Leren van Vroegbehandeling Eerste Lijn COVID-19
versie 1.0
Sinds de start van de pandemie zijn er mondiaal verschillende opties voor vroege behandeling van COVID-19 in de eerste lijn de revue gepasseerd. Tot nu toe kwam er niet een eensluidend advies. Het is daarom goed als er meer gekeken wordt naar het effect van middelen waarmee men elders in de wereld goede ervaringen opdeed en waarvan bij observationele studies een gunstig effect bleek. Dit is mede van belang omdat op deze manier de toestroom naar zie- kenhuizen wellicht kan worden beperkt.
Momenteel lopen er vanuit academische centra geen onderzoeken naar vroege behandeling van COVID-19. Het Artsencollectief (ACC) wil samen met Stichting Mijn Data Onze Gezond- heid (MD|OG) deze leemte vullen. MD|OG is een patiënt-gedreven organisatie die zich richt op het bottom-up ontwikkelen van oplossingen voor mensen met een (chronische) aandoe- ning, middels ‘Citizen Science’. Dit is een vorm van wetenschap gebaseerd op data die patiën- ten vrijwillig inleveren. Het ACC en MD|OG zoeken nu huisartsen die samen met hun patiën- ten mee willen doen aan het documenteren van de effecten van een aantal interventies. Deze documentatie zal in een later stadium op retrospectieve manier geanalyseerd worden.
Deze flyer bevat achtergrondinformatie over reeds bestaande, kansrijke middelen die veilig ingezet kunnen worden. U kiest als huisarts naar eigen inzicht en in overleg met uw patiënt voor een (combinatie) van deze middelen. Om het u makkelijk te maken hebben we enkele van deze combinaties voorgesteld, maar u kunt hier uiteraard van afwijken: het moet op de eerste plaats kloppen voor u en uw patiënt. De eerste doelen zijn behandeling en ontlasten van de 2e lijn, het afgeleide doel is onderzoek.
Patiënten kunnen worden onderverdeeld in twee groepen, hoog en laag risico. Hoog-risicopa- tiënten zijn 60-plussers en mensen ouder dan 45 jaar met co-morbiditeit. De rest beschou- wen we als laag-risicopatiënten. Het is natuurlijk aan u als huisarts om hier uitzonderingen op te maken.
De in te zetten middelen:
Vitamine C (antioxidant, immuunsysteem modulerend, anti-thrombogeen, antiviraal) Vitamine D (immuunsysteem modulerend, cytokine modulerend, indirect antiviraal) Zinkmethionine (antiviraal en een belangrijk mineraal voor het immuunsysteem) Broomhexine (antiviraal, slijmoplosser)
Quercetine (zink-ionofoor, anti-oxidant, immuunsysteem modulerend) Doxycycline (antiviraal, antibacterieel, immuunsysteem modulerend) Ivermectine (antiviraal)
Behandelstrategieën:
We stellen enkele combinaties voor van bovenstaande middelen, maar het is uiteraard aan u en de patiënt om hierin zelf keuzes te maken:
Laag-risicopatiënten:
Optie 0: NHG-advies
Optie 1: Standard care (SC) = vitamines C, D en zinkmethionine Optie 2: SC met quercetine
Optie 3: SC met quercetine en broomhexine
Hoog-risicopatiënten:
Optie 4: SC met quercetine, broomhexine en ivermectine
Optie 5: SC met quercetine, broomhexine, ivermectine en doxycycline
Doses en duur:
vitamine C: 3 x 1000 mg, dit wordt in de vorm van ascorbaat beter verdragen dan ascorbine- zuur (kan gebits- en maagklachten geven), 7 dagen
vitamine D: colecalciferol 2 x 3000 IU, 7 dagen, indien al gesuppleerd werd vooraf. Indien nog niet gesuppleerd: 50.000 IU eenmalig.
zinkmethionine: 3 x 15 mg, 7 dagen broomhexine: 3 x 8 mg, 7 dagen quercetine: 1 x 500 mg, 7 dagen doxycycline: 2 x 100 mg, 7 dagen
ivermectine: 0,2 mg/kg ineens, op twee achtereenvolgende dagen
Let op: alles dus gedurende 7 dagen, ivermectine op slechts 2 dagen
De logica achter de combinaties quercetine met zink lichten we in de achtergrondinformatie (bijlagen) nader toe. Doxycycline wordt gekozen omdat deze trias overgenomen is uit reeds bestaande succesvolle behandelprotocollen in het buitenland, alsmede de eigenschappen van doxycycline, die we hieronder ook nader toelichten. Vitamines C en D en het mineraal zink beschouwen wij als zo evident, dat we dit ‘standard care’ (SC) noemen. Ook deze worden hieronder toegelicht.
Off-label gebruik van Ivermectine:
Belangrijk: Stem vooraf met uw apotheek én patiënt af over het off-label gebruik van Iver- mectine, als u hiervoor kiest. Leg dit vast in het dossier. Stem ook van tevoren af met uw apotheek over de verkrijgbaarheid van de genoemde supplementen en medicatie. Let op:
ivermectine wordt niet vergoed en kost voor 2 dagen inclusief receptregel zo’n kleine 100 euro.
Wanneer worden de behandelopties aangeboden?
Zo snel mogelijk na vaststellen van de ziekte / aanvang klachten. Immers, voor alle virusin- fecties geldt dat we willen voorkomen dat het virus a) penetreert en b) repliceert. Daarnaast is het zinvol zo snel mogelijk de voorraden antioxidanten (vitamines C en D, quercetine) en zink aan te vullen, zodat het lichaam voldoende in huis heeft om de ontstekingsprocessen op te vangen.
Aan wie biedt de huisarts de behandelopties?
Aan volwassen patiënten (> 18 jaar) met de ziekte COVID-19. We gaan ervan uit dat er spra- ke is van de ziekte COVID-19 wanneer de patiënt tenminste één van de volgende symptomen
heeft: koorts (38,3 C of hoger), hoesten, moeheid, kortademigheid, spierpijn, hoofdpijn, keelpijn, braken, diarree, verlies smaak/geur, thoracale pijnklachten én een positieve sneltest én/of een positieve PCR. Pas op bij zwangeren, moeders die borstvoeding geven, mensen met nierfunctiestoornissen en aandoeningen waarvoor contra-indicaties gelden. Volg bij twijfel al- tijd de literatuur en het Farmacotherapeutisch Kompas.
Wat noteert de huisarts?
• Co-morbiditeiten (al in dossier)
• Medicatiegebruik (al in dossier)
• Metingen:
-Op de dag van contact (dag 1): hartfrequentie, ademfrequentie, bloeddruk, temperatuur, zuurstofsaturatie, gewicht en lengte / BMI.
-Bij voorkeur voert de patiënt zijn eigen metingen in. Als dat niet kan, dan noteert de huisarts in elk geval op dag 5 en 7 de hartfrequentie, ademfrequentie, bloeddruk, temperatuur, zuur- stofsaturatie.
Data die de patiënt doorgeeft aan de huisarts of invoert in zijn/haar PGO:
• Startdatum klachten
• Op dag 3, 5, 7 en 9: hartfrequentie, ademfrequentie, temperatuur en indien mogelijk ook bloeddruk en zuurstofsaturatie.
• Opgenomen in ziekenhuis ja/nee, indien ja: opnamedatum en ontslagdatum
• Op IC terecht gekomen ja/nee, indien ja: opnamedatum en ontslagdatum
• Ik voelde mij duidelijk een stuk beter op (datum).
Beschikbare Persoonlijke Gezondheidsomgevingen (PGO’s):
Om het gebruik van PGO’s te stimuleren, stelt de Nederlandse overheid aan elke Nederlander kosteloos een PGO naar eigen keuze er beschikking . De PGO’s die samenwerken in dit pro1 - ject met MD|OG zijn SelfCare en IVIDO . Patiënten kunnen bij deze PGO’s eenvoudig zelf en 2 3 kosteloos een account aanmaken.
Disclaimer
Ofschoon wij menen dat alle middelen veilig ingezet kunnen worden op de manier die wij voorstellen, blijft u zelf verantwoordelijk voor uw keuzes. Elke patiënt heeft immers zijn eigen omstandigheden en medische zorg blijf maatwerk. Als u kiest voor ivermectine, leg dan in het dossier van de patiënt vast dat zowel patiënt als apotheker akkoord gaan met het off-label gebruik.
Meer informatie
Dit voorstel Vroegbehandeling Eerste Lijn COVID-19’ is een eerste versie. Samen kunnen we hieraan verder bouwen naar aanleiding van voortschrijdend inzicht in de literatuur en ervarin- gen. Wilt u ons helpen? Neem dan contact op met ACC via: vroegbehandelingc19@artsencol- lectief.nl.
https://www.rijksoverheid.nl/actueel/nieuws/2019/03/12/bruins-iedereen-kan-kosteloos-gebruik-gaan-maken-van- 1
een-persoonlijke-gezondheidsomgeving https://www.selfcare4me.com/
2
https://ivido.nl/
3
Achtergrondinformatie over de in te zetten middelen
Het beste is om de stoffen die wij nodig hebben voor een goede gezondheid en een goed werkend immuunsysteem uit onze voeding te halen. Evengoed lukt dat niet altijd en zeker zieke mensen eten slecht. Aanvullingen met bepaalde supplementen kunnen alleen daarom al zinvol zijn. Daarnaast stellen we geneesmiddelen voor met een potentieel gunstige werking.
Vitamine C
Werking
Vitamine C (ascorbinezuur) is een bekend antioxidant (vrije radicalenvanger). Bij elke infectie volgt een ontstekingsproces. Om deze op tijd weer in te dammen zijn antioxidanten nodig.
Mensen met onderliggend lijden c.q. chronische aandoeningen verbruiken meer vitamine C en hebben aldus sowieso een verhoogde behoefte, zeker als er een acute infectie bij komt. Het verhoogt de hoeveelheid superoxide dismutase (SOD), catalase en glutathion; dit zijn stoffen die vrije radicalen (ROS) onschadelijk maken. Vitamine C werkt op deze manier dus anti-in- flammatoir. Ook is het immuunmodulerend doordat het de ontwikkeling T-lymfocyten stimu- leert, fagocytose bevordert en de chemotaxis van leucocyten. Vitamine C werkt bovendien anti-trombogeen en antiviraal. 4
Dosering en onderbouwing
We adviseren 3 dd 1 gram gedurende 7 dagen. Dit is gebaseerd op een meta-analyse van 5 zes trials waar 1 - 3 gram per dag werd gebruikt.
Veiligheid
Ascorbinezuur heeft bij doses tot 1,5 g per dag vrijwel geen bijwerkingen en is nauwelijks toxisch. Bij hogere doses zijn misselijkheid en diarree mogelijk. Te veel vitamine C wordt uit- geplast. Bij beperkte nierfunctie is er kans op acidose.
Vitamine D
Naast de potentiële werking bij COVID-19 is het bekend dat de Nederlandse bevolking – zeker in de winter - over het algemeen te lage vit. D spiegels heeft en is suppletie alleen al om die reden aan te raden. Risicogroepen voor vitamine D-tekort zijn baby's, kinderen, zwangere vrouwen en ouderen. Daarbij kunnen mensen met een donkere huidskleur en mensen die hun lichaam grotendeels bedekken, altijd zonnebrandmiddelen gebruiken of de meeste tijd bin- nenshuis doorbrengen, het hele jaar door een te lage lichaamseigen aanmaak van vitamine D
Colunga Biancatelli RML, Berrill M, Marik PE. The antiviral properties of vitamin C. Expert Rev Anti Infect Ther.
4
2020;18(2):99-101.
Hemilä H, Chalker E. Vitamin C Can Shorten the Length of Stay in the ICU: A Meta-Analysis. Nutrients.
5
2019;11(4):708. Published 2019 Mar 27.
hebben . Het is vrijwel onmogelijk om voldoende vitamine D uit de voeding te halen, zelfs bij 6 het gebruik van voedingsmiddelen die zijn verrijkt met vitamine D. Kortom, een deel van het jaar of het hele jaar zijn we voor een goede vitamine D-voorziening afhankelijk van vitamine D uit supplementen.
Werking
Vitamine D is belangrijk bij tal van lichaamsprocessen en de afweer van infectieziekten . Alle 7 cellen van het lichaam hebben daarom vitamine D-receptoren. De vitamine D-receptor komt ook tot expressie in immuuncellen, zoals B-cel, T-cel en antigeen-presenterende cellen, waar- door het de potentie heeft om de aangeboren en verworven immuniteit te moduleren . Vita8 - mine D suppletie verhoogt het aantal regulerende T-cellen en geeft verbeterde T-cel activiteit in gezonde vrijwilligers en mensen met auto-immuun ziektes. 9
Onderbouwing
Steeds meer studies tonen aan dat vitamine D ervoor kan zorgen dat de kans dat je COVID-19 krijgt kleiner is en dat de infectie milder verloopt. 10
Vooraanstaand hoogleraar voeding en gezondheid Jaap Seidell van de Vrije Universiteit zegt:
“Wachten op absoluut bewijs bij vitamine D lijkt onverstandig gezien het grote aantal mensen met lage vitamine D spiegels en de belangrijke rol die vitamine D speelt in het immuunsys- teem.’’ Zijn visie is in lijn met de conclusie van het artikel uit The Lancet: “Vitamine D for CO- VID-19: a case to answer?” met betrekking tot het uit voorzorg slikken van vitamine D. 11 Hoogleraar Gezond Ouder worden Manfred Eggersdorfer van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) zegt: “In de wetenschappelijke wereld groeit de eensgezindheid over de belangrijke rol van vitamine D. Het kan de kans dat je corona krijgt verkleinen én de infectie kan korter duren.’’
Hoogleraar immunologie van de Wageningen Universiteit Huub Savelkoul zegt: “Er zijn steeds meer studies die het voordeel van vitamine D aantonen. Ik vind het een soort van arrogantie dat de overheid eerst een metastudie wil afwachten.’’ Hij krijgt bijval van Harry
Wichers, hoogleraar biochemie en voedingswetenschappen Wageningen Universiteit. “Ik denk dat de aanwijzingen voor vitamine D net zo goed zijn als voor het afstand houden. Laten we vooral niet wachten tot het te laat is!’’
Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc.
6
2010;85(8):752-758.
Charoenngam N, Holick MF. Immunologic Effects of Vitamin D on Human Health and Disease. Nutrients. 2020;
7
12(7):2097.
Aranow C. Vitamin D and the immune system. J Investig Med. 2011;59(6):881-886.
8
Fisher SA, Rahimzadeh M, Brierley C, et al. The role of vitamin D in increasing circulating T regulatory cell numbers 9
and modulating T regulatory cell phenotypes in patients with inflammatory disease or in healthy volunteers: A sys- tematic review. PLoS One. 2019;14(9):e0222313.
Griffin G, Hewison M, Hopkin J, Kenny R, Quinton R, Rhodes J, Subramanian S, Thickett D. 2020 Vitamin D and 10
COVID-19: evidence and recommendations for supplementation. R. Soc. Open Sci. 7: 201912.
Martineau, Adrian & Forouhi, Nita. (2020). Vitamin D for COVID-19: a case to answer?. The Lancet Diabetes &
11
Endocrinology. 8. 10.1016/S2213-8587(20)30268-0.
Internationaal is er nu ook een wereldwijde oproep aan regeringen om meer aandacht te 12 vragen voor vitamine D in strijd tegen corona, ondertekend door honderdvijftig wetenschap- pers, waaronder meer dan zestig hoogleraren. Hoogleraar geneeskunde Michael Holick van Boston University: “Mensen wachten op een magisch wonderpilletje of op een vaccin, maar zien zoiets simpels als vitamine D over het hoofd.’’
Op het moment van maken van dit document is de overall uitkomst studies zo significant po- sitief dat wij het onethisch vinden om géén vitamine D te geven. Daarom noemen wij het
‘standard care’ voor elke COVID-19 patiënt.
Degenen die graag meer over vitamine D en SARS-CoV-2 willen leren, is de gratis Masterclass van 60 minuten door prof. Roger Seheult, intensivist en pulmonoloog van de UCSF een aan- rader . 13
Dosering
Wanneer iemand nog geen vit D gebruikt, is een eenmalige oplaaddosis van 50.000 IU een goed idee, zodat men na een week al op de juiste therapeutische spiegel zit . Dit duurt na14 - melijk met een dagelijkse gift van 800 IU wel ongeveer vijf maanden. In Nederland wordt soms al bij opname van COVID-19-patiënten deze eenmalige dosis van 50.000 IU vit D gege- ven.
Als je ervoor kiest om de oplaaddosis precies volgens lichaamsgewicht te berekenen, dan kun je dit doen volgens de formule: 40 x (normaalwaarde = 50 of 75 nmol/l) - serum 25-OHD3) x lichaamsgewicht. Over de normaalwaarde van 50 of 75 nmol/l bestaat discussie, maar dit 15 lijkt niet erg van belang: een spiegel van > 300 nmol/l wordt pas als toxisch beschouwd.
Als je niet voor de eenmalige oplaaddosis kiest, dan kun je ook doseren met 2 dd 3000 IU voor 14 dagen. Wel bereik je dan later de beoogde therapeutische spiegel, dus deze keuze is wellicht een betere optie voor mensen die al suppleerden voor start van de ziekte. De gang- bare aanbevolen suppletiedosis voor vit D is in Nederland: 800 IU per dag of 5600 IU een keer per week. Dit kun je als vervolg geven na de oplaaddosis.
Veiligheid
Een eenmalige gift van 50.000IU is veilig. Bij bestaande suppletie twee weken lang 2 x 3000 IU is ook veilig. Een vitamine D spiegel bepalen is hiervoor niet nodig.
Er bestaat wel een contra-indicatie: Geen hoge dosis vit D geven bij risico op hypercalciëmie, zoals bij: sarcoïdose, sommige typen lymfomen, ossaal gemetastaseerde carcinomen, multi-
https://vitamindforall.org/letter.html 12
https://www.medcram.com/courses/take/coronavirus-outbreak-symptoms-treatment/lessons/18967497-vitamin- 13
d-and-covid-19-the-evidence-for-prevention-and-treatment-of-coronavirus-sars-cov-2
Ilahi M, Armas LA, Heaney RP. Pharmacokinetics of a single, large dose of cholecalciferol. Am J Clin Nutr.
14
2008;87(3):688-691.
van Groningen L, Opdenoordt S, van Sorge A, Telting D, Giesen A, de Boer H. Cholecalciferol loading dose guideli
15 -
ne for vitamin D-deficient adults. Eur J Endocrinol. 2010;162(4):805-811.
pel myeloom, hyperparathyreoïdie of een episode met hypercalciëmie in de medische voorge- schiedenis.16 17
Zink
Werking
Zink speelt als mineraal een zéér belangrijke rol in de vele enzymatische processen van het immuunsysteem, de wondgenezing, reproductie, groei en ontwikkeling, smaak en geur, en bloedstolling. In vitro experimenten laten zien dat zink de RNA-afhankelijke RNA-polymerase activiteit van SARS-CoV-1 in de cel kan remmen en zo de vermenigvuldiging van het virus tegen kan gaan. 18
Onderbouwing
The Journal of Medical Microbiology publiceerde de eerste studie die liet zien dat zink ook in 19 vivo wellicht een therapeutische rol zou kunnen spelen bij de behandeling van COVID-19. Om de zink-opname in de cel te bevorderen zijn zogenaamde zink-ionophoren nodig. Quercetine en ook hydroxochloroquine zijn zulke zink-ionophoren. Een studie gepubliceerd in juli 2020 van Wessels et al. concludeert dat suppletie van zink zinvol kan zijn bij COVID-19, vooral bij hen die een tekort hebben. 20
Een vijfde van de wereldbevolking heeft mogelijk een tekort aan zink. Zink wordt nagenoeg niet opgeslagen en dus is men afhankelijk van dagelijkse inname. Een te lage inname kan al binnen enkele weken leiden tot tekorten. Vooral bij ouderen boven 60 jaar, vegetariërs/vega- nisten, bij chronische ziekten en bij infecties komt dit voor , maar ook bij kinderen die meer 21 granen (cereals) eten dan noten, zaden en vlees, waar het fytinezuur niet uitgehaald en zink niet aan toegevoegd is . Fytinezuur bindt namelijk aan mineralen en gaat daarmee de op22 - name van mineralen, waaronder zink, tegen in de darm. Bij chronische aandoeningen kan ook een zink-tekort ontstaan omdat er meer zink verbruikt wordt, maar ook tijdens een acute in-
van Groningen L, Opdenoordt S, van Sorge A, Telting D, Giesen A, de Boer H. Cholecalciferol loading dose guideli
16 -
ne for vitamin D-deficient adults. Eur J Endocrinol. 2010;162(4):805-811.
Ilahi M, Armas LA, Heaney RP. Pharmacokinetics of a single, large dose of cholecalciferol. Am J Clin Nutr.
17
2008;87(3):688-691.
te Velthuis AJW, van den Worm SHE, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ (2010) Zn2+ Inhibits Coron
18 -
avirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture. PLoS Pathog 6(11): e1001176
Carlucci PM, Ahuja T, Petrilli C, Rajagopalan H, Jones S, Rahimian J. Zinc sulfate in combination with a zinc 19
ionophore may improve outcomes in hospitalized COVID-19 patients. J Med Microbiol. 2020;69(10):1228-1234.
Wessels I, Rolles B, Rink L. The Potential Impact of Zinc Supplementation on COVID-19 Pathogenesis. Front Im
20 -
munol. 2020;11:1712. Published 2020 Jul 10.
Briefel RR, Bialostosky K, Kennedy-Stephenson J, McDowell MA, Ervin RB, Wright JD. Zinc intake of US population 21
Findings from the Third National Health and Nutrition Survey 1988–1994. J Nutr. 2000;130(5S Suppl):1367S–73S Sandstead HH, Freeland-Graves JH. Dietary phytate, zinc and hidden zinc deficiency. J Trace Elem Med Biol.
22
2014;28(4):414-417.
fectie is behoefte aan veel zink. Een mild zinktekort is moeilijk aantoonbaar middels een bloedbepaling, een serumconcentratie van <20mcg/l kan een aanwijzing vormen. 23
Dosis en keuze
Er zijn diverse zink-preparaten op de markt (zinkmethionine, zinksulfaat, zinkorotaat, zinkglu- tamaat, zinkcitraat, etc). Onze keus is gevallen op zinkmethionine omdat het goed wordt op- genomen, goed verkrijgbaar en goedkoop is.
Veiligheid
Zink is een veilig supplement. Een studie waarbij aan geriatrische mensen een jaar lang zink als supplement werd gegeven gaf minder luchtweginfecties en toonde geen bijwerkingen.
Langdurige, hoge inname van zink kan leiden tot een kopertekort en milde gastro-intestinale klachten, bij kortdurende inname speelt dit niet.
Broomhexine
Werking
Uit recent onderzoek blijkt dat Broomhexine de celtoegang voor een virus blokkeert. SARS-24 CoV-2 heeft twee manieren om de cel binnen te gaan, via endocytose of non-endocytose. De nieuwere virussen neigen naar voorkeur voor de non-endocytose route, die geactiveerd wordt door transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2). Broomhexine-hydrochloride blijkt TM- PRSS2 te kunnen blokkeren. Het wordt bovendien heel goed over alle longweefsel gedistribu- eerd.
Onderbouwing
Er lopen nog drie grote onderzoeken naar Broomhexine bij COVID-19. In een RCT van juli 25 2020 werd aangetoond dat het vroegtijdig toedienen van broomhexine de kans op IC-opname en intubatie verkleinde en dat de mortaliteit afnam. 26
Veiligheid
De eventuele voordelen van Broomhexine wegen dus flink op tegen eventuele nadelen. Het is een oud, veelgebruikt, goedkoop en bovendien zonder recept vrij verkrijgbaar medicijn, dat al tientallen jaren gebruikt wordt als slijmoplossend middel. Wees voorzichtig bij (een voorge- schiedenis van) ulcus pepticum vanwege mogelijke irritatie van het slijmvlies in het maag- darmkanaal.
Dosering
Prasad AS. Discovery of human zinc deficiency: its impact on human health and disease. Adv Nutr.
23
2013;4(2):176-190. Published 2013 Mar 1.
Ansarin K, Tolouian R, Ardalan M, et al. Effect of bromhexine on clinical outcomes and mortality in COVID-19 pa
24 -
tients: A randomized clinical trial. Bioimpacts. 2020;10(4):209-215.
Tolouian, Ramin & Id, & Mulla, Zuber & Paso, El & Jones, Julia. (2021). Controversy with bromhexine in COVID-19;
25
where we stand. Immunopathologia Persa. 7. 12. 10.34172/ipp.2021.12.
Effect of bromhexine on clinical outcomes and mortality in COVID-19 patients: A randomized clinical trial Ansarin 26
et al, BioImpacts, 2020, 10(4), 209-215
Het farmacotherapeutisch kompas adviseert 3 maal daags 8-16 mg, wij kiezen vooralsnog voor 3x8 mg.
Quercetine
Omdat het NHG negatief geadviseerd heeft ten aanzien van hydroxochloroquine bij COVID-19 stellen wij een vervangende zinkionophoor voor in de vorm van quercetine.
Quercetine is waarschijnlijk de meest wijdverspreide bioflavonoïde. Flavonoïden zijn natuurlij- ke stoffen met een krachtige anti-oxidatieve werking. Quercetine zit in veel groentes en fruit en komt in hoge concentraties voor in kappertjes (1800 mg/kg), lavas (1700 mg/
kg), appels (440 mg/kg), koolsoorten (broccoli, boerenkool, bloemkool), bessen, frambozen, druiven, sperziebonen, knoflook, tomaat en (met name rode) uien. Veel medicinale planten (zoals de Japanse notenboom en het Sint-Janskruid), groene thee en vlier danken veel van hun activiteit aan het hoge quercetinegehalte.
Werking
Quercetine is een zinkionofoor en een krachtige antioxidant.27 28 29 Het heeft ontstekingsrem- mende, anti-allergene en immunomodulerende eigenschappen en remt virusreplicatie.3031 Quercetine heeft onder andere een remmend effect op de activiteit van lipoxygenase (LOX) en cyclo-oxygenase (COX) en remt de aanmaak van IgE, prostaglandines, leukotriënen en een te hoge aanmaak van fosfodiësterase-4 (PDE4). Quercetine kan ook de bloedplaatjes32 - aggregatie remmen. Quercetine remt celinfectie door SARS-CoV en remt in reeds geïnfec- teerde cellen de activiteit van het virale enzym 3CLpro (3C-like protease), dat verantwoorde- lijk is voor het loskoppelen van de 16 Nsp’s uit het virale polyproteïne.33 34 Bij infectie met MERS-CoV blokkeert quercetine eveneens de enzymatische activiteit van viraal 3CLpro. 35
Husam Dabbagh-Bazarbachi et al. Zinc Ionophore Activity of Quercetin and Epigallocatechin-gallate: From Hepa 1- 27
6 Cells to a Liposome Model, J. Agric. Food Chem. 2014, 62, 32, 8085–8093
Panche AN, Diwan AD, Chandra SR. Flavonoids: an overview. J Nutr Sci. 2016 Dec 29;5:e47.
28
Xu D, Hu MJ, Wang YQ, Cui YL. Antioxidant Activities of Quercetin and Its Complexes for Medicinal Application. Mo
29 -
lecules. 2019;24(6):1123. Published 2019 Mar 21.
Boots AW, Haenen GR, Bast A. Health effects of quercetin: from antioxidant to nutraceutical. Eur J Pharmacol.
30
2008;585(2-3):325-337.
Mendes LF, Gaspar VM, Conde TA, Mano JF, Duarte IF. Flavonoid-mediated immunomodulation of human macrop
31 -
hages involves key metabolites and metabolic pathways. Sci Rep. 2019;9(1):14906. Published 2019 Oct 17.
Een zeer uitgebreide toelichting is te vinden op https://www.orthokennis.nl/artikelen/quercetine-een-veelzijdig- 32
biomolecuul.
Jo S et al. Inhibition of SARS-CoV 3CL protease by flavonoids. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020;35(1):145-151.
33
Yi L et al. Small molecules blocking the entry of severe acute respiratory syndrome coronavirus into host cells. J 34
Virol. 2004;78(20):11334-9.
Jo S et al. Characteristics of flavonoids as potent MERS-CoV 3C-like protease inhibitors. Chem Biol Drug Des.
35
2019;94:2023-2030.
Onderbouwing
De optimale dosis van quercetine bij COVID-19 is niet bekend. We hebben ongeveer 500 mg quercetine per dag nodig voor een optimale gezondheid en we kiezen daarom voor 1x500 mg.
Bij doseringen vanaf 150 mg quercetine per dag wordt een relevante stijging van de bloed- spiegel gezien en worden gezondheidseffecten waarneembaar. Uit in-vitrostudies is gebleken dat niet alleen ‘gewone’ verkoudheidsvirussen , maar ook het SARS-CoV en MERS CoV ge36 - voelig zijn voor quercetine.37 38 39 Wetenschappers vermoeden dat quercetine ook werkzaam is tegen SARS-CoV-2 mede door remming van celinfectie en inhibitie van viraal 3CLpro (ofwel Mpro, Main protease).40 41 42
Veiligheid en dosering
Doseringen in verschillende klinische studies varieerden van 100-1000 mg/dag, met uitschie- ters tot wel 5000 mg/dag. In een fase-1 studie met 30 dragers van het Hepatitis C virus bleek toediening van quercetine tot 5 gram per dag veilig.43De meeste andere studies geven aan dat doseringen van 2x500 mg gedurende 12 weken veilig zijn. We kozen daarom voor 1x500 mg, gedurende tenminste 1 week. Met een quercetine-supplement met sterk verbeterde op- name, zoals fytosomale quercetine, kan worden volstaan met een lagere dosering (100-200 mg/dag).
Contra-indicaties
Gebruik van digoxine of fluorchinolon-antibiotica, ijzergebreksanemie, ernstig ijzertekort.
Interacties
Quercetine kan de bloeddruk en bloedglucosespiegel verlagen. Er zijn sterke aanwijzingen dat quercetine bepaalde enzymcomplexen remt. Quercetine kan daarom de bloedspiegel van me- dicijnen verhogen die door deze enzymen worden afgebroken. Quercetine kan ook de bloed- plaatjesaggregatie remmen. Omdat wij kiezen voor een dosis die de ADH (Aanbevolen Dage- lijkse Hoeveelheid) niet overschrijdt en het een vrij verkrijgbaar middel is, gaan wij ervan uit dat dit klinisch niet relevant is.
Kinker B et al. Quercetin: a promising treatment for the common cold. J Anc Dis Prev Rem. 2014;2:2.
36
Jo S et al. Inhibition of SARS-CoV 3CL protease by flavonoids. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020;35(1):145-151.
37
Yi L et al. Small molecules blocking the entry of severe acute respiratory syndrome coronavirus into host cells. J 38
Virol. 2004;78(20):11334-9.
Jo S et al. Characteristics of flavonoids as potent MERS-CoV 3C-like protease inhibitors. Chem Biol Drug Des.
39
2019;94:2023-2030.
Khan MF et al. Identification of dietary molecules as therapeutic agents to combat COVID-19 using molecular 40
docking studies.
Rane, Jitendra Subhash; Chatterjee, Aroni; Kumar, Abhijeet; Ray, Shashikant (2020): Targeting SARS-CoV-2 41
Spike Protein of COVID-19 with Naturally Occurring Phytochemicals: An in Silco Study for Drug Development. Chem- Rxiv. Preprint.
Khaerunnisa, S.; Kurniawan, H.; Awaluddin, R.; Suhartati, S.; Soetjipto, S. Potential Inhibitor of COVID-19 Main 42
Protease (Mpro) From Several Medicinal Plant Compounds by Molecular Docking Study (Preprint, not peer-reviewed)
36 Lu NT, Crespi CM, Liu NM, et al. A Phase I Dose Escalation Study Demonstrates Quercetin Safety and Explores Po- tential for Bioflavonoid Antivirals in Patients with Chronic Hepatitis C. Phytother Res. 2016;30(1):160-168.
Doxycycline
Werking
Doxycycline is een vetoplosbaar antibioticum uit de tetracycline-groep. Naast de antibiotische werking heeft het ook een gunstig effect op de aanmaak van IL-6 (cytokine) dat naast pro- inflammatoire ook anti-inflammatoire eigenschappen bezit. Aangezien de cytokinenstorm een grote rol speelt bij COVID-19 is deze eigenschap een gunstige. Andere antibiotica hebben deze eigenschap niet. Daarnaast dekt het een breed spectrum van verwekkers van longinfec- ties, waaronder atypische verwekkers zoals Chlamydia pneumoniae en mycoplasma die vaak gezien worden bij COVID-19 patiënten en het wordt ook ingezet bij malaria. Tot slot is het goed mogelijk dat doxycycline vermenigvuldiging van virussen tegengaat, waaronder SARS- CoV-2 en valt er veel voor te zeggen om dit in te zetten bij COVID-19.44 45
Onderbouwing
Er is nog weinig onderzoek gedaan naar de inzet van doxycycline bij COVID-19. In deze stu- die46worden vier patiënten beschreven met onderliggend pulmonair lijden en symptomatische COVID-19 die snel opknapten na de start met doxycycline.
Veiligheid
Bijwerkingen kunnen bestaan uit misselijkheid en maagpijn maar het wordt meestal goed verdragen. Het mag niet gegeven worden aan kinderen met een gebit in de groei en men mag er niet mee in de zon lopen.
Dosering
Wij stellen voor om 2 x 100 mg voor te schrijven, gedurende 1 week.
Ivermectine
Werking
Ivermectine werkt anti-parasitair maar heeft ook breed spectrum antivirale eigenschappen (fig. 1 artikel Wagstaff ). Het antivirale mechanisme werkt via het blokkeren van een impor47 - tin-dimer. Blokkeren van het importin-alfa eiwit (IMPalfa) voorkomt dat viraal eiwit in de 48
Sodhi M, Etminan M. Therapeutic Potential for Tetracyclines in the Treatment of COVID-19. Pharmacotherapy.
44
2020;40(5):487-488.
Malek AE, Granwehr BP, Kontoyiannis DP. Doxycycline as a potential partner of COVID-19 therapies. IDCases.
45
2020;21:e00864. Published 2020 Jun 6.
Yates PA, Newman SA, Oshry LJ, Glassman RH, Leone AM, Reichel E. Doxycycline treatment of high-risk 46
COVID-19-positive patients with comorbid pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2020 Jan- Dec;14:1753466620951053.
Jans DA, Wagstaff KM. Ivermectin as a Broad-Spectrum Host-Directed Antiviral: The Real Deal?. Cells.
47
2020;9(9):2100. Published 2020 Sep 15.
Sundy N.Y. etal, The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 hetero
48 -
dimer, Antiviral Research,Volume 177, 2020, 104760, ISSN 0166-3542.
celkern doordringt en daar de virale afweer uitschakelt waardoor het virus ongehinderd kan repliceren (fig. 1 artikel Caly ). 49
Onderbouwing
Sinds 2012 zijn er meer dan 10 studies gepubliceerd naar het antivirale effect van Ivermecti- ne tegen RNA-virussen waaronder sinds kort ook SARS-CoV-2 . De studies die naar Ivermec50 - tine bij COVID-19 lopen lijken vooralsnog veelbelovend. Deze nog niet gepubliceerde meta-51 analyse geeft als conclusie: “Ivermectin is an essential drug to reduce morbidity and mortality from COVID-19 infection. Placebo-controlled trials of ivermectin treatment among people with COVID-19 infection are no longer ethical and active placebo-controlled trials should be
closed.” Het blog van Sebastian Rushworth waarin hij deze trials beschrijft is een aanrader. 52 De trials hebben elk slechts een lage positieve uitkomst, maar wanneer ook hij ze bekijkt in een mini-meta-analyse valt op dat ivermectine heel gunstig uit de bus komt.
Dosering
In onderstaande studie wordt gesproken over een positief effect bij een vierdaagse kuur van 53 0,4 mg/kg of een maximum van 24 mg eenmalig. Het Farmacotherapeutisch Kompas advi- seert 0,2 mg/kg bij parasitaire infecties en onderstaande Amerikaanse review54stelt voor dit op dag 1 en 3 van de ziekte eenmalig te geven, zo nodig te herhalen op dag 6 en 8. Wij ne- men dit voorstel over.
Veiligheid
Ivermectine is een veilig middel dat op de ‘Model list of essential medicines’ van de WHO staat. In 2004 werd er in een WHO-bulletin gepleit voor laagdrempelige behandeling van gro- te groepen mensen met parasitaire infecties zoals rivierblindheid, vanwege de hoge veiligheid en effectiviteit van het middel.
Bijwerkingen
Zeer zelden: toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Ver- der zijn gemeld: voorbijgaande hypereosinofilie, leverfunctiestoornissen waaronder acute he- patitis, stijging van leverenzymwaarden, hyperbilirubinemie en hematurie. Er zijn geen con- tra-indicaties bekend. Ook zijn er geen interacties met veel voorkomende andere medicatie bekend.
Caly L., et al, The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antivir. Res.
49
2020;178:104787.
Kumar B.S., etal, A Wonder Drug in the Arsenal against COVID—19: Medication Evidence from Ivermectin. J. Adv.
50
Med. Med. Res. 2020;32:30–37.
https://b3d2650e-e929-4448-a527-4eeb59304c7f.filesusr.com/ugd/593c4f_8cb655b
51 -
d21b1448ba6cf1f4c59f0d73d.pdf https://sebastianrushworth.com 52
Ahmed Elgazzar, Basma Hany, Shaimaa Abo Youssef et al. Efficacy and Safety of Ivermectin for Treatment and 53
prophylaxis of COVID-19 Pandemic, 16 November 2020, PREPRINT (Version 2) available at Research Square Kory, Pierre & Meduri, Gianfranco & Iglesias, Jose & Varon, Joseph & Berkowitz, Keith & Kornfeld, Howard & Vin
54 -
jevoll, Eivind & Scott, Mitchell & Wagshul, Fred & Marik, Paul. (2020). Review of the Emerging Evidence Demonstrat- ing the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19. 10.31219/osf.io/wx3zn.
NB Ivermectine wordt in Haarlem door een Nederlands bedrijf geproduceerd.
Disclaimer
Ofschoon wij menen dat alle middelen veilig ingezet kunnen worden op de manier die wij voorstellen, blijft u zelf verantwoordelijk voor uw keuzes. Elke patiënt heeft immers zijn eigen omstandigheden en medische zorg blijf maatwerk. Als u kiest voor ivermectine, leg dan in het dossier van de patiënt vast dat zowel patiënt als apotheker akkoord gaan met het off-label gebruik.
---
