De Invloed van Slaapapneu op
Geheugenfunctioneren
Slaapfragmentatie, Zuurstofgebrek en
Lange Termijn Geheugenconsolidatie
Elisa Bindels
Studentnummer 6234135 / 10003173 Datum: oktober 2014
Universiteit van Amsterdam
Masterthese Gezondheidszorgpsychologie - Klinische Neuropsychologie Programmagroep Brein en Cognitie
Begeleider: dr. S.P. van der Werf
Tweede beoordelaar: prof. dr. J.G.W. Raaijmakers
ABSTRACT
Achtergrond: Het obstructief-slaapapneu syndroom (OSAS) is een veelvoorkomende slaapstoornis die mogelijk van invloed is op het geheugenfunctioneren. De mechanismen die ten grondslag liggen aan deze eventuele disfunctie zijn vooralsnog onduidelijk. In deze studie werd de invloed van OSAS op de geheugenconsolidatie op de lange termijn onderzocht. Daarnaast werd de relatie tussen de twee fysiologische aspecten van OSAS (slaapfragmentatie en zuurstofgebrek), diepe slaap en geheugenconsolidatie op de lange termijn geanalyseerd.
Methode: Zevenendertig poliklinische patiënten die werden verdacht van OSAS ondergingen een polysomnografie. Er werd een drietal neuropsychologische geheugentests afgenomen; twee weken later vond een herhaalde afname van deze geheugentests plaats. Na afloop werden deelnemers op basis van de gestelde diagnose toegewezen aan de OSAS-conditie of de niet-OSAS-conditie. De lange termijn consolidatie scores op de geheugentests van beide condities werden met elkaar vergeleken. Structural Equation Modelling (SEM) werd gebruikt om een theoretisch model van de relaties tussen slaapfragmentatie, diepe slaapdeprivatie, zuurstofgebrek en lange termijn geheugenconsolidatie te testen.
Resultaten: Er bleek geen verschil te bestaan tussen de twee condities wat betreft lange termijn consolidatiescores op de geheugentests. Het theoretische model bleek wel goed te passen bij de verkregen data: slaapfragmentatie was van invloed op zowel diepe slaap als op zuurstofgebrek, maar diepe slaap en zuurstofgebrek waren vervolgens niet van invloed op de lange termijn geheugenconsolidatie.
Discussie: Er werden geen significante effecten van OSAS op de lange termijn geheugenconsolidatie gevonden. Het is mogelijk dat geheugenprocessen relatief robuust zijn tegen (milde) verstoring van diepe slaap en zuurstofgebrek. Aanwezigheid van comorbide problematiek bij OSAS biedt mogelijk een verklaring voor de grote controverse aan bevindingen binnen dit onderzoeksterrein.
INHOUDSOPGAVE
1. Inleiding………... …….. 4
1.1. Obstructief-slaapapneu syndroom (OSAS)……….. ……... 4
1.2. Slaap en geheugen……… 5 1.3. OSAS en geheugen………... 6 1.4. Huidige studie………... 7 2. Methode………...… 9 2.1. Deelnemers………... 9 2.2. Materialen………. 10 2.3. Procedure ………. 11 2.4. Statistische analyses………. 12 3. Resultaten ………... 13
3.1. OSAS en lange termijn geheugenconsolidatie………... 13
3.2. Getest model………. 14
4. Discussie………... 15
4.1. Compensatiemechanismen………... 15
4.2. Operationalisatie van lange termijn geheugenconsolidatie………... 16
4.3. Operationalisatie van slaapfragmentatie en zuurstofgebrek………. 17
4.4. Comorbiditeiten……… 19
4.5. Besluit………... 19
5. Referenties………..…………. 20
1. INLEIDING
Een gezonde slaap lijkt onontbeerlijk voor het mentale welzijn. Wanneer er sprake is van een slaapstoornis presenteert dit gegeven zich dan ook met beperkingen in het dagelijks functioneren. Een veelvoorkomende slaapstoornis is het obstructief-slaapapneu syndroom (OSAS), een aandoening waarbij de slaap wordt onderbroken door het stokken van de ademhaling. Dit ademstokken leidt ertoe dat de slaap gefragmenteerd raakt en dat er zuurstofgebrek optreedt. In de literatuur is er zeer veel speculatie met betrekking tot de effecten van slaapapneu op het geheugenfunctioneren; in lang niet alle onderzoeken wordt er een effect gevonden, zo blijkt uit meta-analyses (Jackson, Stough, Howard, Spong, Downey et al., 2011; Wallace, & Bucks, 2013). De mogelijkheid bestaat dat er inderdaad sprake is van een verminderde geheugenfunctie, maar dat deze vermindering niet (altijd) wordt geobjectiveerd met behulp van standaard gebruikte geheugentests. Er zou dan ook geopperd kunnen worden dat de vermindering van de geheugenfunctie zou kunnen worden geduid als ‘versneld vergeten’, een fenomeen waarbij na normale geheugenacquisitie opvallend snel verval optreedt na een langere periode. Evidentie voor het bestaan van dit verschijnsel is onder andere geleverd door onderzoek bij ouderen en epilepsiepatiënten (Huppert, & Kopelman, 1989; Butler, & Zeman, 2008). Gangbare geheugentests zijn zogezegd vooral gericht op de onmiddellijke opslag en retrieval van informatie, maar brengen niet de consolidatie over een langere periode in kaart. Juist deze lange termijn consolidatie zou kwetsbaar kunnen zijn voor ‘tragere’ functionele veranderingen onder invloed van OSAS. In de afgelopen twee decennia zijn er overtuigende aanwijzingen geleverd dat in het bijzonder diepe slaap (Slow Wave Sleep, SWS) een rol speelt in dit consolidatieproces (Born, & Wilhelm, 2012). Het doel van deze studie is dan ook om de relatie tussen OSAS, diepe slaap en geheugenconsolidatie op de lange termijn te onderzoeken.
1.1. Obstructief-slaapapneu syndroom (OSAS)
OSAS wordt gekenmerkt door herhaaldelijke obstructie van de luchtweg, waardoor de luchtstroom tijdens de slaap geheel stilvalt (apneu) of vermindert (hypopneu) gedurende ten minste 10 seconden (Pevernagie, 2010). De diagnose OSAS wordt gesteld wanneer er sprake is van meer dan 5 apneus of hypopneus per geslapen uur (apneu-hypopneu-index, AHI > 5, Sin, Mayers, Man, Ghahary, & Pawluk, 2002). Apneus en hypopneus zijn incidenten waarbij de twee fysiologische aspecten van OSAS zich presenteren, te weten slaapfragmentatie en zuurstofgebrek. Tijdens apneus en hypopneus kan de zuurstofsaturatie in het bloed dalen tot lage niveaus, hetgeen resulteert in een toename in ademhalingsinspanning en wekreacties. Zuurstofgebrek ten gevolge van ademhalingsinspanning resulteert in een gebrek aan zuurstof die wordt afgegeven in de hersenen (cerebrale hypoxemie). Wekreacties leiden ertoe dat de normale slaaparchitectuur (slaapcycli en slaapstadia) verstoord raakt, aangezien na elke wekreactie de kans toeneemt dat de slaper in een minder diep slaapstadium terecht komt (Naismith, Winter, Gotsopoulos, Hickie, & Cistulli, 2004). Dit kan resulteren in een bijna complete deprivatie van droomslaap (REM-slaap) en diepe slaap (Slow Wave Sleep, SWS) (Borak, Cieslicki, Koziej, Matuszewski, & Zielinski, 1996).
Geschat wordt dat respectievelijk 4% en 2% van alle mannen en vrouwen van middelbare leeftijd en tot 42% van de mensen ouder dan 65 jaar aan OSAS lijden (Young, Palta, Dempsey, Skatrud, Weber et al., 1993; Ancoli-Israel, Kripke, Klauber, Mason, Fell, et al., 1991). Onbehandelde OSAS wordt in verband gebracht met een toegenomen incidentie van cardiovasculaire aandoeningen, hypertensie, type 2 diabetes en verkeersongelukken (De Vries, Meijer, Stegenga, Van der Hoeven, 4
Feijen et al, 2011; Young et al., 1993). OSAS wordt gekarakteriseerd door overmatige slaperigheid overdag, afgenomen kwaliteit van leven en verhoging van de kans op psychologische stoornissen, zoals depressie (Salorio, White, Piccirillo, Dantley, & Uhles, 2002; Bedard, Montplaisir, Richer, Rouleau, & Malo, 1991). Cognitieve problemen worden eveneens genoemd; meer specifiek wordt OSAS in verband gebracht met tekorten in executief functioneren, aandacht en episodisch geheugen (Beebe, & Gozal, 2002; Wallace, & Bucks, 2013).
Om de diagnose OSAS te stellen is een polysomnografie (PSG, slaaponderzoek) nodig. Een standaard PSG omvat een continue monitoring van neurofysiologische variabelen (EEG, EMG) in combinatie met maten die zijn gerelateerd aan ademhaling, waaronder luchtstroom, ademhalingsinspanning en zuurstofsaturatie. De maten die het meest worden gebruikt om de frequentie van ademhalingsincidenten samen te vatten zijn de Apneu-Hypopneu Index (AHI), Apneu-Index (AI) en de Respiratory Disturbance Index (RDI); deze indexen geven de mate van slaapfragmentatie weer. Maten van zuurstofsaturatie gedurende de nacht geven een indicatie van de ernst van zuurstofgebrek tijdens de ademhalingsontregeling. Gebruikte maten van hypoxemie zijn gemiddelde zuurstofsaturatie en het percentage van de slaaptijd waarin iemand onder een bepaalde threshold van saturatie heeft verkeerd (vaak 90%). De diagnose OSAS wordt gesteld aan de hand van de anamnese, klinisch onderzoek en een polysomnografie. Er wordt gesproken van een lichte OSAS bij een AHI van 5-15, van een matige OSAS bij een AHI van 15-30 en van een ernstige OSAS bij een AHI > 30 (American Academy of Sleep Medicine Task Force, 1999, aangehaald in Aloia, Arned, Davis, Riggs, & Byrd, 2004).
1.2. Slaap en geheugen
Uit het onderzoek naar de rol van slaap bij geheugenprocessen is gebleken dat er sprake is van multidimensionaliteit: beide begrippen zijn niet enkelvoudig op te vatten vanwege de onderverdelingen in verschillende slaapfasen en geheugensystemen. Slaap is onder te verdelen in REM-slaap en NREM-slaap; NREM-slaap wordt vervolgens ingedeeld in drie fasen, waaronder SWS. Het (lange termijn)geheugen is volgens Tulving (1995) onder te verdelen in declaratieve en non-declaratieve geheugensystemen. Het declaratieve geheugen verwijst naar het geheugen voor gebeurtenissen (episodisch geheugen) en feiten (contextvrije kennis, oftewel semantisch geheugen) (Talamini, Nieuwenhuis, Takashima, & Jensen, 2008). Het non-declaratieve geheugen verwijst onder andere naar het procedurele geheugen, het geheugen voor vaardigheden zoals fietsen. Wat betreft geheugenfunctie is er veel onderzoek gedaan naar de effecten van OSAS op het declaratieve geheugen, en in het bijzonder het episodisch geheugen. Aangezien slaap de consolidatie van geheugensporen bevordert (Stickgold, & Walker, 2005) volgt hieruit logischerwijs dat slaapgebrek declaratieve geheugensporen gevoelig maakt voor interferentie door nieuwe gebeurtenissen, oftewel vergeten (Talamini et al., 2008).
Zoals gezegd zijn er aanwijzingen dat in het bijzonder SWS een rol speelt in het consolidatieproces. Tijdens dit proces worden nieuwe herinneringen aanvankelijk geëncodeerd door de hippocampus en daarna overgezet naar de neocortex. Nog preciezer zou SWS een rol spelen in de aanpassing van hippocampus-afhankelijke geheugensporen aan reeds bestaande kennisnetwerken in de neocortex (cortico-hippocampale dialoog, Peigneux, Laureys, Delbeuck & Maquet, 2001; Rauchs, Desgranges, Foret & Eustache, 2005, Born et al., 2012). Deze theorie heeft bekendheid gekregen als het model van slaapgerelateerde geheugenconsolidatie.
Slaap bevordert de consolidatie van geheugensporen niet alleen op een passieve manier door deze sporen te beschermen tegen interferentie; slaap ondersteunt ook een actief filteringsproces, waardoor sterke geheugensporen beter worden opgeslagen dan minder sterke geheugensporen (Ellenbogen, Payne, & Stickgold, 2006). In een experiment waarin deltagolven van de SWS door elektrische stimulatie aan de buitenkant van de schedel werden versterkt – en waardoor de slaap zich verdiepte – bleek dat proefpersonen onder deze conditie een beter geheugen voor eerder geleerd materiaal hadden dan proefpersonen zonder deze ‘diepe slaap-boost’ (Marshall, Helgadóttir, Mölle, & Born, 2006). Door dit experiment is gebleken dat bescherming tegen interferentie en vergeten dus een actief proces is en dat specifieke hersenprocessen tijdens de (diepe) slaap het geheugen bevorderen. Wanneer de slaap gefragmenteerd raakt en er tekorten optreden in de diepe slaap, bijvoorbeeld ten gevolge van OSAS, zal informatie dus minder goed worden geconsolideerd.
Het model van slaapgerelateerde geheugenconsolidatie sluit aan bij het model van Beebe en Gozal (2002), dat zich specifiek richt op de beperkingen in cognitief functioneren bij OSAS. Zij stellen dat cognitief disfunctioneren, en in het bijzonder executief disfunctioneren, verband houdt met beide fysiologische aspecten van OSAS, slaapfragmentatie én herhaaldelijk zuurstofgebrek. Beide aspecten zouden namelijk de restauratieve eigenschappen van slaap ondermijnen en chemische en structurele schade aanrichten op cellulair niveau. Deze verstoring zou vervolgens van invloed zijn op de hersenfuncties die verband houden met de frontale cortex en de hippocampus, hersengebieden die zijn betrokken bij executief functioneren en geheugenfunctioneren.
Vooralsnog zijn Beebe en Gozal de enigen geweest die een formeel theoretisch model voor geheugenfunctie bij OSAS hebben geformuleerd; overig onderzoek naar cognitief disfunctioneren bij OSAS is met name verkennend of beschrijvend van aard geweest. Het model van Beebe en Gozal richt zich echter met name op executief disfunctioneren bij OSAS en verkeert daarnaast nog in de meest speculatieve fase. Door zijn algemeenheid - en het gebrek aan consensus over de neurobiologische effecten van slaap in het algemeen en van slaapgestoorde ademhaling in het bijzonder - leent dit model zich niet voor het genereren van zeer concrete hypothesen met betrekking tot OSAS en geheugenfunctioneren. De genoemde modellen sluiten wel op elkaar aan: tijdelijk zuurstofgebrek en een verstoring van de slaap ten gevolge van OSAS zouden namelijk kunnen leiden tot neurodegeneratieve veranderingen en een verminderde activatie van de cortico-hippocampale dialoog, waardoor er sprake zal zijn van een verminderde geheugenconsolidatie.
1.3. OSAS en geheugen
Op dit punt kan geen uitsluitsel worden gegeven over de vraag in hoeverre één van de twee aspecten van OSAS, slaapfragmentatie en zuurstofgebrek, kan worden aangemerkt als het primaire mechanisme wat betreft geheugendisfunctioneren bij OSAS. De standaardbehandeling van (ernstige) OSAS is Continuous Positieve Airway Pressure-therapie (CPAP). Bij inzet van CPAP wordt de slaapintegriteit hersteld door de opheffing van beide aspecten van OSAS. Het slaapfragmentatie-aspect kan worden aangemerkt als een ‘reversibele’ staat van slaapdeprivatie. De effecten van zuurstofgebrek op het geheugendisfunctioneren zijn mogelijk minder reversibel van aard; geheugendisfunctie die na behandeling met CPAP blijft voortbestaan zou dan ook in verband kunnen worden gebracht met het zuurstofaspect van OSAS. Evidentie voor de juistheid van deze hypothese volgt uit de bevinding dat CPAP de cognitieve beperkingen van OSAS slechts minimaal verbetert (Kylstra, Aaronson, Hofman, & Schmand, 2012). Naar aanleiding van deze overweging kan worden geopperd dat naarmate iemand langer OSAS heeft er minder effecten van CPAP te verwachten zijn, 6
omdat de schadelijke, mogelijk meer irreversibele effecten van zuurstofgebrek zich hebben kunnen opstapelen (Wallace et al., 2013). Het slaapfragmentatie-aspect kan echter ook leiden tot een verhoogde kwetsbaarheid voor de schadelijke effecten van herhaaldelijk zuurstofgebrek (Beebe et al., 2002).
Er is zoals gezegd evidentie dat zowel slaapfragmentatie als zuurstofgebrek leiden tot cognitief disfunctioneren bij OSAS, maar op dit punt blijft het onduidelijk wat de afzonderlijke bijdragen zijn van slaapfragmentatie en zuurstofgebrek aan eventueel geheugendisfunctioneren bij OSAS. Aangenomen wordt dat er sprake is van een positieve samenhang tussen de maat voor slaapfragmentatie (AHI) en de maat van zuurstofgebrek (gemiddelde zuurstofsaturatie of percentage van de slaaptijd doorgebracht < 90%): naarmate iemand vaker stopt met ademen, zal diegene meer zuurstofgebrek hebben. Om ervoor te zorgen dat de zuurstofsaturatie in het bloed daalt tot onder een bepaalde threshold (90%) moet een apneu echter lang genoeg aanhouden (Williams, Yu, Santiago, & Stein, 1991; Verbraecken, Buyse, Hamburger, Kasteel, & Steenwijk, 2013). Het is daarom denkbaar dat een individu met OSAS weliswaar veel apneus heeft (hoge AHI), maar dat deze apneus niet lang genoeg duren om te leiden tot zuurstofgebrek. De slaapfragmentatie alleen kan in dit geval - via een afname van het percentage SWS - leiden tot verstoring van het consolidatieproces en daarmee tot een verminderd geheugenfunctioneren. Het is daarentegen ook mogelijk dat een individu met OSAS weinig apneus heeft (lage AHI), maar dat deze apneus zo lang aanhouden dat de zuurstofsaturatie daalt tot onder de 90% en er zuurstofgebrek optreedt. Eventuele vermindering van het geheugenfunctioneren zal in dit geval (vooral) kunnen worden verklaard door zuurstofgebrek (Figuur 1).
Figuur 1. Model van apneus, diepe slaapdeprivatie, zuurstofgebrek en verminderde lange termijn geheugenconsolidatie.
1.4. Huidige studie
Wat betreft de effecten van OSAS op het geheugenfunctioneren zijn er geen eenduidige bevindingen gedaan (Beebe et al., 2003; Wallace et al., 2013). In veel onderzoeken werd een gezonde controlegroep vergeleken met een patiëntengroep die de diagnose OSAS al had gekregen. Er werd vervolgens alléén een polysomnografie verricht in de patiëntengroep, waardoor de mogelijkheid bestond dat de controlegroep ook individuen met OSAS bevatte (Wallace et al., 2013). Veruit de meeste klinische studies beperken zich tot standaard geheugentaken, veelal verbale geheugentaken, waardoor gegevens beperkt blijven tot geheugenfunctioneren op de korte termijn.
Apneus diepe slaap deprivatie Verminderde lange termijn consolidatie zuurstof- gebrek 7
Het is echter mogelijk dat een eventueel geheugendefect bij OSAS moeilijk te objectiveren is met de standaard gebruikte geheugentests, omdat testprestaties slechts een afspiegeling zijn van een momentopname overdag. Het is denkbaar dat een slaapgerelateerde aandoening zoals OSAS ook van invloed is op consolidatieprocessen in de daaropvolgende nachten. In het geval van OSAS zou er daarom sprake kunnen zijn van een versneld lange termijn vergeten van eerder geleerde informatie. Uit experimenteel onderzoek is zoals gezegd gebleken dat slaapfragmentatie het consolidatieproces verstoort; er zijn aanwijzingen dat SWS een belangrijke rol speelt in dit consolidatieproces. De huidige studie is erop gericht om na te gaan of er bij OSAS sprake is van versneld vergeten; daarnaast wordt getracht meer inzicht te krijgen in de relatie tussen OSAS en de geheugenconsolidatie op de lange termijn door de rol van SWS en de twee aspecten van OSAS (slaapfragmentatie en zuurstofgebrek) in deze relatie te onderzoeken.
In deze studie werd bij een groep patiënten die in verband met slaapproblemen was verwezen voor nadere diagnostiek de geheugenconsolidatie op de lange termijn onderzocht. Alle patiënten ondergingen een polysomnografie; zij waren op dit moment nog niet op de hoogte van een eventuele diagnose OSAS. Er werd nagegaan in hoeverre slaapfragmentatie, deprivatie van diepe slaap en zuurstofgebrek de geheugenconsolidatie op de lange termijn voorspelden. Voorafgaand aan de polysomnografie werden er een aantal geheugentaken afgenomen (meting 1); na twee weken werd de patiënten gevraagd wat ze zich inhoudelijk nog konden herinneren van de afgenomen geheugentaken (meting 2). Lange termijn geheugenconsolidatie werd gemeten door een consolidatiescore te berekenen tussen de twee prestaties op de geheugentaken. Slaapfragmentatie werd gemeten met behulp van de AHI; deprivatie van diepe slaap werd gemeten met behulp van het percentage van de slaaptijd dat iemand in het SWS-stadium had verkeerd. Zuurstofgebrek werd tenslotte gemeten met behulp van het percentage van de slaaptijd dat iemand beneden de 90%-zuurstofsaturatiegrens had verkeerd.
De hypothesen van de huidige studie waren als volgt geformuleerd:
1. OSAS leidt tot een verminderde lange termijn geheugenconsolidatie. Verwacht wordt dat de deelnemers met OSAS lagere lange termijn consolidatiescores op de geheugentaken hebben dan de deelnemers zonder OSAS.
2. De relatie tussen OSAS en lange termijn consolidatie verloopt via twee routes, namelijk via slaapfragmentatie en diepe slaapdeprivatie en via slaapfragmentatie en zuurstofgebrek. Verwacht wordt dat de data passen bij het voorgestelde model (Figuur 1): AHI is een voorspeller van het percentage SWS; het percentage SWS is vervolgens een voorspeller van de lange termijn consolidatiescores. AHI is eveneens een voorspeller van het percentage van de slaaptijd dat wordt doorgebracht <90% zuurstofsaturatiegrens; het percentage van de slaaptijd <90% zuurstofsaturatiegrens is vervolgens een voorspeller van de lange termijn consolidatiescores.
2. METHODE
2.1. Deelnemers
Aan de studie namen 74 patiënten deel (18 vrouwen, 56 mannen). De leeftijd varieerde van 25 tot 72 jaar (M=47.0, SD=12.5). Deze patiënten waren doorverwezen naar de afdeling Klinische Neurofysiologie (KNF) van het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (OLVG) voor slaapdiagnostiek. In de periode augustus 2012 – april 2014 (21 maanden) werden circa 925 patiënten doorverwezen voor een PSG (circa 11 per week). Vanwege logistieke redenen en beperkte beschikbaarheid van de onderzoekers konden er echter maximaal 3 patiënten per week deelnemen aan het onderzoek. Na uitgebreide screening met behulp van het Elektronisch PatiëntenDossier (EPB) en slaapdagboek werd circa 70% van deze 3 patiënten per week benaderd voor deelname; deelname werd nagenoeg nooit geweigerd. De deelnemers tekenden een toestemmingsformulier voordat zij aan de studie deelnamen.
Om geïncludeerd te worden moesten de deelnemers voldoen aan een aantal criteria: (a) beheersing van de Nederlandse taal; (b) géén reeds gediagnosticeerde slaapstoornis; (c) géén psychiatrische en/of somatische aandoeningen in de voorgeschiedenis (c.q. cardiovasculaire of neurologische aandoeningen); (d) géén excessief alcohol- (>3 eenheden/dag) of drugsgebruik; (e) géén gebruik van psychofarmaca die van invloed kunnen zijn op het cognitief functioneren; (f) géén verstoring van het dag/nachtritme door ploegen- of nachtdiensten; (g) géén eerdere deelname aan geheugenonderzoek. Een ander belangrijk criterium was dat de deelnemers aanwezig waren bij zowel de eerste als de tweede geheugenmeting. Na afloop van het onderzoek werden de patiënten op basis van de diagnose uit hun medische dossier toegewezen aan de OSAS-conditie of de niet-OSAS-conditie.
Op basis van de exclusiecriteria werden er na de korte intake 25 van de 74 deelnemers geëxcludeerd. Na de eerste testdag zagen 11 van de overgebleven 49 deelnemers af van verdere deelname aan het onderzoek. Hierdoor konden er voor deze 11 deelnemers geen vervalscores op de geheugentaken worden berekend. Verder viel één deelnemer af vanwege het ontbreken van PSG-data. Statistische analyses zijn aldus uitgevoerd over een steekproef van 37 deelnemers. De leeftijd in deze groep deelnemers varieerde van 27 tot 72 jaar (M=47.6, SD=12.5). In Tabel 1 zijn de demografische karakteristieken van de steekproef weergegeven, waarbij onderscheid is gemaakt tussen deelnemers met OSAS en deelnemers zonder OSAS.
Tabel 1. Demografische karakteristieken van de steekproef Totaal (N=37) Wel OSAS (N=15)* Geen OSAS (N=22) Significantie-test M (SD) M (SD) M (SD) Man/vrouw (% vrouw) Leeftijd Opleiding** 29 / 8 28% 47.6 (12.3) 6.2 (0.9) 12 / 3 25% 44.3 (11.9) 6.3 (0.9) 17 / 5 29% 52.2 (11.7) 6.1 (0.9) χ²=2.500, df=1, p=.114 t=3.074, df=13, p=.009 χ²=2.857, df=3, p=.414
* De prevalentie van OSAS in de totale doorverwezen groep patiënten werd door de medewerkers van de afdeling KNF geschat op 30% (geen exacte cijfers bekend).
**Aan de hand van Verhage-code (4-7): 4 = gediplomeerde schoolopleiding < MULO; 5 = MULO; 6 = VHMO (HAVO/VWO/HBO); 7 = WO.
2.2. Materialen
Slaapmaten - polysomnografie (PSG)
Met behulp van een polysomnografie (PSG) werden slaapduur, slaapdiepte, spieractiviteit, lichaamshouding, zuurstofgehalte in het bloed, mate van snurken, buik- en borstademhaling en nasale en orale luchtstroom geregistreerd. Alle sensoren waren gekoppeld aan een recorder, die na afloop van de PSG-meting werd uitgelezen door een KNF-laborant. Polysomnogrammen (apneus, hypopneus en slaapstadia) werden handmatig gescoord door KNF-laboranten volgens de standaardprocedure aangeraden door de American Academy of Sleep Medicine (AASM) (Iber, Ancoli-Israel, Chesson, & Quan, 2007). In de huidige studie werd de AHI gebruikt als een maat voor slaapfragmentatie; het percentage van de totale slaapduur waarin de slaper in slaapstadium 3 (SWS) verkeerde werd gebruikt als maat voor diepe slaap deprivatie; het percentage van de slaapduur waarin de zuurstofsaturatie lager was dan 90% werd gebruikt als maat voor zuurstofgebrek.
Geheugenmaten – geheugentaken Consolidatiescores
De lange termijn geheugenconsolidatie werd voor de drie geheugentaken als volgt berekend: percentage consolidatie na 14 dagen = (score delayed recall 2 / score delayed recall 1) * 100%. Het bereik van deze consolidatiescores liep van 0 tot 100 of meer. Een score van 0 betekende dat er geen informatie meer opgeroepen kon worden en score van 100 betekende dat er ten opzichte van de delayed recall 1 (baseline) geen verval van informatie was opgetreden.
1.15 Woordentest (15WT)
Met behulp van de 15WT werd het verbaal episodisch geheugen gemeten. Er werd een lijst van 15 woorden, die onderling niet met elkaar samenhingen, vijf keer auditief aangeboden (vijf trials). Direct na aanbieding van de afzonderlijke trials werd de deelnemer gevraagd zoveel mogelijk woorden spontaan te reproduceren (Aben, Ponds, Heijenbrok-Kal, Visser, Busschbach, & Ribbers, 2011). De som van de vijf trials, de immediate recall, was een maat voor het inprentingsvermogen. Het scorebereik liep van 0 t/m 75; hoe hoger de score, des te beter het inprentingsvermogen van verbale informatie. Een maat voor lange termijnherinnering van verbale informatie, delayed recall 1, werd verkregen door 20 minuten na aanbieding van de vijfde trial de deelnemer te vragen om zoveel mogelijk woorden spontaan te reproduceren. Het scorebereik liep van 0 t/m 15; hoe hoger de score, des te beter het lange termijngeheugen voor verbale informatie. De betrouwbaarheid en validiteit van de 15WT werden door de COTAN als goed beoordeeld. Bij de herhaalde meting werd de deelnemer nogmaals gevraagd om zoveel mogelijk woorden spontaan te reproduceren (delayed recall 2).
2.Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT) – Verhaaltjes A/B
Met behulp van de RBMT werd eveneens het verbaal episodisch geheugen gemeten. De RBMT is een testbatterij die oorspronkelijk is ontwikkeld om alledaagse geheugenproblemen te detecteren (Lezak, Howieson, & Loring, 2004). RMBT Verhaaltjes A/B is een subtest van deze testbatterij. In tegenstelling tot de 15WT is er bij de RBMT wél sprake van samenhang in informatie. Twee korte krantenberichten (A en B) werden auditief aangeboden; na het voorlezen van de afzonderlijke berichten werd de deelnemer gevraagd zoveel mogelijk informatie te reproduceren (Aben, Ponds, Heijenbrok-Kal, Visser, Busschbach et al., 2011). De som van de score voor beide 10
berichten, de immediate recall, was een maat voor het inprentingsvermogen van verbale informatie. Het scorebereik liep van 0 t/m 42; hoe hoger de score, des te beter het inprentingsvermogen van verbale informatie. Een maat voor lange termijnherinnering van verbale informatie, delayed recall 1, werd verkregen door 20 minuten na aanbieding van de twee berichten de deelnemer te vragen om zoveel mogelijk informatie van de twee berichten te reproduceren. Het scorebereik liep wederom van 0 t/m 42; hoe hoger de score, des te beter is het lange termijngeheugen voor verbale informatie. De betrouwbaarheid en de validiteit van de RBMT werden door de COTAN als onvoldoende beoordeeld. In verschillende onderzoeken is echter aangetoond dat de RBMT sterker gerelateerd is aan dagelijkse geheugenklachten dan de 15WT (Wattel, & Achterberg, 2010). Om deze reden draagt de RBMT bij aan de ecologische validiteit van de huidige studie. Bij de herhaalde meting werd de deelnemer nogmaals gevraagd om zoveel mogelijk informatie van de twee berichten te reproduceren (delayed recall 2).
3.Complexe Figuur van Rey Test (CFT)
Met behulp van de CFT werd het visueel episodisch geheugen gemeten. De deelnemer werd gevraagd een complexe geometrische figuur zo nauwkeurig mogelijk na te tekenen (inprentingsfase). Vervolgens werd de figuur weggehaald en werd de deelnemer gevraagd de figuur uit het hoofd te tekenen (Deckersbach, Savage, Henin, Mataix-Cols, Otto, et al., 2000). De behaalde score, de immediate recall, was een maat voor het inprentingsvermogen van visuele informatie. Het scorebereik liep van 0 t/m 36; hoe hoger de score, des te beter het inprentingsvermogen van visuele informatie. Een maat voor het lange termijngeheugen voor visuele informatie, delayed recall 1, werd verkregen door 20 minuten na de immediate recall de deelnemer te vragen de figuur nogmaals uit het hoofd te tekenen. Het scorebereik liep wederom van 0 t/m 36; hoe hoger de score, des te beter de lange termijnherinnering van visuele informatie. De betrouwbaarheid en validiteit van de CFT werden door de COTAN als voldoende beoordeeld. Bij de herhaalde meting werd de deelnemer nogmaals gevraagd om de figuur uit het hoofd te tekenen (delayed recall 2).
2.3. Procedure
Dit onderzoek vond plaats in het kader van een reeds langer lopende studie naar het psychisch welbevinden, vermoeidheid en dagelijks cognitief functioneren bij mensen die waren verwezen in verband met slaapproblematiek. Binnen het OLVG worden per week 10 tot 12 patiënten verwezen voor slaapdiagnostiek met een mogelijke verdenking van OSAS. Het standaard OLVG-slaaponderzoek omvat onder andere een zelfregistratie middels een slaapdagboek en een polysomnografie. De uitslagen van de polysomnografie en eventueel behandeladvies volgen twee weken later.
Voorafgaand aan het onderzoek werden doorverwezen patiënten aan de hand van beschikbare gegevens uit het Elektronisch Patiëntendossier (EPD) en een door de patiënten zelf bijgehouden slaapdagboek gescreend op exclusiecriteria. Vervolgens werden geschikt bevonden patiënten benaderd voor deelname aan het onderzoek; bij instemming werd door deze patiënten een informed consent getekend. Er vonden metingen plaats op twee verschillende dagen. De eerste meting (baselinemeting) vond plaats op de dag van opname voor de polysomnografie. Deze eerste meting werd vooraf gegaan door een korte intake, waarbij de leeftijd, het opleidingsniveau, medicatie en middelengebruik, somatische/psychiatrische voorgeschiedenis en dag/nachtritme werd uitgevraagd. Vervolgens werden de neuropsychologische geheugentaken (15WT, RBMT, CFT) afgenomen. Na 11
twee weken vond een herhaalde afname (tweede meting) van de geheugentaken plaats; na afloop volgde een debriefing.
2.4. Statistische analyses
Data-analyse werd uitgevoerd met behulp van het computerprogramma Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versie 19 voor Windows. Er werd tweezijdig getoetst, waarbij werd uitgegaan van een significantieniveau van α=.05. Wanneer variabelen een niet-normale verdeling lieten zien (-1 < skewness <1) werden logtransformaties toegepast. Om te toetsen of er bij de deelnemers met OSAS sprake was van versneld lange termijnvergeten werden middels drie T-tests voor onafhankelijke groepen de vervalscores op de geheugentaken van de groep deelnemers met OSAS vergeleken met die van de deelnemers zonder OSAS.
Om het voorgestelde model van de relatie tussen OSAS en lange termijn consolidatie te testen werd gebruik gemaakt van Structural Equation Modelling (SEM), een analysetechniek waarmee causale verbanden tussen latente constructen en geobserveerde variabelen kunnen worden getest en geschat. SEM is een uitbreiding van multipele regressie om een set van gehypothetiseerde relaties tussen variabelen te testen; deze variabelen worden tegelijkertijd geschat. Het model werd getest met behulp van het computerprogramma AMOS 5.0; om onbekende regressieparameters te schatten werd er gebruik gemaakt van de ‘maximum likelihood method of estimation’.
In het model werd lange termijn consolidatie gedefinieerd als een latent construct met de percentages verval op de afzonderlijke drie geheugentaken als observeerbare variabelen van dit construct. Er werd gehypothetiseerd dat lange termijn consolidatie direct werd beïnvloed door het percentage SWS en het percentage zuurstofsaturatie <90%. Daarnaast werd gehypothetiseerd dat het percentage SWS en het percentage zuurstofsaturatie <90% werden beïnvloed door de AHI.
De fit van de modellen met de verkregen data werd berekend met de chi-square difference test. Een good fit betekent dat de covariantie-matrix gegenereerd door het model past bij de geobserveerde covariantie-matrix; het model kan in dat geval de variantie in de verkregen data afdoende verklaren. Er is sprake van een good fit wanneer de waarde van de chi-square test niet-significant is; de gehypothetiseerde en geobserveerde data passen in dat geval bij elkaar en de waarden van verschillende Fit Indices bevinden zich binnen bepaalde grenzen. In de literatuur wordt er specifiek waarde gehecht aan de waarden van de Comparative Fit Index (CFI), de Root Mean Square Error of Approximation (RMSEA) en de Standardised Root Mean Square Residual (SRMSR), aangezien de power en robuustheid van deze indices door verschillende studies zijn onderschreven (Iaccobucci, 2010; Byrne, 2010).
3. RESULTATEN
3.1. OSAS en lange termijn geheugenconsolidatie
Uit de drie T-tests voor onafhankelijke groepen bleek dat er geen verschillen bestonden tussen de deelnemers met OSAS en de deelnemers zonder OSAS wat betreft de consolidatiescores op de geheugentaken (15WT t(35)= -.19, p=.85; RBMT t(35)= -.83, p=.41; CFT t(35)= -.78, p=.44). Data met betrekking tot de slaapparameters en scores op de geheugentaken (ruwe scores en gestandaardiseerde scores) zijn weergegeven in Tabel 2.
Tabel 2. Descriptieve statistieken voor slaapparameters en geheugenscores Totaal (N=37) Wel OSAS
(N=15) Geen OSAS (N=22) M (SD) M (SD) M (SD) Slaapparameters AHI** 12.8 (18.3) 28.1 (20.9) 2.4 (1.9) SWS (%) 20.8 (7.9) 17.0 (8.2) 23.3 (6.7) O²<90% (%)* 1.4 (4.2) 3.4 (6.3) 0.1 (0.3) Geheugenscores 15WT IR ruwe score 48.1 (8.2) 48.8 (6.8) 47.6 (9.1) 15WT IR T-score 48.7 (9.3) 50.3 (9.2) 47.6 (9.4) 15WT DR 1 ruwe score 10.3 (3.2) 10.6 (3.3) 10.1 (3.2) 15WT DR 1 T-score (obv totaal) 50.0 (13.5) 50.6 (12.3) 49.6 (14.6) 15WT DR 1 T-score (obv leeft./opleiding/sekse) 48.8 (12.5) 49.9 (14.7) 48.1 (11.0) 15WT DR 2 ruwe score 4.3 (3.4) 4.1 (3.4) 4.4 (3.5) 15WT consolidatie (%) 41.1 (27.6) 42.2 (30.2) 40.4 (26.4) RBMT IR ruwe score 22.6 (6.0) 24.4 (6.3) 21.5 (5.7) RBMT IR T-score 50.7 (10.4) 54.3 (10.2) 48.2 (10.0) RBMT DR 1 ruwe score 19.5 (5.9) 20.4 (5.9) 18.9 (6.0) RBMT DR 1 T-score 52.0 (11.1) 55.5 (12.2) 49.6 (9.8) RBMT % onthouden ruwe score 86.1 (13.0) 83.8 (12.0) 87.7 (13.7) RBMT % onthouden T-score 51.2 (10.0) 50.0 (9.6) 51.8 (10.4) RBMT DR 2 ruwe score 12.6 (6.4) 13.8 (5.0) 11.8 (7.3) RBMT consolidatie (%) 64.1 (29.3) 69.0 (24.1) 60.8 (32.5) CFT IR ruwe score 21.8 (6.5) 22.5 (6.1) 21.4 (6.9) CFT IR T-score 53.1 (14.4) 57.5 (10.1) 50.0 (16.2) CFT DR 1 ruwe score 20.6 (6.7) 21.2 (6.1) 20.2 (7.1) CFT DR 1 T-score 50.6 (16.1) 55.1 (11.8) 47.5 (18.1) CFT DR 2 ruwe score 13.4 (6.0) 14.2 (4.8) 12.8 (6.7) CFT consolidatie (%) 66.7 (26.2) 70.8 (29.1) 63.9 (24.4)
De genormeerde scores (T-scores) zijn gecorrigeerd voor sekse, leeftijd en opleidingsniveau. T-scores: M = 50; SD = 10. IR = immediate recall, DR 1 = delayed recall 1, DR 2 = delayed recall 2.
*p<.01; **p<.05
3.2. Getest model
Voordat het voorgestelde model werd getest, werd bekeken of de verdelingen van de modelvariabelen voldeden aan de aanname van normaliteit. AHI en het percentage zuurstofsaturatie <90% bleken niet aan deze aanname te voldoen (AHI skewness 2.4, range 0-85.3; percentage zuurstofsaturatie <90% skewness 4.1, range 0-22.7). Vanwege deze schending van de normaliteit werden log-transformaties toegepast in het geteste model.
Het geteste model (Figuur 2) bleek een passende weergave te zijn van de relaties tussen slaapfragmentatie (AHI), zuurstofgebrek (percentage zuurstofsaturatie <90%) diepe slaapdeprivatie (percentage SWS) en lange termijn geheugenconsolidatie (consolidatiescores op 15WT, RBMT, CFT). Er was sprake van een good fit, χ²(8)=4.79, p=.78. Overige fit indices bevonden zich binnen de aangegeven grenzen (Tabel 3).
De sterkte van de relaties tussen AHI (log), percentage zuurstofsaturatie <90% (log), percentage SWS en het lange termijn consolidatie werd bekeken aan de hand van de bèta’s (gestandaardiseerde regressie-gewichten). De bèta’s lieten een significante relatie zien tussen AHI (log) en percentage SWS (ß= -.48, p<.01); 25% van de variantie in het percentage SWS kon worden verklaard door AHI (log). Er was echter geen sprake van een significante relatie tussen percentage SWS en lange termijn consolidatie (ß=.07, p=.730). Naarmate de AHI toenam, nam het percentage SWS dus af, maar naarmate het percentage SWS afnam, sorteerde dit geen effect op het lange termijn consolidatie. In totaal werd 5% van de variantie van de lange termijn consolidatie verklaard door het model.
De bèta’s lieten eveneens een significante relatie zien tussen AHI (log) en percentage zuurstofsaturatie <90% (log) (ß=.61, p<.01); 37% van de variantie in het percentage zuurstofsaturatie <90% (log) kon worden verklaard door AHI (log). Wederom was er echter geen sprake van een significante relatie tussen percentage zuurstofsaturatie <90% (log) en lange termijn consolidatie (ß=-.19, p=.36). Naarmate de AHI toenam, nam het percentage zuurstofsaturatie <90% dus toe, maar naarmate het percentage zuurstofsaturatie <90% toenam, sorteerde dit geen effect op de lange termijn consolidatie. .47* -.48** .07 .64* .61** -.19 .77*
Figuur 2. Model AHI (log), percentage SWS, percentage zuurstofsaturatie <90% (log) en lange termijn consolidatie. Error terms zijn niet opgenomen in de figuur. *p<.05 **p<.001
AHI (log) % slaaptijd SWS % slaaptijd O² <90% (log) lange termijn consolidatie (recall) % consolidatie 15woordentest % consolidatie RBMT verhaaltjes % consolidatie Complexe figuurtest 14
Tabel 3. Fit indices van het geteste model
Model χ² CFI RMSEA SRMR
AHI (log), percentage SWS, percentage O² <90% (log) en lange termijn consolidatie
4.79, df=8, p=.78 1.00 0.00 0.05
CFI: good fit > 0.95. RMSEA: good fit < 0.06; very good fit < 0.05; SRMR: good fit < 0.08.
4. DISCUSSIE
In deze studie werd het effect van OSAS op de geheugenconsolidatie op de lange termijn onderzocht. Het onderzoek werd uitgevoerd bij een poliklinische patiëntenpopulatie, afkomstig van een algemeen ziekenhuis. Het doel van de studie was tweeledig: ten eerste werd nagegaan of er bij OSAS sprake was van zogenaamd ‘versneld vergeten’, een fenomeen waarbij na normale geheugenacquisitie een opvallend snel verval optreedt na een langere periode. Ten tweede werd een geheugenmodel van OSAS getest, waarbij werd gehypothetiseerd dat de impact van OSAS op lange termijn geheugenconsolidatie verloopt via twee routes, namelijk via slaapfragmentatie en diepe slaapdeprivatie en via slaapfragmentatie en zuurstofgebrek.
De bevindingen van de huidige studie lieten geen significante effecten van OSAS op de lange termijn geheugenconsolidatie zien; patiënten met OSAS en patiënten zonder OSAS verschilden niet van elkaar wat betreft lange termijn consolidatie. Het geteste model bleek de variantie in slaapfragmentatie, diepe slaapdeprivatie, zuurstofgebrek en lange termijn geheugenconsolidatie afdoende te verklaren. Door OSAS geïnduceerde slaapfragmentatie leidde weliswaar tot veranderingen in slaaparchitectuur (de slaper verkeerde relatief korter in het SWS-stadium), maar deze diepe slaapdeprivatie leidde op haar beurt niet tot een verminderde lange termijn geheugenconsolidatie. Evenzo gold dat de door OSAS geïnduceerde slaapfragmentatie leidde tot zuurstofgebrek, maar dat dit zuurstofgebrek op haar beurt niet leidde tot een verminderde lange termijn geheugenconsolidatie. Op grond van deze bevindingen lijken geheugenprocessen relatief robuust tegen (milde) diepe slaapdeprivatie en zuurstofgebrek. Vanuit theoretisch oogpunt zijn de bevindingen van de huidige studie opmerkelijk, aangezien verondersteld werd dat de slaapverstoring ten gevolge van OSAS (via diepe slaapdeprivatie) zou leiden tot een verminderde activatie van de cortico-hippocampale dialoog, hetgeen tot uitdrukking zou komen in een verminderde lange termijn geheugenconsolidatie.
4.1. Compensatiemechanismen
De bevindingen van de huidige studie suggereren weliswaar dat OSAS geen effect heeft op de lange termijn geheugenconsolidatie, maar op basis van deze bevindingen kan niet worden uitgesloten dat het effect niet bestaat. Het is namelijk mogelijk dat de onderzochte patiëntengroep te klein was en/of te subtiel was aangedaan om significante effecten op de geheugenconsolidatie te sorteren. Daarnaast kan op basis van de bevindingen niet worden uitgesloten dat er inderdaad géén sprake is geweest van een verminderde activatie van de cortico-hippocampale dialoog. Het is namelijk mogelijk dat er weliswaar sprake was van een verminderde activatie van deze dialoog, maar dat er andere hersengebieden werden aangesproken om te compenseren voor eventueel
geheugendisfunctioneren, waardoor dit geheugendisfunctioneren niet observeerbaar was. In overeenstemming met deze hypothese vonden Ayalon en collega’s (2006) dat er bij individuen met OSAS tijdens een verbale leertaak hersenregio’s werden geactiveerd die niet actief waren bij individuen zonder OSAS. Castronovo en collega’s (2009) rapporteerden een toegenomen activatie in de linker frontaalcortex, mediale precuneus en hippocampus bij patiënten met OSAS tijdens deze verbale leertaak, terwijl de prestatie vergelijkbaar was met controles.
Olaithe en collega’s (2014) hypothetiseerden dat niet alle individuen met OSAS in dezelfde mate in staat zijn om te compenseren voor eventuele cognitieve tekorten en dus dezelfde cognitieve ‘buffer’ of reserve hebben. Deze cognitieve reserve zou samenhangen met leeftijd en premorbide intelligentieniveau. Uit de huidige studie bleek echter dat er geen verschillen waren tussen mensen met OSAS en mensen zonder OSAS wat betreft gestandaardiseerde scores (eerste meting), waarbij is gecontroleerd voor leeftijd en opleidingsniveau. Dit uitblijven van een effect van OSAS op gestandaardiseerde geheugenscores kan – zoals eerder opgemerkt – het gevolg zijn geweest van de mogelijkheid dat de patiënten met OSAS te subtiel waren aangedaan, maar ook van de mogelijkheid dat de spreiding van de ernst van OSAS in de huidige steekproef te groot was (Tabel 2). Om over deze kwestie duidelijkheid te krijgen zou het huidige onderzoek uitgebreid moeten worden met een steekproef van enkel mensen met ernstige OSAS, waarbij wat betreft de geheugenprestatie op de lange termijn zou moeten worden gecontroleerd voor leeftijd en opleidingsniveau/premorbide intelligentieniveau.
4.2. Operationalisatie van de lange termijn geheugenconsolidatie
De tweede mogelijkheid bestaat erin dat het uitblijven van een effect van OSAS op de lange termijn geheugenconsolidatie te wijten is aan de manier waarop de lange termijn geheugenconsolidatie is geoperationaliseerd. Voor het in kaart brengen van dit construct zijn geen gestandaardiseerde maten beschikbaar. Door berekening van consolidatiescores is getracht de mate van consolidatie toch te standaardiseren. Een moeilijkheid bij het gebruik van deze consolidatiescores is echter het gegeven dat relatief lage scores op het eerste moment mogelijk leiden tot relatief hoge lange termijn consolidatiescores; wanneer er relatief weinig is onthouden in de eerste plaats, zal er in verhouding ook minder ruimte zijn voor verval van informatie en zal de consolidatiescore dus relatief hoger zijn. Verder kan een consolidatiescore van bijvoorbeeld 50 (%) betekenen dat iemand bij de eerste delayed recall een score van 2 en bij de tweede delayed recall een score van 1 had; deze consolidatiescore kan echter net zo goed betekenen dat iemand bij de eerste delayed recall een score van 14 en bij de tweede delayed recall een score van 7 had. Dit probleem zou kunnen worden teruggedrongen door de onderlinge verschillen van de steekproef te beperken; de deelnemende patiëntengroep zou kunnen worden geselecteerd op basis van leeftijd, opleiding en sekse om zo de homogeniteit te vergroten.
Een andere complicerende factor op het gebied van consolidatiescores is het gegeven dat er in enkele gevallen sprake was van een consolidatiescore van > 100%: patiënten konden zich tijdens het tweede meetmoment meer herinneren dan tijdens het eerste meetmoment. Een verklaring hiervoor ligt mogelijk op het gebied van motivatie of teststress tijdens het eerste moment. Teststress zou een blokkerend effect kunnen hebben op ophaalmogelijkheden en op grond hiervan in verband kunnen worden gebracht met tekortschietende executieve functies – op dat moment. Aanvullende analyses wezen uit dat consolidatiescores >100% uitsluitend voorkwamen bij de recall-taak van de CFT en de RBMT; bij de recall-taak van de 15WT kwamen de meeste lage consolidatiescores voor. De aard van 16
de taak kan een verklaring vormen voor deze bevinding: wanneer tijdens een taak een inherente structuur/context wordt geboden (zoals bij de CFT en de RBMT, maar niet bij de 15WT), dan kunnen mensen zich tijdens de taak aanvullende elementen herinneren, hetgeen vervolgens kan resulteren in een hoge consolidatiescore. Dit mechanisme zou ook een verklaring kunnen bieden voor de gevonden >100% consolidatiescores.
In de huidige studie werden enkel recall-maten van geheugentaken opgenomen in het geteste model. In het kader van de multidimensionaliteit van het begrip ‘geheugen’ is het echter van belang om ook maten van herkenning op te nemen in geheugenonderzoek. De steekproef van de huidige studie was echter te gering om naast recall-consolidatiescores ook herkennings-consolidatiescores als variabelen in het model op te nemen. In het licht van de huidige bevindingen hadden dergelijke variabelen waarschijnlijk geen toegevoegde waarde gehad: alleen wanneer er sprake was geweest van een geobjectiveerd geheugendefect bij OSAS zouden deze herkenningscores kunnen hebben bijgedragen aan het ontrafelen van de aard van dergelijke tekorten. Bijvoorbeeld, tekorten in de immediate recall en in het verlengde daarvan in de delayed recall én in de herkenning suggereert dat het gevonden geheugendefect zou kunnen worden geduid als een ‘encoderingsprobleem’; intacte herkenning in combinatie met een tekortschietende delayed recall suggereert echter dat de informatie wel werd geëncodeerd, maar niet op een efficiënte manier, of dat er sprake is van ophaalproblemen (Beebe et al., 2002).
Het effect van OSAS op herkenning van informatie is tot nu toe niet uitgebreid onderzocht. In de eerst verschenen meta-analyse van Beebe en Gozal (2002) werden herkenningsscores niet aangemerkt als een uitkomstvariabele waarop geclassificeerd moest worden; dit kan worden gezien als een reflectie van het gebrek aan onderzoek op dit gebied ten tijde van het verschijnen van deze meta-analyse. Herkenningscapaciteiten zouden fijnmazig kunnen worden onderzocht door naast gebruik te maken van de geijkte herkenningsmaat (het totaal aantal correct geïdentificeerde targets, ‘hits’) ook een discriminatiescore toe te passen om het vermogen tot differentiëren tussen targets en distractors te meten en een biasscore te gebruiken om de antwoordtendentie (‘ja’ of ‘nee’) in kaart te brengen. (Wallace et al., 2013)
In de literatuur is OSAS zogezegd niet alleen in verband gebracht met een verminderd geheugenfunctioneren, maar ook met een verminderd executief functioneren (Jackson et al., 2011). In complexe, inspanningsvolle retrievalsituaties zoals recall, waarin een groter beroep wordt gedaan op processen van organisatie, strategisch zoeken, monitoring en verificatie, zouden interacties tussen mediaaltemporale regio’s (o.a. hippocampus) en de prefrontale cortex belangrijker kunnen zijn dan in passieve herkenningssituaties. Uit een studie van Goldoni Borges en collega’s (2013) bleek echter dat er geen verschillen waren in executief functioneren tussen mensen met OSAS en mensen zonder OSAS wanneer er werd gecontroleerd voor comorbiditeit. De aanwezigheid van comorbiditeit zou dus mogelijk een verklaring zijn voor de eerder gevonden verminderde executieve functie bij mensen met OSAS.
4.3. Operationalisatie van slaapfragmentatie en zuurstofgebrek
Zoals gezegd is het mogelijk dat de lange termijn geheugenconsolidatie aan de hand van de gebruikte geheugenmaten niet goed in kaart is gebracht. Het is echter evengoed mogelijk dat er iets schortte aan de gebruikte slaapindexen op basis waarvan kon worden gedifferentieerd in relatieve bijdrage van de twee geteste ‘routes’ (slaapfragmentatie en diepe slaapdeprivatie versus slaapfragmentatie en zuurstofgebrek) aan de lange termijn geheugenconsolidatie. Uit de bevindingen
bleek dat er via beide routes geen effect werd gesorteerd op de lange termijn geheugenconsolidatie. De index van zuurstofgebrek, het percentage van de slaaptijd waarin iemand beneden de 90%-zuurstofsaturatiegrens had verkeerd, was echter zeer scheef verdeeld, nog schever dan de index van slaapfragmentatie, de AHI. Het is daarom mogelijk dat de huidige steekproef te weinig patiënten heeft bevat bij wie sprake was van een zodanige mate van zuurstofgebrek dat dit tot uitdrukking kwam in de geheugenfunctie. Op basis van de bevindingen van de huidige studie kan daarom niet worden uitgesloten dat zuurstofgebrek wél leidt tot een verminderde lange termijn geheugenconsolidatie. Het blijven voortbestaan van cognitieve disfuncties na behandeling met CPAP zou zoals gezegd in verband kunnen worden gebracht met het zuurstofaspect van OSAS (Kylstra et al., 2013). Om hierop meer zicht te krijgen is het daarom eens te meer van belang om een steekproef samen te stellen met voldoende OSAS-patiënten met ernstig zuurstofgebrek. Omdat schadelijke, mogelijk meer irreversibele effecten van zuurstofgebrek zich zouden kunnen opstapelen naarmate iemand langer OSAS heeft is het daarnaast van belang een methode te ontwikkelen om de duur van OSAS vast te stellen.
In de huidige studie was de keuze voor de maten voor slaapfragmentatie en zuurstofgebrek geleid door maten die het meest worden gebruikt in slaaponderzoek en waarvan is aangetoond dat deze maten gerelateerd zijn aan aspecten van cognitie (Aloia et al., 2004). Bij het gebruik van deze slaapindices kunnen echter een aantal kanttekeningen worden geplaatst. Door Levendowski en collega’s (2008) werd opgemerkt dat er bij de bepaling van de AHI niet alleen rekening moet worden gehouden met de test-hertestbetrouwbaarheid van standaard PSG’s, maar dat er ook sprake is van nacht-tot-nacht variabiliteit bij individuen met OSAS. Vanwege deze variabiliteit is het bij de beoordeling van uitkomsten van behandelinterventies wellicht belangrijk om niet af te gaan op de data van één nacht, maar om de data van meerdere nachten te middelen om op deze manier de accuratesse van de uitkomsten te vergroten.
Zoals eerder is opgemerkt is het mogelijk dat het zuurstofaspect van OSAS een bepalende rol speelt bij eventueel geheugendisfunctioneren. OSAS laat zich als aandoening moeilijk vergelijken met andere klinische populaties waarbij sprake is van ademhalingsproblemen, omdat er bij OSAS sprake is van repetitieve zuurstofdesaturatie. Repetitieve zuurstofdesaturatie is een belangrijke oorzaak van de vorming van zuurstofradicalen met inflammatoire gevolgen voor de vaatwand (Lanfranchi, & Somers, 2001). Een eenduidige grens (aantal zuurstofdesaturaties per uur) is hiervoor echter niet aan te geven. Goede studies naar normaalwaarden met betrekking tot de zuurstofsaturatie in de gezonde populatie ontbreken zelfs. Dit maakt uitspraken over wat pathologisch is enigszins relatief. In het algemeen kan worden gesteld dat het dalen van de zuurstofsaturatie, en daarmee het zuurstoftransport, een progressieve kans geeft op acute schade aan essentiële organen, zoals hart, hersenen, nieren en lever. Er is echter geen grenswaarde bekend waaronder een zuurstofdesaturatie leidt tot weefselhypoxie en klinisch relevante complicaties. Oxymetrie gemeten onder de grens van 80% zuurstofsaturatie blijkt daarnaast weinig betrouwbaar of accuraat te zijn (Razi, & Akbari, 2006). De threshold van 90% die in de literatuur wordt genoemd is gebaseerd op de bevinding dat zuurstofsaturaties tussen de 90% en 95% de meest voorkomende in de normale populatie zijn en dat metingen beneden deze grenzen kunnen worden beschouwd als afwijkend van de normale populatie (Gries, & Brooks, 1996). Vooralsnog blijft het de vraag of een oxymeter geplaatst op de wijsvinger (zoals bij een PSG) voldoende sensitief is om een getrouwe afspiegeling te zijn van het fysiologisch relevante zuurstofgebrek in de hersenen.
4.4. Comorbiditeiten
Een andere verklaring voor het uitblijven van een effect van OSAS op de lange termijn geheugenconsolidatie is de mogelijkheid dat eerder gerapporteerde geheugenproblemen bij OSAS gerelateerd zijn aan comorbiditeiten. Het is namelijk de vraag in hoeverre in andere studies even strenge exclusiecriteria met betrekking tot comorbiditeiten zijn gehanteerd als in de huidige studie. Zoals bleek uit de studie van Goldoni Borges en collega’s (2013) hoeft OSAS niet in verband te worden gebracht met executief disfunctioneren, wanneer er wordt gecontroleerd voor comorbiditeit; naar aanleiding van de bevindingen van de huidige studie kan gesuggereerd worden dat eenzelfde conclusie mogelijk ook geldt voor het geheugendomein. Het nadeel van het hanteren van dergelijke strenge exclusiecriteria is dat de steekproef minder representatief was voor de doorverwezen patiëntenpopulatie. Een punt van verbetering op het gebied van screening en selectie betreft dan ook de wijze waarop exclusieredenen op een overzichtelijke manier kunnen worden verzameld voor alle patiënten die worden doorverwezen voor een PSG. Het is van belang inzicht te krijgen in de clustering van comorbiteiten, zodat er op basis van exclusieprofiel subtypes kunnen worden onderscheiden. Vervolgens kan inzichtelijk worden gemaakt hoe specifieke exclusie-subtypes zich verhouden tot verschillende aspecten van OSAS.
4.5. Besluit
Er is veel speculatie in de literatuur over een eventueel geheugendefect bij OSAS. Het is mogelijk dat het geheugendefect dat wordt geobserveerd gerelateerd is aan comorbiditeit. In de huidige studie werd een effect van OSAS op het geheugenfunctioneren, zowel op de korte als op de lange termijn, niet gevonden. Door OSAS geïnduceerde slaapfragmentatie leidde weliswaar tot diepe slaapdeprivatie en zuurstofgebrek, maar een verband tussen slaapdeprivatie en zuurstofgebrek en verminderde lange termijn geheugenconsolidatie kon niet worden aangetoond. Mogelijk zijn geheugenprocessen relatief robuust tegen (milde) verstoring van diepe slaap en zuurstofgebrek. Het is echter denkbaar dat er sprake is van subtiele effecten van slaapfragmentatie en zuurstofgebrek die onvoldoende observeerbaar zijn door onvoldoende validiteit van slaapmaten en grofmazigheid van geheugenmaten. Daarnaast is het voorstelbaar dat een eventueel geheugendefect bij OSAS eerder moet worden geduid als een executief probleem dan als een geheugenprobleem. Verfijning en herziening van slaap- en geheugenmaten is nodig om de relatie tussen OSAS en geheugenfunctioneren beter in kaart te brengen; door het zicht op de relatie tussen OSAS en verschillende cognitieve domeinen te vergroten kunnen aanknopingspunten voor adequate behandeling worden gegenereerd.
5. REFERENTIES
Aben, L., Ponds, R.W.H.M., Heijenbrok-Kal, M.H., Visser. M.M., Busschbach, J.J.V. et al.
(2011). Memory complaints in chronic stroke patients are predicted by memory self-efficacy rather than memory capacity. Cerebrovascular Diseases, 31, 566-572.
Aloia, M., Arned, T., Davis, J., Riggs, R., & Byrd, D. (2004). Neuropsychological sequelae
of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: A critical review. Journal of the International Neuropsychological Society, 10, 772–785.
Ancoli-Israel, S., Kripke, D. F., Klauber, M. R., Mason, W. J., Fell, R., & Kaplan, O. (1991). Sleep-disordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep,14, 486-495.
Ayalon, L., Ancoli-Israel, S., Klemfuss, Z., Shalauta, M.D., & Drummond, S. (2006).
Increased brain activation during verbal learning in obstructive sleep apnea. Neuroimage, 31, 1817-1825.
Bedard, M.A., Montplaisir, J., Richer, F., Rouleau, I., & Malo, J. (1991). Obstructive sleep
apnea syndrome: pathogenesis of neuropsychological deficits. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 13, 950-964.
Beebe, D.W., & Gozal, D. (2002). Obstructive sleep apnea and the prefrontal cortex: towards
a comprehensive model linking nocturnal upper airway obstruction to daytime cognitive and behavioral deficits. Journal of Sleep Research, 11, 1-16.
Borak, J., Cieslicki, J., Koziej, M., Matuszewski, A., & Zielinski, J. (1996). Effects of CPAP
treatment on psychological status in patients with severe obstructive sleep apnoea.Journal of Sleep Research,5, 123-127.
Born, J., & Wilhelm, I. (2012). System consolidation of memory during sleep. Psychological research, 76, 192-203.
Butler, C.R., & Zeman, A.Z. (2008). Recent insights into the impairment of memory in
epilepsy: transient epileptic amnesia, accelerated long-term forgetting and remote memory impairment. Brain, 131, 2243-2263.
Byrne, B.M. (2010). Structural Equation Modelling with AMOS: Basic concepts, application and programming (2nd Ed.). Taylor & Francis Group, New York.
Castronovo, V., Canessa, N., Strambi, L.F., Aloia, M.S., Consonni, M. et al. (2009). Brain
activation changes before and after PAP treatment in obstructive sleep apnea. Sleep, 32, 1161. Deckersbach, T., Savage, C.R., Henin, A., Mataix-Cols, D., Otto, M.W., et al. (2000).
Reliability and validity of a scoring system for measuring organizational approach in
the Complex Figure Test. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 22, 640-648.
De Vries, G.E., Meijer, P.M., Stegenga, B., Van der Hoeven, J.H., Feijen, R.A., et al. (2011).
Obstructief slaapapneusyndroom (OSAS). Definitie, diagnostiek en behandeling. Bijblijven, 27, 51-58.
Ellenbogen, J. M., Payne, J. D., & Stickgold, R. (2006). The role of sleep in declarative
memory consolidation: passive, permissive, active or none?Current Opinion in Neurobiology,16, 716-722.
Goldoni Borges, J., Ginani, G.E., Hachul, H., Dumas Cintra, F., Tufik, S. et al. (2013). Executive functioning in obstructive sleep apnea syndrome patients without comorbidities: Focus on the fractionation of executive functions. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 35, 1094-1107.
Gries, R. E., & Brooks, L. J. (1996). Normal oxyhemoglobin saturation during sleep. How low does it go?Chest Journal,110, 1489-1492.
Huppert, F.A., & Kopelman, M.D. (1989). Rates of forgetting in normal ageing: a comparison with dementia. Neuropsychologia, 27, 849-860.
Iaccobucci, D. (2010). Structural equation modelling: Fit indices, sample size, and advanced topics. Journal of Consumer Psychology, 20, 90-98.
Iber, C., Ancoli-Israel, S., Chesson, A., Quan, S. et al. (2007). The AASM manual for the scoring of sleep and associated events: rules, terminology, and technical specification.
Jackson, M. L., Stough, C., Howard, M. E., Spong, J., Downey, L. A., et al. (2011). The
contribution of fatigue and sleepiness to depression in patients attending the sleep laboratory for evaluation of obstructive sleep apnea.Sleep and Breathing,15, 439-445.
Kylstra, W. A., Aaronson, J. A., Hofman, W. F., & Schmand, B. A. (2013).
Neuropsychological functioning after CPAP treatment in obstructive sleep apnea: a meta-analysis.Sleep Medicine Reviews,17, 341-347.
Lanfranchi, P., & Somers, V. A. (2001). Obstructive sleep apnea and vascular disease. Respiratory Research,2, 315-319.
Levendowski, D.J., Zack, N., Rao, S., Wong, K., Gendreau, M. Et al. (2008). Assessment of the test-retest reliability of laboratory polysomnography.Sleep and Breathing,13,163-167. Lezak, M. D., Howieson, D. B., & Loring, D. W. (2004). Neuropsychological assessment
(4th ed.). Oxford: Oxford University Press.
Marshall, L., Helgadóttir, H., Mölle, M., & Born, J. (2006). Boosting slow oscillations during sleep potentiates memory. Nature, 444, 610-613.
Naismith, S., Winter, V., Gotsopoulos, H., Hickie, I, & Cistulli, P. (2004). Neurobehavioral
functioning in obstructive sleep apnea: Differential effects of sleep quality, hypoxemia and subjective sleepiness. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 26, 43-54.
Olaithe, M., Skinner, T.C., Hillman, D., Eastwood, P.E., & Bucks, R.S. (2014). Cognition and
nocturnal disturbance in OSA: the importance of accounting for age and premorbid intelligence. Sleep and Breathing, 11325, 1-10.
Peigneux, P., Laureys, S., Delbeuck, X., & Maquet, P. (2001). Sleeping brain, learning brain. The role of sleep for memory systems.Neuroreport,12,111-124.
Pevernagie, D.A.A. (2010). Klinische neurofysiologie bij slaap-en bewustzijnsstoornissen.
Boerhaave Commissie voor Postacademisch Onderwijs in de Geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum.
Rauchs, G., Desgranges, B., Foret, J., & Eustache, F. (2005). The relationships between memory systems and sleep stages.Journal of Sleep Research,14, 123-140.
Razi, E., & Akbari, H. (2006). A comparison of arterial oxygen saturation measured both by
pulse oximeter and arterial blood gas analyzer in hypoxemic and non-hypoxemic pulmonary diseases. Turkish Respiratory Journal, 7, 43-47.
Salorio, C.F., White, D.A., Piccirillo, J., Duntley, S.P., & Uhles, M.L. (2002). Learning,
memory, and executive control in individuals with obstructive sleep apnea syndrome. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 24, 93-100.
Sin, D., Mayers, I., Man, G., Ghahary, A., & Pawluk, L. (2002). Can continuous positive
airway pressure therapy improve the general health status of patients with obstructive sleep apnea? A clinical effectiveness study. Chest, 122, 1679-1685.
Stickgold, R., & Walker, M.P. (2005). Sleep-dependant memory consolidation. Nature, 437, 1272-1278.
Talamini, L. M., Nieuwenhuis, I. L., Takashima, A., & Jensen, O. (2008). Sleep directly
following learning benefits consolidation of spatial associative memory. Learning & Memory,15, 233-237.
Tulving, E. (1995). Organization of memory: Quo vadis? In: The Cognitive Neurosciences, ed. Gazzaniga, M.S. Cambridge, MA: MIT Press, 839–847.
Verbraecken, J., Buyse, B., Hamburger, H., van Kasteel, V., & van Steenwijk, R. (2013).
Leerboek slaap en slaapstoornissen. Leuven, België; Den Haag, Nederland: Acco. Wallace, A., & Bucks, R. S. (2013). Memory and obstructive sleep apnea: a meta-
analysis.Sleep,36, 203-220.
Wattel, L. & Achterberg, W.(2010). Cognitieve Meetinstrumenten voor de Ouderenzorg.
Opgehaald op 21 juli 2014 van http://www.vumc.nl/afdelingen-themas/69713/27797/ 6928993.
Williams, A.J., Yu, G., Santiago, S., & Stein, M. (1991). Screening for sleep apnea using pulse oximetry and a clinical score. Chest Journal, 100, 631-635.
Young, T., Palta, M., Dempsey, J., Skatrud, J., Weber, S., & Badr, S. (1993). The occurrence of sleep disordered breathing among middle-aged adults. The New England Journal of Medicine, 328, 1230-1235.
