Cover Page
The handle
http://hdl.handle.net/1887/87273
holds various files of this Leiden University
dissertation.
Author: Lahav, D.
123
Samenvatting
Glycosidases zijn belangrijke enzymen in de omzetting van polysachariden en glycoconjugaten. Glycosidases zijn betrokken in meerdere humane ziektes zoals de ziekte van Gaucher en de ziekte van Pompe, genetisch overdraagbare ziektes, maar ook bij verschillende soorten kanker. Voor het ontdekken van potente en selectieve glycosidase remmers, voor fundamenteel onderzoek en als startpunt voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, zijn bibliotheken van geschikte chemische verbindingen nodig, maar ook simpel toepasbare biochemische experimenten om een grote hoeveelheid aan verbindingen in één keer te kunnen testen.
Samenvatting
124
farmacologische chaperonnes te vinden, als mogelijk medicijn, zou er gewerkt kunnen worden op de gevonden verbindingen middels het synthetiseren van een hierop gebaseerde nieuwe bibliotheek. In Hoofdstuk 5 staat een screen van de iminosuiker bibliotheek op Golgi-α-mannosidase (GMII) beschreven. Hierbij is een Golgi-α-mannosidase afkomstig van de fruitvlieg drosophila gebruikt, welke grote overeenkomst vertoont met de humane variant. Het humane Golgi enzym wordt al lange tijd bestudeert ter ontwikkeling van antitumor middelen. Uit deze screen bleken verschillende pyrrolidines en dihydroxypiperidines het enzym te kunnen remmen en deze verbindingen waren nog niet eerder als mannosidase remmers geïdentificeerd. De dihydroxypiperidines, die remming vertonen, zijn niet hele potente remmers, maar met behulp van de structurele informatie uit kristalstructuren van dGMII met remmers, zouden er ontwerpen voor effectieve dGMII remmers gemaakt kunnen worden. De pyrrolidines hebben een grote hydrofobe groep, die goed lijkt te passen in dGMII. Ook deze vondst samen met structurele informatie kan leiden tot het ontwikkelen van verbindingen die zowel potent als selectief dGMII kunnen remmen.
