Title: Blood pressure in old age : exploring the relation with the structure, function and hemodynamics of the brain

The handle http://hdl.handle.net/1887/42751 holds various files of this Leiden University dissertation

Author: Foster-Dingley, J.C.

Title: Blood pressure in old age : exploring the relation with the structure, function and hemodynamics of the brain

Issue Date: 2016-09-06

Addendum

Nederlandse samenvatting

Curriculum vitae

List of publications

Acknowledgements

Nederlandse Samenvatting

Het doel van dit proefschrift is om de rol van bloeddruk in relatie tot cerebrale structuur, neurocognitief functioneren en hemodynamische aspecten van het brein op oudere leeftijd te exploreren. Hiervoor onderzochten we allereerst of het tijdelijk staken van behandeling met antihypertensiva bij ouderen van 75 jaar en ouder, met lichte cognitieve beperkingen die antihypertensivagebruikten i.v.m.

hypertensie (de Discontinuation of ANtihypertensive Treatment in Elderly people [DANTE] populatie), het cognitieve en psychologische functioneren verbeterde.

De assumptie was dat een verhoging van de bloeddruk door het staken van de antihypertensiva zou leiden tot een directe toename van de cerebrale bloeddoorstroming, en daardoor tot een directe verbetering van het cerebrale functioneren. Ook gingen we na wat het onderliggende mechanisme is van de relatie tussen bloeddruk en neurocognitief functioneren. Met behulp van MRI- scans van het brein onderzochten we of (lagere) bloeddruk was geassocieerd met (micro)structurele schade, small vessel disease en met een verminderde cerebrale bloeddoorstroming, en of de aanwezigheid van cerebrale (micro)structurele schade was geassocieerd met neurocognitief functioneren.

Lagere bloeddruk en cerebrale (micro)structurele schade

In Hoofstuk 2 onderzochten we in de DANTE populatie of een lagere bloeddruk was geassocieerd met cerebrale structurele schade zoals een afname van de totale (corticale) grijze stof, de totale witte stof en de subcorticale volumina.

Het bleek dat een lagere bloeddruk geassocieerd was met kleinere volumina van de subcorticale gebieden als de thalamus, het putamen en de hippocampus;

en dat de aanwezigheid van deze kleinere volumina weer gerelateerd was aan

verminderd neurocognitief functioneren. Daarna onderzochten we of bloeddruk

was geassocieerd met cerebrale small vessel disease en cerebrale microstructurele

integriteit. De resultaten, beschreven in Hoofdstuk 3, lieten zien dat er geen

associaties waren tussen bloeddruk en kenmerken van cerebrale small vessel disease

zoals witte stof hyperintensiteiten en de aanwezigheid van lacunaire infarcten en

cerebrale microbloedingen. Een lagere bloeddruk bleek wel geassocieerd te zijn

met een verminderde microstructurele integriteit van de grijze stof.

A

Nederlandse Samenvatting

Het stoppen van het gebruik van antihypertensiva en de invloed op cognitief, psychologische en dagelijks functioneren

In Hoofdstuk 4 worden de resultaten beschreven van onderzoek naar de effecten van het tijdelijk stoppen van behandeling met antihypertensiva op het cognitieve, psychologische en dagelijks functioneren bij ouderen van 75 jaar en ouder met lichte cognitieve beperkingen die antidepressiva gebruiken (de DANTE populatie).

De hypothese was dat een toename van de bloeddruk (door een toename van de cerebrale bloeddoorstroming) het cognitieve, psychologische en dagelijks functioneren verbetert. Het stoppen van het gebruik van antihypertensiva leidde inderdaad wel tot een toename van de bloeddruk, maar niet tot een verbetering in het cognitieve, psychologische en dagelijks functioneren na een follow-up van vier maanden. Ook in verschillende subgroepen van ouderen met orthostatische hypotensie, een hogere leeftijd, een slechtere cognitie, een slechter dagelijks functioneren, meer kenmerken van cerebrale small vessel disease, of een lagere cerebrale bloeddoorstroming, bleek er geen effect van het stoppen van de antihypertensiva op het cognitieve, psychologische en dagelijks functioneren.

Bloeddruk en cerebrale hemodynamische aspecten

In Hoofdstuk 5 wordt onderzocht of de bloeddruk bij de ouderen in de DANTE populatie geassocieerd was met de cerebrale bloeddoorstroming, wat niet het geval bleek. Ook was er ook geen associatie tussen de verandering in bloeddruk na opstaan en cerebrale bloeddoorstroming. In verschillende subgroepen van ouderen met een hogere leeftijd, meer kenmerken van cerebrale small vessel disease, slechter cognitief functioneren, diabetes mellitus, was bloeddruk ook niet geassocieerd met cerebrale bloeddoorstrooming. Het stoppen van het gebruik van antihypertensiva bleek at follow-up, vier maanden later, weliswaar geassocieerd met een hogere bloeddruk maar had niet geleid tot een grotere cerebrale bloeddoorstroming.

Cerebrale (micro)structuur en cognitie

In Hoofdstuk 6 worden de resultaten beschreven van het onderzoek naar de associatie tussen microstructurele integriteit en kenmerken van small vessel disease en cerebrale atrofie in de DANTE populatie. Ook werd nagegaan of microstructurele integriteit geassocieerd was met cognitieve en psychologische functioneren onafhankelijk van de aanwezigheid van cerebrale small vessel disease.

We vonden dat een verminderde cerebrale witte stof microstructurele integriteit

was geassocieerd met zowel kenmerken van cerebrale small vessel disease als

ook met een verminderd executief cognitieve functioneren, een afgenomen

psychomotore snelheid, een slechter geheugen en vermindert globaal cognitief

functioneren. Deze associaties waren onafhankelijk van de aanwezigheid van

periventriculaire en subcorticale witte stof hyperintensiteiten, lacunaire infarcten

en cerebrale microbloedingen, maar de associaties werden wel zwakker na het

adjusteren voor het cerebrale volume. Aansluitend hebben we in Hoofdstuk 7

onderzocht of leeftijd en cerebrale small vessel disease geassocieerd was met

structurele covariantie netwerk integriteit. Structurele covariantie netwerken

representeren specifieke patronen van grijze stof atrofie. Ook werd nagegaan

of de expressie van structurele covariantie netwerken geassocieerd wat met het

cognitieve functioneren, en werd het effect van de aanwezigheid van cerebrale

small vessel disease op deze associaties onderzocht. Een lagere expressie van

grijze stof structurele covariantie netwerken bleek geassocieerd met een hogere

leeftijd en met kenmerken van cerebrale small vessel disease, zoals witte stof

hyperintensiteiten en de aanwezigheid van lacunaire infarcten en cerebrale

microbloedingen. Daarbij was een verminderde netwerk expressie van specifieke

netwerken, zoals een temporaal, een occipitaal en een cerebellum netwerk,

geassocieerd met verminderd cognitief functioneren, onafhankelijk van de

aanwezigheid van cerebrale small vessel disease.

A

Curriculum Vitae

Curriculum Vitae

Jessica Foster-Dingley was born on December 7

1983 in Nieuwkoop, the Netherlands. In 2002 she graduated secondary school education at the Ashram College in Alphen aan den Rijn. From 2002 to 2006 she studied Biology and Medical Life Sciences at the Hoge School Leiden, the Netherlands. After she completed Biology and Medical Life Sciences in 2006 she worked as a research technician at the department of molecular pathology of the Vrije Universiteit Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands. In 2007, she entered the Research Master Neurosciences at the Vrije Universiteit, Amsterdam. After obtaining the Master of Science degree in 2009 she started working as a research technician at the department of nuclear medicine and PET research in collaboration with the Alzheimer Center of the Vrije Universiteit Medical Centre, Amsterdam. In 2011 she started her PhD research on the ‘Discontinuation of Antihypertensive Therapy in the Elderly (DANTE) Study Leiden’ at the department of Psychiatry, in collaboration with the department of Gerontology and Geriatrics and the department of Radiology of Leiden University Medical Center, under supervision of Prof. Dr. R.C. van der Mast, Dr. A.J.M de Craen and Dr. J. van der Grond.

During her PhD research she completed the DANTE Study Leiden. The results

of the DANTE Study Leiden are presented in this thesis and have been published

in several international journals. In December 2015, Jessica started working as

postdoctoral researcher at Leiden University, where she is investigating the

sensitivity of MRI for the prediction of future cognitive decline, under supervision

of Prof. Dr. S.A.R.B. Rombouts.

List of publications

Validity of the three apathy items of the Geriatric Depression Scale (GDS-3A) in measuring apathy in older persons. Bertens AS*, Moonen JE*, de Waal MW, Foster-Dingley JC, de Ruijter W, Gussekloo J, van der Mast RC, de Craen AJ. Int J Geriatr Psychiatry. 2016.

*shared first authorship.

Discontinuation of Antihypertensive Treatment in Elderly Patients and Cognitive Function-Reply. Foster-Dingley JC, Moonen JE, van der Mast RC. JAMA Intern Med. 2016;176(3):409-10.

Moonen JEF, Foster-Dingley JC, de Ruijter W, van der Grond J, de Craen AJM, van der Mast RC. Effect of discontinuation of antihypertensive medication on orthostatic hypotension in elderly people. The DANTE study Leiden. Age Ageing.

2016;45(2):249-55.

Barkeij Wolf JJH, Foster-Dingley JC, Moonen JEF, van Osch MJP, de Craen AJM, de Ruijter W, van der Mast RC, van der Grond J. Unilateral fetal-type circle of Willis anatomy causes right–left asymmetry in cerebral blood flow with pseudo- continuous arterial spin labeling: A limitation of arterial spin labeling-based cerebral blood flow measurements? J Cereb Blood Flow Metab. 2016.

Foster-Dingley JC, Moonen JEF, de Craen AJM, de Ruijter W, van der Mast RC, van der Grond J. Blood pressure is not associated with cerebral blood flow in older persons. Hypertension. 2015;66(5):954-60.

Moonen JEF* & Foster-Dingley JC*, de Ruijter W, van der Grond J, Bertens AS, van Buchem MA, Gussekloo J, Middelkoop HAM, Wermer MJH, Westendorp RGJ, de Craen AJM, van der Mast RC. Effect of Discontinuation of Antihypertensive Treatment in Elderly People on Cognitive Functioning-the DANTE Study Leiden.

A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2015;175(10):1622-30.

*shared first authorship.

A

List of publications

Foster Dingley JC* & Moonen JEF*, van den Berg AA, de Craen AJM, de Ruijter W, van der Grond J, van der Mast RC. Lower blood pressure and grey matter integrity loss in older persons. J Clin Hypertens (Greenwich). 2015;17(8):630-37.

*shared first authorship.

Foster-Dingley JC, van der Grond J, Moonen JEF, van den Berg-Huijsmans AA, de Ruijter W, van Buchem MA, de Craen AJM, van der Mast RC. Low blood pressure is associated with smaller subcortical brain volumes in older persons.

Am J Hypertens. 2015;28(9):1127-33.

Moonen JEF* & Bertens A*, Foster-Dingley JC, Smit RAJ, van der Grond J, de Craen AJM, de Ruijter W, van der Mast RC. Lower blood pressure and apathy coincide in older persons with lower functional ability: the DANTE Study Leiden.

J Am Geriatr Soc. 2015;63(1):112-7.

*shared first authorship.

van Berckel BN, Ossenkoppele R, Tolboom N, Yaqub M, Foster-Dingley JC, Windhorst AD, Scheltens P, Lammertsma AA, Boellaard R. Longitudinal amyloid imaging using 11C-PiB: methodologic considerations. J Nucl Med. 2013;54(9):1570- 6.

Sabayan B* & Wijsman LW*, Foster-Dingley JC, Stott DJ, Ford I, Buckley BM, Sattar N, Jukema JW, van Osch MJP, van der Grond J, van Buchem MA, Westendorp RGJ, de Craen AJM, Mooijaart SP. Association of visit-to-visit variability in blood pressure with cognitive function in old age: prospective cohort study. BMJ.

2013;347:f4600.

*shared first authorship.

Ossenkoppele R, Tolboom N, Foster-Dingley JC, Adriaanse SF, Boellaard R, Yaqub M, Windhorst AD, Barkhof F, Lammertsma AA, Scheltens P, van der Flier WM, van Berckel BN. Longitudinal imaging of Alzheimer pathology using [11C]PIB, [18F]

FDDNP and [18F]FDG PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39(6):990-1000.

Folkersma H, Foster Dingley JC, van Berckel BN, Rozemuller A, Boellaard R, Huisman MC, Lammertsma AA, van der Top WP, Molthoff CF. Increased cerebral (R)-[(11)C]PK11195 uptake and glutamate release in a rat model of traumatic brain injury: a longitudinal pilot study. J Neuroinflammation. 2011;8:67.

Moonen JEF* & Foster-Dingley JC*, van den Berg-Huijsmans AA, de Ruijter W, de Craen AJM, van der Grond J, van der Mast RC. Influence of small vessel disease and microstructural integrity on neurocognitive functioning in older persons: the DANTE Study Leiden. (Submitted)

*shared first authorship.

Foster-Dingley JC, Hafkemeijer A, van den Berg-Huijsmans AA, Moonen JEF, de Ruijter W, de Craen AJM, van der Mast RC, Rombouts SARB, van der Grond J.

Structural covariance networks and their association with age, features of cerebral

small vessel disease and cognitive functioning in older persons. (Submitted)

A

Acknowledgements

Acknowledgements

This thesis could not have been completed without the support and help of many people.

First of all, I would like to express my gratitude to all the persons who participated in the DANTE study Leiden. Without their commitment this thesis could not have been produced; it was a great pleasure to work with them.

It was an honour for me to work with an exceptional team of scientists: Prof. Dr.

Roos van der Mast, Dr. Ton de Craen and Dr. Jeroen van der Grond. My sincere thanks and appreciation goes to all of them - they taught me both the scientific and the ethical principles of clinical research and scientific critical appraisal. Professor van der Mast, thank you for showing me how to bring structure into chaos. I was also very privileged that Dr. Ton de Craen, who passed away in January 2016, provided me with a strong epidemiological and statistical basis. Dr. Jeroen van der Grond, after the data had been collected, you played an indispensable role in helping me through the final sprint.

Special thanks to Justine, because without our teamwork the DANTE study Leiden would not have been completed successfully. Also, with our combined skills we were able to constantly improve our work. Anne Suzanne, thank you for playing such an important role in the last phase of the DANTE study.

I would like to thank my other colleagues from the kantoortuin: Anke, Cesare, Denise, Luisa, Marloes, Nathaly, Nienke, Steven and Sumayah. And also thanks to all the students who worked with us, without this hardworking team of students we could not have completed the DANTE study Leiden.

My appreciation also goes to all my co-authors (of the DANTE trial paper!) for their important input. My appreciation extends to the colleagues I worked with at the departments of Psychiatry, Radiology, Gerontology & Geriatrics, and Public health & Primary care, of the Leiden University Medical Center.

My sincere thanks to all my friends (too many to name) who were so helpful and

understanding during the time I was working on my thesis. Especially thanks to

my dear friends Emma and Josanne, I am very grateful to have such good friends who always have faith in me as I have in you both!

Josanne and Justine, thank you for being fantastic paranymphs.

Finally, I would like to thank my family for encouraging and supporting me. Mummy,

it is a pity you are not here to see the end result, but thank you for reassuring me

to continue even when it was difficult for you to speak. Many special thanks to

Daddy for listening to me, asking critical questions, reading my manuscripts every

once in a while, and always comforting me. Thanks to Fleur, Emile, James & Morris,

for being my loving and caring sister and my supportive family. Time with my

family is always a treat. Lucas, thanks for being part of my life and for reminding

me to sing or dance while the music was being played.