UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Familial atherosclerosis and neuroimmune guidance cues
From in vitro assessments to clinical events
Bruikman, C.S.
Publication date
2020
Document Version
Other version
License
Other
Link to publication
Citation for published version (APA):
Bruikman, C. S. (2020). Familial atherosclerosis and neuroimmune guidance cues: From in
vitro assessments to clinical events.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
Ap
pen
183
Appendices
Nederlandse samenvatting
182
A
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Dit proefschrift is geschreven met de volgende doelen: 1) de rol van Neuroimmuun Guidance Cues (NGCs) als non-LDL gedreven factor in het atherosclerotisch proces in mensen aantonen, 2) de identificatie en behandeling verbeteren van families waar premature atherosclerose voorkomt.
Deel I: De Rol van Neuroimmuun Guidance Cues in Atherosclerose
In Deel I hebben we ons gericht op de identificatie van een rol voor NGC’s in het atherosclerotisch proces in mensen. Deze onderzoeken werden grotendeels in het laboratorium uitgevoerd. Hoofdstuk 2 is een literatuuroverzicht met een samenvatting van de functie van Netrins in de endotheelcelbiologie. Netrins die oorspronkelijk bekend staan als factor in de aanleg van het zenuwstelsel, zijn ook belangrijk voor de ontwikkeling van andere systemen, waaronder het vaatstelsel. Netrins geven intercellulaire en extracellulaire signalen aan endotheelcellen waarmee ze invloed uitoefenen op functies zoals vasculaire tonus, de barrièrefunctie en overleving van endotheelcellen. De beschreven resultaten in dit review zijn vooral verkregen door
in vitro onderzoek, aangezien in vivo gegevens op het moment van publicatie schaars
waren. Met hoofdstuk 3 en 4 in dit proefschrift breiden we de in vitro data uit met resultaten over de EPH-receptor B2 (EPHB2) en PlexinA4 (PLXNA4). In hoofdstuk 3 tonen we aan dat EPHB2 op monocyten bijdraagt aan het atherosclerotisch proces in menselijke cellen. De expressie van EPHB2 door monocyten en macrofagen neemt toe naarmate de atherosclerotische plaque groeit. De functie van EPHB2 op monocyten in het atherosclerotische proces werd onderzocht door de EPHB2 expressie op monocyten te verlagen. We stelden vast dat monocyten met verlaagde EPHB2-expressie minder aan endotheelcellen konden hechten en dat hun vermogen om te migreren werd aangetast. Monocyten met een verminderde EPHB2 expressie zijn kleiner en ronder in vergelijking met monocyten met normale EPHB2 expressie. Om deze veranderingen in het cytoskelet van de monocyten te verklaren, onderzochten we de fosforylering van focale adhesie-kinasen (FAK) omdat dit belangrijke regulatoren zijn bij het her-modelleren van cellen. We zagen een significante afname van FAK fosforylering in monocyten met een verminderde EPHB2-expressie. De waarnemingen in dit hoofdstuk suggereren dat EPHB2 op monocyten de FAK-fosforylering verhoogt, wat leidt tot verandering van het cytoskelet, waardoor monocyten beter hechten, spreiden en migreren door de endotheel cellaag. Dit leidt tot instroom van monocyten naar de sub-endotheliale laag wat uiteindelijk leidt tot atherosclerose. Deze resultaten suggereren dat EPHB2 op monocyten bijdraagt aan het atherosclerotisch proces in mensen. In hoofdstuk 4 beschrijven we een nog lopend onderzoek naar een ander NGC, namelijk de PLXNA4 receptor, en zijn rol in het atherosclerotisch proces in mensen. Wanneer endotheelcellen werden onderworpen aan de pro-atherogene stimuli IL1β en TNFα, werd het PLXNA4 gen aanzienlijk minder afgelezen. Dit suggereerde een rol voor PLXNA4 op het niveau van het endotheel, in een vroeg stadium van atherosclerose. Als de expressie van PLXNA4
Appendices
Nederlandse samenvatting
A
kunstmatig wordt verlaagd in endotheelcellen, wordt er een vertraagde proliferatie van endotheelcellen en een verminderde barrièrefunctie van de endotheel monolaag geobserveerd. Dit zijn beide processen die bijdragen aan een atherosclerotisch fenotype. Endotheelcellen met een verminderde expressie van PLXNA4 zijn meer langwerpig in vergelijking met controle cellen. Daarnaast werd er een toename van actine-stressvezels en een verminderde expressie van vasculaire endotheliale cadherine waargenomen. Momenteel worden er aanvullende studies gedaan om het onderliggende mechanismen voor deze functionele veranderingen aan te tonen. In hoofdstuk 5 hebben we ex vivo aangetoond dat Netrin-1 een rol speelt bij de initiatie en progressie van atherosclerose in mensen. Omdat atherosclerose een ziekte is die zich in meerdere fases ontwikkelt, hebben we Netrin-1-plasma spiegels bepaald in patiënten met atherosclerose in verschillende ontwikkelingsstadia. Eerst hebben we Netrin-1 gemeten in patiënten met arteriële vaatwand inflammatie en vonden dat er een correlatie bestond tussen de uitgebreidheid van de arteriële vaatwand inflammatie en het circulerende Netrin-1 in plasma van deze patiënten. Bij het vergelijken van individuen zonder atherosclerose met individuen met atherosclerose, hebben we een significant lagere Netrin-1 concentratie gemeten wanneer atherosclerose aanwezig was. Lagere Netrin-1-plasmaspiegels waren ook gecorreleerd met de grootte van de atherosclerotische plaque. Uit deze resultaten is onze hypothese ontstaan dat wanneer er een atherosclerotische plaque aanwezig is, het endotheel minder Netrin-1 uitscheidt. Zoals ook beschreven in hoofdstuk 7 van dit proefschrift, vermindert Netrin-1 de migratie van leukocyten naar de atherosclerotische plaque, doordat de hechting van monocyten aan de vaatwand geremd wordt. In lijn met dit gegeven zagen wij hetzelfde effect op de hechting van monocyten wanneer endotheelcellen werden gestimuleerd met plasma van patiënten met een hoge of lage Netrin-1 concentratie. Monocyten hechten minder goed aan endotheelcellen die werden gestimuleerd met plasma met daarin een hoge concentratie Netrin-1 vergeleken met endotheelcellen die werden gestimuleerd met plasma met daarin een lage concentratie Netrin-1. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat Netrin-1 een rol speelt bij de initiatie en progressie van atherosclerose in mensen. Deel I eindigt met hoofdstuk 6, waarin een overzicht wordt gegeven van de functie van Netrin-1 en het behandel potentieel van Netrin-1 in hart- en vaatziekten. In dit hoofdstuk wordt de beschikbare literatuur samengevat en afgesloten met een mening over het veld door de auteurs. In het hoofdstuk wordt uitgelegd dat de functie van Netrin-1 aanzienlijk verschilt, afhankelijk van de locatie waar het uitgescheiden wordt. Netrin-1 geproduceerd en uitgescheiden door endotheelcellen beschermt tegen atherosclerose. Wanneer menselijke endotheelcellen werden gestimuleerd met TNFα en Netrin-1, werd de TNFα geïnduceerde hechting van monocyten aan de endotheelcellen verminderd. Netrin-1 in het plasma van muizen met atherosclerose is lager in vergelijking met gezonde muizen en wanneer Netrin-1 kunstmatig werd onderdrukt in muizen, kon dit ongedaan gemaakt worden door
behandeling met aspirine. Muizen die behandeld werden met aspirine, en dus een hoger Netrin-1 hebben, hadden kleinere atherosclerotische plaques met minder monocyten in vergelijking met muizen die niet behandeld waren met aspirine. Deze resultaten suggereren dat Netrin-1 een beschermende functie heeft tegen atherosclerose. Het is dan ook zeer interessant dat Netrin-1, geproduceerd door macrofagen in de atherosclerotische plaque, de retentie en overleving van lokale macrofagen vergroot en daarmee het atherosclerotische proces stimuleert. Meerdere studies, zowel in vitro als in vivo muis studies, bevestigen dat Netrin-1 macrofaag egressie vanuit de plaque blokkeert. Aangezien een hoog macrofaag gehalte wordt geassocieerd met een kwetsbare plaque, die sneller ruptureert, suggereert dit dat Netrin-1 ook een bijdragend effect heeft op het atherosclerotisch proces.
D
eel II: Premature Atherosclerose vanuit een Familiaire AanpakIn deel II van dit proefschrift bestuderen we families met premature atherosclerose. In hoofdstuk 7 beschrijven we een kleine familie bestaande uit 2 generaties, waarvan 3 leden aan premature atherosclerose lijden zonder dat zij klassieke risicofactoren hebben voor atherosclerose. Met behulp van exome-sequencing werd er in deze familie een genetische variatie geïdentificeerd in het Netrin-1-gen. Deze variatie was niet bekend in grote databases met personen met hart- en vaatziekten en de variatie bevindt zich in een zeer geconserveerd gebied. Samen met andere eigenschappen van de variatie maakte het waarschijnlijk dat deze variatie een functionele verandering aan het eiwit teweeg brengt en daarom was het interessant deze verder te onderzoeken. We hebben het gemuteerde eiwit (mutNetrin-1) gezuiverd en meerdere van zijn functies binnen het atherosclerotische proces onderzocht en vergeleken met het wildtype eiwit (wtNetrin-1). We zagen dat monocyten beter hechten aan endotheelcellen wanneer het mutNetrin-1 aanwezig was. Daarnaast observeerde we dat wtNetrin-1 een ontstekingsremmend effect had op endotheelcellen, door remming van activering van NFκB met als gevolg verminderde expressie van adhesiemoleculen. Dit beschermende effect kon niet worden waargenomen wanneer endotheelcellen werden gestimuleerd met mutNetrin-1. Omdat plaque stabiliteit onder andere geassocieerd is met de hoeveelheid macrofagen in de plaque en met de migratie van gladde spiercellen (SMC’s), hebben we de migratie van macrofagen en SMC’s geanalyseerd in aanwezigheid van mutNetrin-1. We zagen dat de aanwezigheid van mutNetrin-1 de migratie van beide cellen verminderde in vergelijking met wtNetrin-1. Ten slotte zijn we dieper in gegaan op de vraag waarom dit gemuteerde eiwit de migratie van deze cellen beïnvloed en ontdekten dat de binding van mutNetrin-1 aan bepaalde receptoren verminderd was in vergelijking met wtNetrin-1. Met deze studie hebben we het bewijs geleverd dat een disfunctionerend Netrin-1 een fenotype veroorzaakt met verhoogde vasculaire inflammatie en verminderde plaque stabiliteit. Hiermee werd bevestigd dat Netrin-1 een rol speelt bij de initiatie en progressie van atherosclerose. In hoofdstuk 8 verbreden we onze kijk op premature atherosclerose en onderzoeken
187
Appendices
Co-authors and affiliations
A
186
AFFILIATIONS AND CO-AUTHORS The Netherlands
Amsterdam UMC, location AMC
Department of Vascular Medicine
Renate M. Hoogeveen G. Kees Hovingh Erik S.G. Stroes
Department of Experimental Vascular Medicine
Jorge Peter
Department of Clinical Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics
Sonja Levy Pien Lof Sara-Joan Pinto-Sietsma Maurice W.J. de Ronde Ursula de Ruiter Department of Cardiology Ahmed Amin Hanno L. Tan
Department of Medical Microbiology
Marit J. van Gils
Amsterdam UMC, location VUmc
Department of Cardiology
Michiel J. Bom Ibrahim Danad Paul Knaapen
Leiden University Medical Center
Department of Internal Medicine
Stefan M.L. Cox Janine M. van Gils Angela Koudijs Reshma Lalai Dianne Vreeken Huayu Zhang
Anton Jan van Zonneveld we tegelijkertijd 440 families. We evalueren de prevalentie van plotse hartdood
in gezinnen waar premature atherosclerose aanwezig is. In families met hart- en vaatziekten wordt aangenomen dat plotse hartdood in deze families wordt veroorzaakt door cardiale ischemie. Deze aanname lijkt echter niet juist nadat een groot prospectief onderzoek onthulde dat na autopsie slechts 32% van alle gevallen van plotse hartdood te wijten was aan cardiale ischemie. Dit leidde tot onze studie waarin we zagen dat een hartritmestoornis (Brugada-syndroom) een vergelijkbare prevalentie had in gezinnen met plotse hartdood én premature atherosclerose in vergelijking met gezinnen waar alleen plotse hartdood voorkwam. Bovendien trad de plotse hartdood in families met premature atherosclerose vaker op en op een oudere leeftijd, terwijl SCN5A-mutaties (een veel voorkomende gen-mutatie bij het Brugada-syndroom) in deze families zeldzaam waren. Dit suggereerde dat de plotse hartdood in families met premature atherosclerose gerelateerd zou kunnen zijn aan een onderliggende aanleg voor aritmie, met een andere nog onbekende genetische oorsprong.
Appendices
PhD portfolio
A
Poster presentations
Expression of Neuronal Guidance Cues under pro-atherogenic conditions. Symposium of the Rembrandt Institute of Cardiovascular
Science 2017, The Netherlands. 2017 0.5
Neuroimmune Guidance Cues Important for Monocyte-Endothelial Cell Interaction and Monocyte to Macrophage Differentiation.
European Atherosclerosis Society Congress 2018, Lisbon, Portugal. 2018 0.5 Human Genetic Variations in Neuroimmune Guidance Cues and their
Role in Premature Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis and
Vascular Biology Congress 2018, San Francisco, United States. 2018 0.5 Neuroimmune Guidance Cues Important for Monocyte-Endothelial
Cell Interaction and Monocyte to Macrophage Differentiation. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Congress 2018, San Francisco, United States.
2018 0.5
Sudden Cardiac Arrest in Families with Premature Atherosclerosis might be due to a Brugada like Syndrome. Annual ACS meeting 2018,
Amsterdam, The Netherlands. 2018 0.5
Neuroimmune Guidance Cues Important for Monocyte-Endothelial Cell Interaction and Monocyte to Macrophage Differentiation. Annual
ACS meeting 2018, Amsterdam, The Netherlands. 2018 0.5
(Inter)national conferences
7th symposium of the Rembrandt Institute of Cardiovascular Science,
Noordwijkerhout, the Netherlands. 2016 0.5
European Atherosclerosis Society Congress 2017, Prague, Czech
Republic. 2017 0.75
8th symposium of the Rembrandt Institute of Cardiovascular Science,
Noordwijkerhout, the Netherlands. 2017 0.5
Amsterdam Symposium on Vascular & Metabolic Disease 2018,
Amsterdam, The Netherlands 2018 0.5
European Atherosclerosis Society Congress 2018, Lisbon, Portugal. 2018 0.75 Arterosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Congress 2018, San
Francisco, United States. 2018 0.75
Annual ACS meeting 2018, Amsterdam, The Netherlands. 2018 0.5 9th symposium of the Rembrandt Institute of Cardiovascular Science,
Noordwijkerhout, the Netherlands. 2018 0.5
Joint Dutch German Vascular Biology Meeting, DEB society,
Amsterdam, The Netherlands. 2018 0.75
European Atherosclerosis Society Congress 2019, Maastricht, The
Netherlands 2019 0.75
PHD PORTFOLIO
1. PhD training
Year ECT
Courses, seminars and masterclasses
The AMC World of Science 2016 0.7
Scientific Writing in English for Publication 2016 1.5
Oral Presentation in English 2016 0.8
Basiscursus Regelgeving Klinisch Onderzoek 2016 1.0
Practical Biostatistics 2017 1.1
Electric Cell-substrate Impedance Sensins (ECIS) course, by applied
BioPhysics 2018 0.6
Weekly department seminars, dept Vascular Medicine, AMC 2016-2019 4 Weekly department seminars, dept Experimental Nephrology, LUMC 2017-2019 3 Weekly Clinical Education in Vascular Medicine, dept Vascular
Medicine, AMC 2016-2019 4
Spinoza/Ruysch Lectures AMC 2016-2019 1
Oral presentations
Neuronal Guidance Cues and their role in Premature Atherosclerosis. European Atherosclerosis Society Congress 2017, Prague, Czech
Republic. 2017 0.5
Sudden Cardiac Arrest in Families with Premature Atherosclerosis might be due to a Brugada like Syndrome. European Atherosclerosis
Society Congress 2018, Lisbon, Portugal. 2018 0.5
Identification and Function of a Netrin-1 Mutation in Premature Atherosclerosis. Symposium of the Rembrandt Institute of
Cardiovascular Science 2018, The Netherlands. 2018 0.5
Plasma levels of Netrin-1 and premature atherosclerosis. Joint Dutch
German Vascular Biology meeting 2018, The Netherlands 2018 0.5 Function and Mutation of Netrin-1 in Premature atherosclerosis.
European Atherosclerosis Society Congress 2019, Maastricht, The
Netherlands 2019 0.5
The Role of Neuroimmune Guidance Cues in Atherosclerosis. Symposium of the Rembrandt Institute of Cardiovascular Science
191
Appendices
PhD portfolio
190
A
2. Teaching
Clinical research methodology class 2016-2018 0.3
Supervising first and second degree medical school students during
their vascular medicine internship. 2016-2018 2.0
Bachelor thesis Jorn Hof 2016-2017 1.0
Bachelor thesis Rens van der Stam 2019 1.0
3. Parameters of Esteem
Best oral presentation price of 9th symposium of the Rembrandt
Institute of Cardiovascular Science, Noordwijkerhout, the Netherlands. 2018
4. Publications
Bruikman CS, Hovingh GK, Kastelein JJ. Molecular basis of familial hypercholesterolemia. Curr Opin Cardiol. 2017 Feb.
Bruikman CS, Stoekenbroek RM, Hovingh GK, Kastelein JP. New Drugs for Atherosclerosis. Can J Cardiol. 2017 Mar.
Zhang H, Vreeken D, Bruikman CS, van Zonneveld AJ, van Gils JM. Understanding netrins and semaphorins in mature endothelial cell biology. Pharmacol Res. 2018 Nov.
Bruikman CS, Zhang H, Kemper AM, van Gils JM. Netrin Family: Role for protein isoforms in cancer. J Nucleic Acids. 2019 Feb.
Bruikman CS, van Gils JM. Netrin-1 in coronary artery disease: mechanism of action and potential as a therapeutic target. Expert Opin Ther Targets. 2019 Aug.
Bruikman CS, de Ronde MWJ, Amin A, Levy S, Lof P, de Ruiter U, Hovingh GK, Tan HL, Pinto-Sietsma SJ. Sudden cardiac death in families with premature cardiovascular disease. BMJ Heart. 2020 Feb.
Bruikman CS, Vreeken D, Hoogeveen RM, Bom MJ, Danad I, Pinto-Sitesma SJ, van Zonneveld AJ, Knaapen P, Hovingh GK, Stroes ESG, van Gils JM. Netrin-1 and the grade of atheroslerosis are inversely correlated in humans. ATVB 2020 Feb.
Bruikman, CS, Vreeken D, Zhang H, van Gils MJ, Peter J, van Zonneveld AJ, Hovingh GK, van Gils JM. The identification of a Netrin-1 mutation in a pedigree with premature atherosclerosis. Atherosclerosis 2020 Mar.
Vreeken D, Bruikman CS, Cox SML, Zhang H, Lalai R, Koudijs A, van Zonneveld AJ, Hovingh GK, van Gils JM. EPH receptor B2 stimulates human monocyte adhesion and migration independently of its EphrinB ligands. J Leukoc Biol 2020 Apr.
Appendices
Dankwoord
A
DANKWOORD
Promoveren werd ooit in mijn bijzijn vergeleken met het opknappen van een huis. Soms had ik meer zin om te schilderen in de slaapkamer, terwijl er eigenlijk een vloer gelegd moest worden in de woonkamer. En soms kwam je na een dag hard werken terug om te zien dat het behang dat je gisteren nog eigenhandig op de muur hebt geplakt, nu losgelaten op de vloer ligt.
Hoewel de kaft doet vermoeden dat ik de enige ben die dit proefschrift tot stand heeft laten komen, is het tegenover gestelde waar. Ik wil iedereen die zich betrokken voelt bij de totstandkoming van mijn proefschrift enorm bedanken. Met in het bijzonder onderstaande mensen:
Dank aan alle patiënten en familieleden die onbaatzuchtig hebben deelgenomen aan de beschreven onderzoeken met het gemeenschappelijke doel de behandeling van hart en vaatziekten verbeteren.
Beste Kees, jij name de gok mij aan te nemen terwijl ik eigenlijk geen labwerk wilde doen. En ik weet niet of het een vooropgezet plan was, maar moet je mijn proefschrift nu eens zien, 4 hoofdstukken met in vitro data. Ik heb mij altijd door jou gesteund gevoeld ondanks onze verschillen in wetenschappelijke ambitie. En door jouw begeleidingsstijl voelde ik me vrij mijn eigen keuzes te maken gedurende dit promotietraject. Bedankt voor de ervaringen afgelopen 3.5 jaar!
Toen mijn promotie even geen richting meer had was jij daar. Janine, jij hebt mij laten inzien dat de basale wetenschap leuk is, mij gestimuleerd meer te leren over de pathofysiologie van atherosclerose, en mij daarmee een betere dokter gemaakt. Heel erg bedankt voor al jouw steun en adviezen de afgelopen jaren.
Geachte leden van de promotiecommissie, hartelijk dank voor het lezen en beoordelen van mijn proefschrift en de bereidheid zitting te nemen in de commissie.
Geachte (staf)leden van de vasculaire geneeskunde in het AMC, dank voor alle leermomenten, gezelligheid en reuring tijdens mijn promotietijd. In het bijzonder bedankt Sara-Joan, mijn proefschrift heeft zijn huidige vorm omdat jij aan mij dacht tijdens leuke projecten. Erik, jij was mijn achterwacht tijdens mijn drukste stollingsweek ooit. Nog nooit heb ik zoveel geleerd en mij zo kundig gevoeld dan toen onder jouw supervisie. Daarnaast hebben jouw enthousiasme en kritische blik mijn onderzoek naar een hoger niveau getilt. Danny, door onze gesprekken over de beste Netflix series heb ik heel wat vrije tijd voor de tv doorgebracht, en heb ik misschien wel een jaar langer over mijn proefschrift gedaan. Bert-Jan, een verademing op de afdeling, gezellig, kritisch en daar als ik het nodig had.
195
Appendices
Dankwoord
194
A
de ondersteuning die je de hele afdeling onvoorwaardelijk biedt. Andrea, mijn werkzaamheden op de poli had ik niet kunnen doen zonder jou. Jij stond altijd voor mij klaar als dingen even snel geregeld moesten worden. De vasculaire poli is nergens zonder jou!
Collega’s van F4, bedankt voor de gezelligheid, de skireisjes en de avontuurlijke EAS tripjes. Voor mij het meest bijzonder zijn natuurlijk de bezembitches, Nico en
AF, wij zijn de enige in de vasculaire geschiedenis die het maar liefst 2 jaar hebben
volgehouden in de bezemkast. Jullie waren mijn klankboord, steun en onspanning op F4. Als geen ander begrepen jullie de frustraties die bij promoveren horen en jullie onverwoorwaardelijke vertrouwen in mij heb ik enorm gewaardeerd. Daarnaast heb ik dankzij jullie mijn wetenschappelijke expertise zelfs nog kunnen uitbreiden met het doen van poeptransplantaties, clamps en maaltijdtesten.
Team Kees; Rens, Merel, Arjen, Rutger en Tycho, hoewel mijn onderzoek erg afweek van wat jullie doen, vond ik het altijd leuk om ‘mee te mogen denken’ met jullie onderwerpen tijdens de zo spaarzame Kees meetings. Arjen, bedankt dat je met mij de locatie van het geheime koffiezetapparaat hebt willen delen. Zo heb ik de laatste maanden van mijn proefschrift toch nog kunnen genieten van de lekkerste koffie van het AMC. Rens, als er vragen over de statiestiek aan bod komen, houd dan je telefoon in de gaten voor het geval ik een hulplijn ga inzetten.
Ex-team Kees; Julian, ik hoop dat ik je erfenis eervol heb kunnen afsluiten en dat ik een antwoord heb kunnen geven op de door jou bedachte onderzoekvragen over Neuroimmune Guidance Cues. Joost, jou ben ik erg dankbaar dat jij me hebt voorgesteld aan Kees en daarmee de start van mijn promotieonderzoek hebt geïnitieerd.
Julia, Roisin, Eva, Maurice, Casper, Hanke, Lotte, Renate en Doortje, dank voor al
jullie koffie en roddel momenten tijdens en na het werk. Simone, wat heb ik je gemist toen jij onze afdeling ging verlaten. De EAS in Lissabon was praktisch een vakantie omdat ik hem met jou mocht doorbrengen. Ingrid, mijn kamergenoot tijdens de laatste loodjes, die waren dankzij jouw humor en sarcasme meer dan dragelijk. Alle medewerkers van het trialbureau, bedankt voor de fijne samenwerking. In het bijzonder wil ik graag noemen Linda, jij hebt mij en Daniëla leren skiën in het eerste jaar. Nanet, altijd bereid om dingen voor mij in kleur te printen, ookal was het niet altijd werk gerelateerd. Hans en Petra, samen met Renate hebben we met ups en downs de Clear studies gedraaid. En natuurlijk Liesbeth, het is bijna jammer dat we geen Caravaggio queries meer hoeven te beantwoorden samen.
Mijn proefschrift is een joint venture en daarom vond ik in het LUMC een tweede thuis. Anton Jan, en iedereen van de Anton Jan groep, bedankt voor de sturing zo hier
en daar tijdens de wekelijkse Monday meeting. Huayu, thank you for your critical input during the two years we joint the NGC group together. And I am still very sorry that I made you bike up and down the San Francisco hills in an Amsterdam pace. Lieve leden van het achterste en Einthoven lab, Wendy, Yu Wah, Janneke, Anouk,
Richard, Susan, Annika, Sophie, Chantal en Julia, pcr-platen inpipetteren was een
stuk lastiger, maar veel gezelliger met jullie aanwezigheid in het lab.
Lieve Ilse, Amber en Annemarel, minder prominent op de voorgrond tijdens mijn promotietijd, maar heel belangrijk op alle andere vlakken. Zonder jullie had ik die 3,5 jaar promoveren nooit volgehouden.
En dan mijn paranimfen, ik heb het grote geluk twee slimme en lieve vrouwen aan mijn zijde te hebben staan tijdens de letterlijke laatste loodjes. Dianne, dit proefschrift had niet bestaan zonder jou. Wat zal jij af en toe wel niet gedacht hebben toen deze ‘domme dokter’ met jou moest gaan samenwerken in het lab. Nog nooit een pipet van dichtbij gezien en geen enkele biomedische achtergrond. Wat heb ik veel van jou geleerd. Ik ben je daar enorm dankbaar voor! Gelukkig bleken wij ook buiten het werk een goede match met veel overeenkomstigheden in Netflix voorkeuren en keuze voor lunch. Annefleur, AF, voor mijn werk in het AMC hoefde ik zelden echt in het AMC te zijn, maar de verleiding om toch te komen was vooral voor de gezelligheid op de kamers die we deelden. Samen koffie drinken, je clamps inpipetteren, een poeptransplantatie (de)blinderen of elkaar gewoon gezelschap houden tijdens het ‘wetenschap’ bedrijven. Mijn mooiste herinneringen aan F4 (gala, skiën, research meeting aan het water) zijn onlosmakelijk met jou verbonden. En dan te bedenken dat het ooit allemaal begon met een fotografie cursus bij CREA.
Mijn lieve ouders, woorden schieten tekort om jullie te bedanken. Jullie staan altijd voor mij klaar, en dat ik dit proefschrift zo zelfstandig heb kunnen schrijven komt mede door jullie opvoeding. Jullie hadden altijd vertrouwen in me, ook als ik dat zelf soms even kwijt was en jullie waren een luisterend oor, ookal was het niet altijd duidelijk waar ik nu precies mee bezig was (iets met neurologie toch?)
Lieve Maarten,
‘You give me fever, when you kiss me, fever when you hold me thight…’
Maar toen de Dengue mij Fever gaf in de Filippijnen was jij er om mij veilig thuis te brengen.
About the author
Nawoord
A
ABOUT THE AUTHOR
Caroline Suzanne Bruikman was born in Zeist on February 8th, 1989 as the oldest daughter of Monique Bakema and Karel Bruikman. After finishing secondary school at the Montessori Lyceum Herman Jordan in 2007, she moved to Amsterdam to study Medical Informatics. A year later, after obtaining her propedeuse, she was permitted to study Medicine at the University of Amsterdam. She fulfilled her scientific internship at the Antoni van Leeuwenhoek analyzing prediction markers for successful resection of non-small cell lung carcinoma’s. She obtained her medical degree in April of 2015. Directly after graduation, she started working as an internal medicine resident at
the Westfries gasthuis in Hoorn. In May 2016 she started her PhD trajectory at the University of Amsterdam supervised by prof. dr. Kees Hovingh. After one year her supervision was extended with dr. Janine van Gils from the Leiden University Medical Center, where Caroline performed in vitro research at the Einthoven laboratory. This collaboration between the AMC and the LUMC resulted in this thesis.
In aspiration to combine clinical work with research, Caroline worked as a part-time consultant for the vascular medicine department and for two years she worked as a physician at the outpatient clinic for familial premature atherosclerosis in addition to her PhD work. Additionaly, during the weekends she worked as a physician in internal medicine at the Westfries gasthuis in Hoorn.
January 1st 2020 Caroline started her residency in internal medicine at Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, location West (supervision dr. Y.F.C. Smets), as part of the training to become an internist at the Amsterdam University Medical Center, location VUmc (supervision by prof. dr. Y.M. Smulders).
Caroline lives together with Maarten in the Amsterdam neighborhood de Pijp.
NAWOORD
De promotieplechtigheid aan het einde van jaren onderzoek heeft voor mij en vele anderen een symbolische betekenis. Het wordt wel eens vergeleken met een huwelijk, maar dan met de wetenschap. De COVID-19 pandemie waarmee we in 2020 te maken hebben gekregen zorgt ervoor dat de promotieplechtigheid helaas niet in de gangbare vorm door kan gaan.
De universiteit biedt een digitale promotie aan, waarbij de promovendus met de paranimfen, het promotieteam, de leden van de promotiecommissie en de pedel allemaal vanaf verschillende locaties inbellen voor een videoconferentie. Hierdoor is het niet mogelijk om familie en dierbaren onderdeel te zijn van de ceremoniele afsluiting van een promotie traject. Het liefst had ik afgezien van deze afgeslankte vorm, maar een verzoek tot uitstel werd helaas niet gehonoreerd.
Een groot deel van promoveren en onderzoek doen is dat je leert omgaan met veranderingen en tegenslagen. Je bent jarenlang bezig met experimenten doen, een deel daarvan lukt niet, en dan moet je iets anders verzinnen. Je leert vanzelf flexibel te zijn en om te gaan met teleurstellingen. Dit voelt echt als een laatste beproeving voor mij en alle andere promovendi die in hetzelfde schuitje zitten. We hebben onze promotie uiteindelijk wel echt verdiend.
Uiteraard staat dit in schril contrast staat met het leed dat geleden wordt door hen die ziek geworden zijn en door de mensen die familieleden en dierbaren verliezen tijdens deze pandemie.
Ik weet zeker dat 26 juni 2020 voor mij een zeer speciale dag gaat worden die ik niet snel zal vergeten. En wanneer iedereen weer veilig is, zullen we echt feest vieren.
