Thijs, R.D.
Citation
Thijs, R. D. (2008, September 24). Syncope : an integrative physiological approach.
Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/13116
Version: Corrected Publisher’s Version
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden
Downloaded from: https://hdl.handle.net/1887/13116
Samenvatting en conclusies
Een wegraking (in de angelsaksische literatuur bekend als transient loss of consciousness) is een kortdurend, voorbijgaand bewustzijnsverlies met spontaan herstel en zonder externe oorzaak.29 Een wegraking is een veelvoorkomende klinische presentatie waarbij verscheidene specialismen betrokken zijn. De prevalentie van wegrakingen op de eerste hulp is ongeveer 3%.64 De meest voorkomende oorzaken van een wegraking zijn syncope (flauwvallen) en een gegeneraliseerd tonisch clonisch insult. Het onderscheid tussen beide condities is terug te voeren tot een essentiëel verschillend pathofysiologisch mechanisme. Bij syncope wordt het bewustzijnsverlies veroorzaakt door cerebrale hypoperfusie en bij epilepsie door abnormale neuronale excitatie. Van welk van beide processen sprake is kan men met name aannemelijk maken op grond van de anamnese, veel meer dan op grond van resultaten van aanvullend onderzoek.251,270 Een juist onderscheid tussen syncope en epilepsie is van cruciaal belang, alleen al vanwege de directe gevolgen: de diagnose epileptisch insult leidt in de regel tot een rijverbod van minstens drie maanden, vaak tot aanvullende diagnostiek naar onderliggend cerebraal lijden en soms zelfs tot aanvangen van antiepileptische medicatie. De diagnose syncope kan aanleiding geven tot andere onderzoeken, zoals een cardiale analyse in verband met een misschien dodelijke hartziekte of een kantelproef, leidt soms tot een rijverbod en heeft andere leef- en eventueel medicatieadviezen tot gevolg.
Syncope is een symptoom met verscheidene oorzaken. Zo kan syncope berusten op een abnormale reflex, een cardiale ziekte, hypovolemie of een stoornis in de bloeddrukregulatie.
Ook bij de differentiatie van de verschillende vormen van syncope is een gerichte anamnese essentiëel.29,251,270 De prevalentie van syncope is hoog: naar schatting maakt 30-40% van de algemene bevolking tenminste eenmaal een syncope-aanval door.52,81,212 Van alle vormen van syncope is reflex syncope de meest prevalente oorzaak.52 Bij de meestvoorkomende variant van reflex syncope, vasovagale syncope, lokken situaties zoals lang staan, het zien van bloed, pijn, warmte of extreme angst een abnormale reflex uit die leidt tot vasodilatatie en/of bradycardie.
In dit proefschrift komen verschillende aspecten van syncope aan bod. Allereerst wordt de terminologie van syncope en aanverwante begrippen nader bestudeerd (deel I). Deel II onder- zoekt de onderliggende pathofysiologische mechanismen van syncope ten gevolge van een
stoornis in de bloeddrukregulatie (autonoom falen). In deel III wordt de rol van hyper- ventilatie bij het ontstaan van syncope onderzocht. Tot slot worden enkele klinische onderzoeken besproken (deel IV).
Deel I. De terminologie van syncope
Hoofdstuk 1 betreft een literatuurstudie naar de terminologie van syncope en aanverwante begrippen: te weten orthostatische hypotensie, orthostatische intolerantie en twee begrippen die betrekking hebben op een subtype van syncope namelijk ‘neurally mediated’ syncope en
‘neurocardiogenic’ syncope. Gezocht werd naar recente artikelen met het betreffende begrip als titelwoord waarbij de voorkeur gegeven werd aan de 10 meest vooraanstaande tijdschriften op het gebied van de interne geneeskunde, neurologie en de cardiologie. Syncope werd slechts in 41% van de artikelen gedefiniëerd. De inhoud van de definities bleek inconsistent. Weliswaar werd bewusteloosheid in alle definities genoemd, andere belangrijke aspecten van syncope zoals de voorbijgaande aard (95%), het spontane herstel (46%), globale cerebrale hypoperfusie (17%), en de korte duur (10%) werden niet altijd vermeld. Syncope wordt dus vaak gebruikt als een overkoepelende term voor allerlei vormen van voorbijgaande bewusteloosheid, wat onder andere leidt tot de onjuiste inclusie van epilepsie als oorzaak van syncope. De termen ‘orthostatische intolerantie’, ‘neurally mediated syncope’ en
‘neurocardiogenic syncope’ werden eveneens weinig frequent en niet consistent gedefiniëerd.
De enige uitzondering betrof de term orthostatische hypotensie: er werd een duidelijke toename gezien zowel in de frequentie als in de consistentie van de definities na het verschijnen van een ‘consensus statement’. Deze bevinding onderstreept het belang van dergelijke richtlijnen voor een consistente terminologie.
Om meer inzicht te krijgen in de gehanteerde terminologie in de klinische praktijk verrichtten wij een statusonderzoek op de afdeling Eerste Hulp (hoofdstuk 2). De terminologie van wegrakingen in de statusvoering op de Eerste Hulp werd getoetst aan het begrippenkader van de European Society of Cardiology (ESC). De prevalentie van diagnoses passend bij een kortdurend, niet-traumatisch bewustzijnsverlies op de Eerste Hulp was 2,9% (123/4300).
‘Collaps’ was de meest gangbare term om wegrakingen aan te duiden. De toepassing van de term ‘collaps’ in de klinische praktijk was echter uiteenlopend: zo kon het gebruik van deze term overeen komen met de ESC categorie ‘syncope’, ‘transient loss of consciousness’
(TLOC), of ‘geen TLOC’. Het hoofdstuk besluit met een voorstel voor een Nederlands
begrippenkader voor wegrakingen dat geënt is op de ESC-richtlijnen. Ten tijde van het schrij- ven van dit artikel adviseerden wij om de term ‘collaps’ zoveel mogelijk te vermijden en alleen te reserveren voor een val zonder evidente externe oorzaak waarbij het nog onzeker is of er al dan niet sprake is van bewusteloosheid. Ervaringen sindsdien hebben onze mening nog verder doen opschuiven: aangezien het woord 'collaps' verwarring oplevert en geen duidelijke voordelen biedt boven wel-gedefiniëerde termen, is het beter het woord in het geheel niet meer te gebruiken. Tot slot wordt in hoofdstuk 3 in het licht van de eerder ge- noemde bevindingen een aanzet gegeven tot een internationaal classificatiesysteem voor wegrakingen.
Deel II. Veranderingen van het beenvolume bij opstaan
Bij opstaan vanuit de liggende houding komt onder invloed van de zwaartekracht een aan- zienlijk deel van het totale bloedvolume beneden het niveau van het hart terecht. Schattingen van deze volumeverplaatsing lopen uiteen van 300 tot 1000 ml. Naast een initiële snelle toename van het beenvolume direkt na opstaan is er ook een langzamere toename samenhangend met de extravasatie van veneus bloed tijdens langdurig staan. Bij gezonde mensen worden de effecten van deze volumeverplaatsingen op de bloeddruk gecompenseerd door o.a. activatie van het sympathische zenuwstelsel. Bij sympathische denervatie in het kader van autonoom falen valt dit compensatiemechanisme weg, wat leidt tot orthostatische hypotensie. Hoofdstuk 4 beschrijft een nieuwe methode om de dynamiek van deze volume- verschuivingen op een niet-invasieve wijze te onderzoeken. De proefpersoon wordt tijdens het
Syncope en aanverwante aandoeningen worden niet consistent gedefiniëerd.
Belangrijke aspecten van syncope (de korte duur, de voorbijgaande aard, het spontane herstel, en het onderliggende pathofysiologische mechanisme) worden vaak niet vermeld. Syncope wordt vaak gebruikt als een over- koepelende term voor allerlei vormen voorbijgaande bewusteloosheid, wat onder andere leidt tot de onjuiste inclusie van epilepsie als oorzaak van syncope.
Een classificatiesysteem voor syncope en aanverwante termen is daarom zeer noodzakelijk.
Deel I
experiment in een parachuteharnas in liggende houding omhoog gekanteld. Het parachute- harnas dient er toe dat de beenspieren niet aanspannen bij het overeind komen. De uitzetting van de kuit tijdens het opstaan wordt gemeten met zogenaamde ‘kwiksnoertjes’. De validiteit van de metingen werd aannemelijk gemaakt gezien de goede correlatie tussen de metingen van het linker- en het rechterbeen en de afwezigheid van noemenswaardige signaal- veranderingen bij het opstaan tijdens afklemmen van één been. Tevens bleek er sprake van een belangrijk man/vrouw verschil: bij mannen is de toename van het beenvolume na opstaan groter dan bij vrouwen. Dit geslachtsverschil kan het best verklaard worden door een grotere compliantie van de kuit bij mannen (d.w.z. slappere vaten) en een grotere lichaamslengte waardoor de hydrostatische druk bij mannen groter is. In hoofdstuk 5 wordt met deze nieuwe methodiek de pathofysiologie van autonoom falen nader onderzocht. De gangbare theorie dat orthostatische hypotensie gepaard gaat met een grotere toename van het kuitvolume wordt in dit hoofdstuk getoetst. Tegen de verwachting in ging de orthostatische hypotensie bij patiënten met autonoom falen niet gepaard met een abnormaal grote toename van het kuit- volume na opstaan. Deze bevindingen doen vermoeden dat een ander vaatbed, zoals het abdominale vaatbed, van groter belang is bij het ontstaan van orthostatische hypotensie.
Deel III. De effecten van hyperventilatie
Hyperventilatie wordt in de praktijk soms als oorzaak van syncope aangenomen, maar een sluitend bewijs voor dit veronderstelde verband ontbreekt. In hoofdstuk 6 wordt de relatie tussen hyperventilatie en syncope nader onderzocht. Bij 11 gezonde proefpersonen werden de effecten van hyperventilatie in de liggende en staande houding gedurende 30 minuten bestu- deerd. Langdurige hevige hyperventilatie leidde bij geen van de proefpersonen tot syncope.
Evenmin ging hyperventilatie gepaard met een daling van de bloeddruk, maar juist met een
De toename van het kuitvolume na opstaan is groter bij mannen dan bij vrouwen. Dit geslachtsverschil kan het best verklaard worden door een grotere compliantie van de kuit bij mannen tesamen met een grotere lichaamslengte waardoor de hydrostatische druk bij mannen groter is.
Orthostatische hypotensie bij autonoom falen gaat niet gepaard met een abnormaal grote toename van het kuitvolume na opstaan.
Deel II
bloeddrukstijging. Deze fysiologische bevindingen tesamen met eerdere klinische observaties in groterere groepen proefpersonen, leidden tot de conclusie dat hyperventilatie als fysiologische stressor bij gezonde personen onvoldoende krachtig is om syncope te veroorzaken. Hyperventilatie behoeft daarom geen aparte vermelding in de differentiële diagnose van syncope. Hoofdstuk 7 gaat nader in op de achtergronden van de bloed- drukveranderingen tijdens hyperventilatie en zet de veranderingen van de hypocapnische hyperventilatie af tegen de resultaten van een experiment waarbij het koolzuurgehalte tijdens hyperventilatie kunstmatig genormaliseerd werd (‘isocapnische hyperventilatie’). Dit experiment gaf twee verklaringen voor de tegengestelde effecten van hyperventilatie op de bloeddruk in voorgaande onderzoeken. Enerzijds bleek de bloeddrukrespons in de acute fase van hyperventilatie (de eerste 5 minuten) te verschillen van de chronische fase: hoe langer de hyperventilatie duurde, hoe hoger de bloeddruk. Ten tweede bleek isocapnische hyperventilatie in tegenstelling tot hypocapnische hyperventilatie tot een hogere bloeddruk te leiden dan bij hypocapnische hyperventilatie. Deze bevindingen suggereren dat hypocapnie zelf een bloeddrukverlagend effect heeft, terwijl een toename van de ademhaling zonder hypocapnie (‘de adempomp’) leidt tot een bloeddrukstijging. Van dit laatste inzicht wordt gebruik gemaakt in hoofdstuk 8. Aangezien bij patiënten met autonoom falen de bloeddruk in staande houding te laag is en daardoor tot syncope kan leiden, vond een nader onderzoek plaats of respiratoire interventies de bloeddruk op nuttige wijze kunnen verhogen bij autonoom falen. In dit onderzoek worden drie respiratoire manoeuvres onderzocht die selectief de weerstand bij het inademen verhogen (inademen met getuite lippen, inspiratoir snuiven, en een mechanische inspiratoire belemmering). De achterliggende gedachte van deze interventies is als volgt: een toename van de inspiratoire weerstand verlaagt de inspiratoire intrathoracale druk, wat op zijn beurt leidt tot een toename van de veneuze terugvloed, wat op zijn beurt de arteriële bloeddruk kan verhogen. De respiratoire manoeuvres bleken de ortho- statische hypotensie bij autonoom falen te reduceren mits deze niet gepaard gingen met hypocapnie. Mechanische inspiratoire belemmering had dit bezwaar het minst en is daarom de meest effectieve respiratoire manoeuvre om orthostatische hypotensie bij autonoom falen te reduceren.
Deel IV. Klinische onderzoeken
Hoofdstuk 9 bestudeert de rol van het autonome zenuwstelsel bij migraine. Het autonome zenuwstelsel is uitgebreid onderzocht bij migraineurs, echter geen van de voorgaande studies richtte zich op klachten van het autonome zenuwstelsel zoals syncope of orthostatische intolerantie. In dit populatiegebonden onderzoek onderzochten wij de prevalentie van syncope, orthostatische intolerantie, orthostatische hypotensie and het zogenaamde ‘postural tachycarda syndrome’(POTS) bij migraine patiënten (n=323) en controle personen (n=153).
Van alle deelnemers had 41% tenminste eenmaal tijdens het leven een syncope-aanval doorgemaakt. De prevalentie van syncope en orthostatische intolerantie was significant verhoogd bij migraine patiënten. Het voorkomen van orthostatische hypotensie en POTS was in beide groepen gelijk. De verhoogde prevalentie van syncope en orthostatische intolerantie ging niet gepaard met interictale afwijkingen bij een beperkt autonoom functieonderzoek. Het onderliggende mechanisme van deze klachten bij migraine is derhalve nog onduidelijk. In hoofdstuk 10 wordt de nauwkeurigheid van het ooggetuigenverslag van een wegraking nader onderzocht. De betrouwbaarheid van ooggetuigenverklaringen is uitgebreid onderzocht in de criminologie, maar nooit eerder systematisch onderzocht in een medische context. Een video van een reflex syncope en van een gegeneraliseerd tonisch-clonisch insult werd zonder aankondiging tijdens een hoorcollege vertoond aan respectievelijk 125 en 104 eerstejaars psychologie studenten. Direct na afloop vulden de studenten een gedetailleerde meerkeuzen- vragenlijst in over de spiertonus, eventuele schokken, hoofdstand, oogstand, speekselvloed en
Hyperventilatie is als fysiologische stressor bij gezonde personen onvoldoende krachtig om syncope te veroorzaken en behoeft daarom geen aparte ver- melding in de differentiële diagnose van syncope.
De effecten van hyperventilatie op de bloeddrukregulatie zijn tegengesteld:
hypocapnie werkt bloeddrukverlagend, terwijl activatie van de adempomp leidt tot een bloeddrukstijging.
Respiratoire manoeuvres gericht op het verhogen van de inspiratoire weerstand leiden tot vermindering van orthostatische hypotensie bij patiënten met autonoom falen mits er geen hypocapnie bij optreedt.
Deel III
de gelaatskleur. Bij alle vragen had men de mogelijkheid om ´ik weet het niet´ in te vullen.
Om de klinische praktijk na te bootsen werden alle vragen gesteld onafhankelijk van het feit of ze met de vertoonde beelden nu wel of niet beantwoord konden worden. De observaties van de studenten bleken weinig nauwkeurig: belangrijke details werden vaak niet opgemerkt of onjuist gereproduceerd. De nauwkeurigheid verschilde echter wel per observatie: de spier- tonus tijdens de wegraking werd wel nauwkeurig weergegeven. Desalniettemin is voorzichtig- heid geboden bij de interpretatie van een ooggetuigenverslag van een enkele wegraking. Tot slot komen in hoofdstuk 11, 12, en 13 enkele ziektegeschiedenissen aan bod.
Toekomstperspectieven
De bevindingen beschreven in dit proefschrift genereren nieuwe onderzoeksvragen.
Hyperventilatie heeft zowel een direct effect op de vaten als een indirect effect door beïnvloeding van vasomotore centra en neurohumorale systemen. Deze complexe interactie van factoren resulteert bij gezonde proefpersonen in een netto toename van de bloeddruk. Dit contrasteert scherp met de bevindingen bij patiënten met autonoom falen. Bij autonoom falen leidt hyperventilatie juist tot een bloeddrukdaling wat verklaard kan worden door een rechtstreeks vaatverwijdend effect van hypocapnie op de bloedvaten.37,145,192 Het contrast tussen de bloeddrukrespons op hyperventilatie bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met autonoom falen onderstreept de belangrijke rol van het sympathische zenuwstelsel bij de bloeddrukregulatie tijdens hyperventilatie. Hoewel wij benadrukken dat hyperventilatie als fysiologische stressor onvoldoende krachtig is om syncope te provoceren bij gezonde personen, kan hyperventilatie nog wel een bijdragende rol vervullen bij patiënten met frequente vasovagale syncope. Dit is met name denkbaar gezien de plotse afname van sympathische activiteit voorafgaand aan syncope.88,182 Een recent onderzoek van Norcliffe- Kaufmann et al. toonde dat patiënten met recidiverende vasovagale syncope verschilden van gezonde proefpersonen doordat zij tijdens hyperventilatie een grotere reductie van de
Syncope en orthostatische intolerantie komen vaker voor bij patiënten met migraine.
Het ooggetuigenverslag van een enkele wegraking is weinig nauwkeurig:
belangrijke details worden vaak niet opgemerkt of onjuist gereproduceerd.
Deel IV
cerebrale doorbloeding en een grotere vasodilatatie in de arm.187 Deze bevindingen wekken de suggestie dat hyperventilatie bij patiënten met frequente vasovagale syncope de drempel tot syncope kan verlagen. Deze bevindingen werpen ook de vraag op of er evenals bij vasovagale syncope ook bij andere condities hyperventilatie een bijdragende rol kan hebben bij het ontstaan bij syncope. Het zou daarom interessant zijn om te bekijken of hyperventilatie syncope zou kunnen veroorzaken bij patiënten met een paniekstoornis; hyperventilatie is immers een belangrijk verschijnsel is van een paniekaanval.
In dit proefschrift beschrijven wij de contrasterende effecten van acute vs. langdurige hyperventilatie op de bloeddrukregulatie. Het onderliggende mechanisme is echter nog niet bekend. De relatief lange latentietijd van ongeveer 5 minuten suggereert de betrokkenheid van neurohumorale systemen.95 Aangezien zowel het histaminerge als het opioïde systeem een belangrijke rol vervullen bij de bloeddrukregulatie tijdens hyperventilatie, zou een nieuw onderzoek naar de rol van deze systemen op het tijdsgerelateerde bloeddrukbeloop van hyperventilatie belangrijke inzichten kunnen verschaffen.75,201 Het in dit proefschrift beschreven vasopressieve effect van isocapnische hyperventilatie dient eveneens nader onderzocht te worden. In ons onderzoek was deze bloeddruktoename gerelateerd aan een verhoging van de perifere weerstand. Het is daarom interessant zijn om te bezien of deze bloeddrukstijging het gevolgd is van een toename van sympathische activiteit. In Hoofdstuk 8 toonden wij de gunstige effecten van respiratoire manoeuvres aan bij patiënten met autonoom falen. Gelijktijdig met onze publicatie werden sterk vergelijkbare bevindingen ook door anderen gepubliceerd.173 In het onderzoek van Melby et al. werd gebruik gemaakt van een impedance threshold device (ITD) en werden eveneens de onderliggende fysiologische veranderingen bestudeerd: de bloeddrukstijging bij patiënten met autonoom falen tijdens gebruik van de ITD bleek gerelateerd aan een stijging van de perifere weerstand.173 De toename van de perifere weerstand is opmerkelijk aangezien het contrasteert met eerdere onderzoeken bij gezonde proefpersonen waarin juist een belangrijk effect van de ITD op de cardiac output beschreven werd.55-57 Deze discrepantie vereist nader onderzoek. Tot slot is het van belang dat de respiratoire manoeuvres niet alleen in het laboratorium maar ook in het dagelijks leven onderzocht worden. Een prospectieve, gerandomniseerde klinische trial met een opzet gelijk aan de physical counterpressure manoeuvres trial,253 is daarom een belangrijke volgende stap om de effectiviteit van de respiratoire manoeuvres bij autonoom falen aan te tonen.
