 MHD = 1 keer de minimale hemolytische dosis = hoeveelheid serum dat nodig is om alle rode bloedcellen te laten lyseren
• 1 CH50 = 1 keer de hoeveelheid serum die nodig is om de 50% van de rode bloedcellen te laten lyseren.
We kennen 3 manieren om de fagocytose door macrofagen te bevorderen (opsonisatie):
- PRR herkennen PAMP
- Fc-receptoren kunnen antistoffen binden
- Complementsysteem: macrofagen hebben C3b receptor waaraan C3b kan binden. C3b bindt heel gemakkelijk aan bacteriën en sommige virussen.
3typen Fc receptoren voor IgG: Fcgamma R1, Fc gamma R2, Fc gamma R3. Via FcR en antistof kunnen cellen, die FcR hebben, antigenen herkennen en binden. Als een AgAs- complex foor een B-cel wordt geobden via de BCR (het Ag) en via de Fcr (de As) leidt dit tot remming van die B-cel (feedback remming dus
In muizenexperimenten heeft men getest wat nu eigenlijk het effect is van antistoffen en complement. Men spoot bacteriën in muizen zonder antistoffen en zonder complement en binnen 2 uur waren ongeveer 30% van de bacteriën dood. In muizen met antistoffen maar zonder complement gingen ongeveer 99% van de bacteriën dood. In muizen met antistoffen én complement ging 99.99% van de bacteriën dood.
Milt: de milt zit heel anders in elkaar dan de lymfeklier. De milt bestaat uit 2 delen: de rode pulpa dat een filter is voor het bloed en de witte pulpa dat een lymfoide compartiment is waar B- (follikels tegen T-celgebied aan) en T-celgebieden aanwezig in PALS (periarteriolere lymfocyten schede= rond de arteriolen).
Bij een gesloten circulatie: snelle passage van het bloed, bloed treedt niet uit de bloedvaten Opencirculatie: bloed wordt gefilterd zoals het geval in rode pulpa.
Marginale zone: speciale populatie B-cellen (IgM;IgD) aanwezig, die kunnen reageren op T- celafhankelijke antigenen (zoals kapseleiwitten van gekapselde bacteriën). Marginale zone
macrofagen: gespecialiseerd in opname van gekapselde bacteriën.
Zonder milt: minder IgM antistoffen en zonder maginale zone macrofagen meer kans op gekapselde bacteriën.
In de milt liggen de plasmacellen voornamelijk in de rode pulpa.
