90
Y-TARE VS DEB-TACE BIJ
HEPATO-CELLULAIRE CARCINOMEN
EEN KOSTENUTILITEITSSTUDIE
Aantal woorden: 17.182Elise Devlieghere
Stamnummer: 01704428Noah Ceriez
Stamnummer: 00803680Promotor: Prof. Dr. Dominique Vandijck
Copromotor: Prof. Dr. Luc Defreyne
Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad master in de richting Management en Beleid in de Gezondheidszorg
90
Y-TARE VS DEB-TACE BIJ
HEPATO-CELLULAIRE CARCINOMEN
EEN KOSTENUTILITEITSSTUDIE
Aantal woorden: 17.182Elise Devlieghere
Stamnummer: 01704428Noah Ceriez
Stamnummer: 00803680Promotor: Prof. Dr. Dominique Vandijck
Copromotor: Prof. Dr. Luc Defreyne
Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad master in de richting Management en Beleid in de Gezondheidszorg
I
Abstract
Inleiding: Hepatocellulaire carcinoma (HCC) zijn de zesde meest voorkomende vorm van kanker
wereldwijd. Projecties voorspellen een stijging van de incidentie en mortaliteit, wat de behoefte aan goede behandelmodaliteiten doet stijgen. DEB-TACE en 90Y-TARE zijn twee endovasculaire
behandelingen die worden toegepast bij HCC-patiënten. Vergelijkend onderzoek tussen deze twee behandelingen is tot op heden beperkt, zowel op vlak van effectiviteit als kostenutiliteit.
Doelstelling: Deze studie wil de incrementele kostenutiliteit van 90Y-TARE nagaan ten opzichte van
DEB-TACE bij HCC-patiënten.
Methode: Een kostenutiliteitsstudie werd uitgevoerd in aansluiting met een gerandomiseerde
prospectieve klinische trial. De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd op vier tijdstippen gemeten aan de hand van de EQ-5D-3L-vragenlijst. De kosten werden retrospectief bepaald op basis van de patiëntenfactuur, nomenclatuurnummers en het elektronisch patiëntendossier. Verschillen in gemiddelde QALY’s en kosten werden vergeleken aan de hand van de Mann-Whitney U test. De ICUR werd berekend en een probabilistische sensitiviteitsanalyse werd uitgevoerd.
Resultaten: 68 HCC-patiënten werden ad random toegewezen aan de DEB-TACE-behandelarm (n =
36) of aan 90Y-TARE-behandelarm (n = 32). De gemiddelde QALY bedraagt 0,6579 (SD = 0,2395) in de 90Y-TARE-groep en 0,5133 (SD = 0,2804) in de DEB-TACE-groep. De gemiddelde totale kost bij 90Y
-TARE ligt significant hoger dan bij DEB-TACE, respectievelijk €34.232 (SD = 10.121) en €11.553 (SD = 3547). De ICUR bedraagt €156.840 per QALY.
Conclusie: DEB-TACE is een kosteneffectievere behandeling dan 90Y-TARE. De hogere gepercipieerde
kwaliteit van leven en de hogere vastgestelde effectiviteit maken evenwel dat 90Y-TARE steeds
overwogen moet worden als behandeloptie. Verder onderzoek is noodzakelijk.
II
Inhoudstafel
Abstract ... I Inhoudstafel ... II Woord vooraf ... IV Lijst met gebruikte afkortingen ... V1 Inleiding ... 1
2 Hepatocellulaire carcinoma ... 3
2.1 Epidemiologie en risicofactoren ... 3
2.2 Pathofysiologie en klachten van de patiënt ... 5
2.3 Fasering van HCC ... 6
2.4 Prognose ... 8
2.5 Screening op en diagnose van HCC ... 9
2.6 Behandelopties bij HCC ... 10
2.6.1 Van chirurgische resectie tot ablatietechnieken ... 11
2.6.2 Endovasculaire therapieën ... 12
2.6.3 Systemische therapie ... 14
3 TransArteriële Chemo-Embolisatie met Drug-Eluting Beads (DEB-TACE) ... 15
3.1 DC Beads® ... 15
3.2 Contra-indicaties ... 17
3.3 Nevenwerkingen en complicaties ... 17
4 TransArteriële Radio-Embolisatie met Yttrium-90 (90Y-TARE) ... 19
4.1 TheraSphere® ... 19
4.2 Contra-indicaties ... 20
4.3 Nevenwerkingen en complicaties ... 20
5 Effectiviteit van DEB-TACE en 90Y-TARE ... 22
5.1 Opzet van de systematische literatuurstudie ... 22
5.2 Effectiviteit van DEB-TACE ... 23
5.3 Effectiviteit van 90Y-TARE ... 25
5.4 Vergelijking tussen DEB-TACE en 90Y-TARE ... 26
6 De kosteneffectiviteit van DEB-TACE en 90Y-TARE ... 28
7 Probleem- en doelstelling ... 31
III
8.1 Duiding van het onderzoek ... 32
8.2 Bepaling van het gezondheidseffect: Quality adjusted life years (QALY) ... 33
8.3 Bepaling van de kosten ... 33
8.3.1 Identificatie van de kosten ... 34
8.3.2 Bepalen van de eenheden van de diverse kosten ... 34
8.3.3 Het valoriseren van de kosten ... 35
8.4 Bepaling van de kostenutiliteitsratio (ICUR) ... 36
8.5 Bepaling van de statistische analyses ... 37
8.5.1 Ontbrekende gegevens ... 37
8.5.2 Statistische analyses ... 38
8.5.3 Probabilistische sensitiviteitsanalyse ... 38
9 Resultaten ... 40
9.1 Demografische gegevens van de patiëntenpopulatie ... 40
9.2 Het gezondheidseffect: QALY ... 41
9.3 Het gebruik van medische middelen en de kosten ... 42
9.4 ICUR ... 44 9.5 Probabilistische sensitiviteitsanalyse ... 44 10 Discussie en aanbevelingen ... 46 11 Conclusie ... 50 12 Literatuurlijst ... 51 Bijlagen ... 58
Bijlage 1: Toestemmingsformulier Ethisch Comité Elise Devlieghere ... 58
Bijlage 2: Toestemmingsformulier Ethisch Comité Noah Ceriez ... 60
IV
Woord vooraf
In het najaar van 2017 begonnen wij samen aan de master Management en Beleid in de Gezondheidszorg waar deze masterproef het sluitstuk van vormt. Graag willen wij van de gelegenheid gebruik maken om enkele personen te bedanken die het mede mogelijk gemaakt hebben deze thesis te schrijven en deze studie te vervolledigen.
Als eerste willen we onze promotor Prof. Dr. Vandijck en copromotor Prof. Dr. Defreyne bedanken voor hun deskundige begeleiding. Prof. Dr. Vandijck maakte het mogelijk een onderwerp te kiezen dat nauw verwant is met onze interesses. We konden steeds op hem rekenen voor begeleiding en ondersteuning rond het economische luik van onze masterproef. Prof. Dr. Defreyne willen we bedanken om ons dit onderwerp aan te reiken en voor zijn deskundige advies en bijsturing over het klinische luik. Hun bereidwilligheid om ons te ondersteunen, de constructieve kritiek en grondige feedback hebben ons enorm geholpen bij het voltooien van deze masterproef.
Daarnaast willen we ook de studiecoördinatoren van de dienst VINRAD van harte bedanken voor hun ondersteuning bij de opmaak van de gegevens in de database en om klaar te staan voor alle vragen die we op hen afvuurden. Ook de collega’s van onze werkplekken zijn we dankbaar voor het inspringen tijdens examenperiodes en thesisweken en de aanmoedigende woorden.
Onze vrienden en familie willen we bedanken om er de voorbije jaren te zijn voor ons. Onze ouders willen we bedanken voor hun begrip en de onvoorwaardelijke steun en het voorzien van een rustige omgeving in de blokperiodes. In het bijzonder willen we ook Julie bedanken voor al haar taalkundige suggesties om deze masterproef vlot te laten lezen. Ook Riet en Hubert willen we van harte bedanken voor hun culinaire ondersteuning.
Ten slotte willen we elkaar bedanken voor de steun die we elkaar steeds gaven ook als het eens wat minder vlot verliep. Als koppel samen een masterproef schrijven is geen evidente opgave maar door ons wederzijds begrip en onze goede communicatie zijn we erin geslaagd een masterproef af te leveren waar we beiden trots op zijn.
We wensen jullie veel leesplezier! Elise & Noah
V
Lijst met gebruikte afkortingen
90Y-TARE TransArteriële Radio-Embolisatie met Yttrium-90 99mTc-MAA 99mTc-MacroAggregated Albumine
AFP Alfafoetoproteïne
BCLC-systeem Barcelona Clinic Liver Cancer Systeem
cTACE Conventionele TransArteriële Chemo-Embolisatie
DEB-TACE TransArteriële Chemo-Embolisatie met Drug-Eluting Beads ECOG-PS Eastern Cooperative Oncology Group Performantie Status
EQ-5D-3L EuroQol Group 5-Dimension Self-Report Questionnaire three-level-version HCC Hepatocellulair carcinoom
ICER Incrementele kosteneffectiviteitsratio ICUR Incrementele kostenutiliteitsratio
KCE Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg
MWA Microwave ablatie
NAFLD Non-Alcoholische Fatty Liver Disease NASH Non-Alcoholische SteatoHepatitis
QALY Quality Adjusted Lifetime Years/ Aan kwaliteit aangepaste levensjaren RCT Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken
RFA Radiofrequente ablatie
RILD Stralingsgeïnduceerde leveraandoening RIZIV Ziekte- en Invaliditeitsverzekering SIRT Selectieve Interne Radiatie Therapie TACE TransArteriële Chemo-Embolisatie TAE TransArteriële Embolisatie
1
1 Inleiding
Hepatocellulaire carcinoma (HCC) zijn de zesde meest voorkomende vorm van kanker wereldwijd (Grandhi et al., 2016; Tang, Hallouch, Chernyak, Kamaya, & Sirlin, 2018; Tellapuri, Sutphin, Beg, Singal, & Kalva, 2018). Projecties voorspellen bovendien een stijging van de incidentie en mortaliteit, wat de behoefte aan goede behandelmodaliteiten doet stijgen. HCC kent verschillende ziektestadia met een oplopende ernstgraad en met specifieke behandelstrategieën per ziektestadium (Grandhi et al., 2016; Han & Kim, 2015; Pinter et al., 2016; Tellapuri et al., 2018). In de vroege stadia behoren curatieve behandelopties zoals chirurgische resectie, levertransplantatie of ablatieve technieken tot de mogelijkheden (Hartke, Johnson, & Ghabril, 2017). In de latere stadia zijn endovasculaire of systemische behandelingen aan de orde (Han & Kim, 2015; Hartke et al., 2017; Lencioni, Petruzzi, & Crocetti, 2013; Nouri et al., 2019).
DEB-TACE en 90Y-TARE zijn twee meer recente endovasculaire behandelingen. Bij een endovasculaire
behandeling wordt een celdodend product selectief toegediend via een intra-arterieel geplaatste katheter. Bij DEB-TACE betreft het een chemotherapeutisch middel, terwijl dit bij 90Y-TARE een
radiotherapeutisch middel is (Tellapuri et al., 2018). Vergelijkend onderzoek tussen deze twee behandelingen is tot op heden echter beperkt. Uit de systematische literatuurstudie bleek dat tot op heden geen enkele grote prospectieve gerandomiseerde klinische trial werd uitgevoerd naar de effectiviteit van beide behandelingen ten opzichte van elkaar. Om dit hiaat in de literatuur te vullen werd een prospectieve gerandomiseerde klinische trial opgezet met als doel de effectiviteit van 90
Y-TARE en DEB-TACE te vergelijken bij HCC-patiënten in het vroege en intermediaire stadium die niet in aanmerking komen voor curatieve behandelmodaliteiten (Seinstra et al., 2012).
Aan de onderzoeksopzet van deze effectiviteitsstudie werd een kostenutiliteitsluik toegevoegd. Uit de systematische literatuurstudie bleek dat tot op heden nog geen studie gepubliceerd werd die een rechtstreekse vergelijking maakt tussen een behandeling met 90Y-TARE en van DEB-TACE in termen
van totale kosten, kwaliteit van leven en incrementele kostenutiliteit. Deze masterproef wil dan ook als eerste een antwoord bieden op dit hiaat in de literatuur. Concreet luidt de onderzoeksvraag: “Is er een verschil in de behandelingsgerelateerde kosten, de aan kwaliteit aangepaste levensjaren en de incrementele kostenutiliteit van DEB-TACE en 90Y-TARE bij HCC-patiënten in het vroege en
intermediaire stadium die niet in aanmerking komen voor curatieve behandelmodaliteiten?”. Om de onderzoeksvraag te beantwoorden werd een piggybackstudie uitgevoerd gebaseerd op de klinische trial. De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd op vier tijdstippen gemeten aan de hand van de EQ-5D-3L-vragenlijst. De kosten werden retrospectief bepaald op basis van de
2 patiëntenfactuur, nomenclatuurnummers en het elektronisch patiëntendossier. Op basis van deze parameters werd de ICUR bepaald en afgezet ten opzichte van de maatschappelijke betalingsbereidheid.
De studie kwam tot stand als een duomasterproef, waarbij het eindproduct ontstond via een continue wisselwerking tussen beide studenten. Het proces werd voortdurend gemonitord en op basis van overleg bijgestuurd waar nodig. Elise Devlieghere schreef de inleidende hoofdstukken rond hepatocellulaire carcinoma en de DEB-TACE- en 90Y-TARE-behandeling. De systematische
literatuurstudie over de effectiviteit en de kosteneffectiviteit van beide behandelingen werden uitgewerkt door Noah Ceriez. Het empirische luik van de studie werd gezamenlijk door beide studenten verzorgd.
Na deze inleiding volgt een eerste hoofdstuk, waarin een overzicht wordt gegeven van de epidemiologie, risicofactoren, pathologie, fasering, prognose, screening en behandelmodaliteiten van HCC. Hoofdstukken 3 en 4 gaan vervolgens dieper in op de twee onderzochte behandelopties van deze studie, respectievelijk DEB-TACE en 90Y-TARE. In hoofdstuk 5 komt het resultaat van de
systematische literatuurstudie naar de effectiviteit van beide behandelingen aan bod. In het zesde hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de literatuur over de kosteneffectiviteit van beide behandelingen, wat zal leiden tot de probleem- en doelstelling van het huidig onderzoek in hoofdstuk 7. Het empirische luik van de studie vangt aan met de verduidelijking van de onderzoeksmethode in hoofdstuk 8. De resultaten worden vervolgens weergegeven in hoofdstuk 9 en geanalyseerd in hoofdstuk 10. Hoofdstuk 11 sluit de masterproef af met een conclusie.
3
2 Hepatocellulaire carcinoma
2.1 Epidemiologie en risicofactoren
Hepatocellulair carcinoma (HCC) zijn de zesde meest voorkomende vorm van kanker wereldwijd (Grandhi et al., 2016; Tang et al., 2018; Tellapuri et al., 2018). Het is na longkanker de tweede meest voorkomende oorzaak van kankergerelateerde mortaliteit wereldwijd en is verantwoordelijk voor 9,1% tot 11% van alle sterfte van carcinogene oorsprong (Grandhi et al., 2016; Pinter et al., 2016; Tang et al., 2018; Tellapuri et al., 2018). Wereldwijd sterven jaarlijks ongeveer 700 000 mensen aan HCC (Bellissimo, Pinzone, Cacopardo, & Nunnari, 2015; Bruix, Reig, & Sherman, 2016). HCC is tevens de meest voorkomende vorm van primaire leverkanker en geldt voor 90% van alle primaire hepatische maligniteiten (Clark, Maximin, Meier, Pokharel, & Bhargava, 2015; Grandhi et al., 2016; Pinter et al., 2016). Wereldwijd is de incidentie van leverkanker typisch twee tot vier keer hoger voor mannen dan voor vrouwen (Hartke et al., 2017; Tang et al., 2018). De incidentie neemt ook toe met leeftijd en kent een piek alvorens te verminderen. De leeftijdsdistributie van HCC varieert tussen regio’s en landen, waarbij in Europa de incidentie het hoogst is tussen de leeftijd van 63 en 65 jaar (Tang et al., 2018).
De belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling van HCC is levercirrose, een marker van cumulatieve leverschade (Bellissimo et al., 2015; Han & Kim, 2015; Tang et al., 2018; Tellapuri et al., 2018). Bij 80 tot 90% van de HCC-patiënten ligt een onderliggende levercirrose aan de basis (Grandhi et al., 2016; Hartke et al., 2017; Pinter et al., 2016; Tang et al., 2018). In ontwikkelde landen is levercirrose in toenemende mate een oorzaak van morbiditeit en mortaliteit (Roerecke et al., 2019; Tsochatzis, Bosch, & Burroughs, 2014). Het is de veertiende meest voorkomende oorzaak van sterfte bij volwassenen wereldwijd, maar kent een vierde plaats in Centraal Europa (Tsochatzis et al., 2014). Levercirrose resulteert in 1,03 miljoen doden per jaar wereldwijd, waarvan 170.000 in Europa (Pinter et al., 2016; Tsochatzis et al., 2014). De jaarlijkse incidentie in Europa bedraagt 14 tot 26 per 100.000 inwoners (Pinter et al., 2016).
Wereldwijd blijft een chronische virale infectie met het hepatitis B- en hepatitis C-virus de meest frequente oorzaak van zowel levercirrose als HCC (Grandhi et al., 2016; Tang et al., 2018). Naar schatting is ongeveer 3,2% van de wereldwijde populatie chronisch geïnfecteerd met hepatitis B en 1,9% met hepatitis C, al kent de prevalentie grote geografische verschillen (Tang et al., 2018; Tsochatzis et al., 2014). In ontwikkelingslanden is hepatitis B verantwoordelijk voor 60% van HCC-gevallen en hepatitis C voor 33% ervan, terwijl dat in ontwikkelde landen slechts 23% en 20% is
4 (Hartke et al., 2017). Een belangrijk kenmerk van hepatitis B is dat de dragers ervan HCC kunnen ontwikkelen in afwezigheid van levercirrose, wat impliceert dat het virus direct oncogeen is en het een belangrijke risicofactor vormt om in acht te nemen (Clark et al., 2015; Tang et al., 2018).
In ontwikkelde landen is alcoholmisbruik de belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling van leveraandoeningen in het algemeen en voor levercirrose in het bijzonder (Roerecke et al., 2019). Uit cijfers van de Wereldgezondheidsorganisatie blijkt dat in België 77,1% van de levercirrose bij mannen en 63,9% bij vrouwen te wijten is aan alcohol. Ongeveer de helft van de gezondheidslast door levercirrose zou verdwijnen in een wereld zonder alcohol (Roerecke et al., 2019). Chronische alcoholconsumptie leidt tot chronische inflammatie in de lever en alcoholische cirrose en vormt hierdoor een belangrijke risicofactor voor hepatocarcinogenese (Tang et al., 2018). De inname van alcohol is niet enkel schadelijk bij patiënten met alcoholische levercirrose, maar ook bij patiënten met leveraandoeningen die andere oorzaken kennen (Tsochatzis et al., 2014). Bij patiënten met een chronische hepatitis C-infectie verhoogt de inname van alcohol het risico op levercirrose (Tsochatzis et al., 2014). Bovendien is alcoholinname een onafhankelijke risicofactor voor HCC bij chronische hepatitis C en niet-alcoholische steatohepatitis. Om deze reden moeten alle patiënten met cirrose geadviseerd worden om zich te onthouden van alcohol (Tsochatzis et al., 2014).
Ten slotte worden ook de metabole leveraandoeningen Non-Alcoholische Fatty Liver Disease (NAFLD) en Non-Alcoholische SteatoHepatitis (NASH) erkend als risicofactoren voor HCC (Grandhi et al., 2016; Tsochatzis et al., 2014). NAFLD refereert naar een continuüm van aandoeningen waarbij sprake is van een accumulatie van vetten in de lever bij mensen die weinig tot geen alcohol consumeren (Byrne & Targher, 2015; Friedman, Neuschwander-Tetri, Rinella, & Sanyal, 2018). Bij NASH is die opstapeling van vetten geassocieerd met inflammatie en beschadiging van de hepatocyten (Friedman et al., 2018). Hiermee samenhangend worden ook de frequent voorkomende aandoeningen diabetes mellitus en obesitas gezien als risicofactoren voor levercirrose (Clark et al., 2015). Tot slot is ook de genetische aandoening haemochromatose een risicofactor voor de ontwikkeling van levercirrose (Grandhi et al., 2016; Tsochatzis et al., 2014).
Levercirrose kent dus verschillende mogelijke oorzaken, maar het doet het risico op HCC stijgen ongeacht de achterliggende etiologie (Hartke et al., 2017). In tegenstelling tot andere kankers tonen projecties bovendien een stijging van de incidentie en mortaliteit voor HCC over de komende twintig jaar (Lencioni et al., 2013). De verwachte stijging is deels te wijten aan de verspreiding van het hepatitis C-virus, maar ook de toename van obesitas, diabetes en NASH zouden secundair kunnen bijdragen tot de wereldwijde stijgende incidentie van HCC (Bellissimo et al., 2015; Clark et al., 2015).
5
2.2 Pathofysiologie en klachten van de patiënt
Levercirrose kenmerkt zich door een langdurig proces van chronische inflammatie en repetitieve leverbeschadiging, leidend tot regeneratie van leverparenchymcellen en de formatie van abnormale structurele noduli omgeven door fibrose (Tang et al., 2018). Het vormt zodoende een belangrijke drijfveer voor hepatocarcinogenese (Grandhi et al., 2016; Pinter et al., 2016; Tang et al., 2018). Cirrose kan dus opgevat worden als een marker van een langdurig carcinogeen proces gemedieerd door chronische inflammatie en leverbeschadiging (Tang et al., 2018).
Het natuurlijke verloop van levercirrose begint met een langdurige asymptomatische fase, gevolgd door een snelle progressieve fase, ook wel de gedecompenseerde cirrose genoemd (Pinter et al., 2016; Tsochatzis et al., 2014). Deze fase kenmerkt zich door klinische symptomen, zoals ascites, sepsis, varicesbloedingen, encefalopathie en niet-obstructieve geelzucht als complicaties van portale hypertensie of beperkingen in de leverfunctie (Pinter et al., 2016; Tsochatzis et al., 2014). Levercirrose bestaat dus niet uit een enkel ziektestadium, maar is een voortschrijdend proces van cumulatieve leverschade en kent hierdoor afzonderlijke klinische prognostische stadia (Tang et al., 2018; Tsochatzis et al., 2014). HCC kan zich ontwikkelen in elk stadium van de cirrose, van gelijk welke oorsprong (Pinter et al., 2016; Tsochatzis et al., 2014).
HCC kan zich presenteren als een unifocale, multifocale of diffuus infiltrerende tumor met een groot potentieel tot vasculaire invasie (Chedid et al., 2017). Wanneer geassocieerd met cirrose komt HCC gewoonlijk voort uit de maligne transformatie van een geregenereerde nodule. Door de stimulatie van angiogenese kent de tumor overvloedige arteriële vascularisatie. Bij tumoren tot drie centimeter in omvang is een HCC goed gedifferentieerd en omkapseld en is de kans op invasie naar de bloedvaten eerder laag. Bij tumoren van ongeveer vijf centimeter in omvang begint de nodule microscopische vasculaire invasie te vertonen waarbij metastasen gegenereerd zullen worden (Chedid et al., 2017).
Om de ernst en gradatie van de levercirrose te beschrijven wordt de Child-Pugh classificatie aangewend (Durand & Valla, 2005; Grandhi et al., 2016; Pinter et al., 2016). De meest recente versie van deze classificatie baseert zich op vijf variabelen, met name de graad van encefalopathie en ascites, de prothrombinetijd en het bilirubine- en albuminegehalte (Grandhi et al., 2016; Pinter et al., 2016). Aan elke variabele wordt een score gegeven tussen een en drie. Op basis van de som hiervan worden patiënten ingedeeld in drie prognostische subgroepen met een stijgende ernstgraad (Durand & Valla, 2005; Grandhi et al., 2016; Pinter et al., 2016). Child-Pugh A is een compenserende aandoening, Child-Pugh B wijst op significante functionele problemen en Child-Pugh C betekent een
6 gedecompenseerde aandoening (Durand & Valla, 2005; Pinter et al., 2016). De eenjaarsoverleving voor Child-Pugh A, B en C zijn respectievelijk 95%, 80% en 44% (Pinter et al., 2016). Ondanks zijn beperkingen blijft de Child-Pugh-classificatie een handige tool om een beschrijving te geven van de belangrijke indicatoren en wordt de score gebruikt om patiënten te selecteren voor de chirurgische resectie van HCC (Durand & Valla, 2005).
2.3 Fasering van HCC
Een faseringssysteem voor HCC is essentieel voor de voorspelling van de prognose, de bepaling van de meest geschikte therapeutische optie in afstemming met de toestand van de patiënt, de bepaling van de overlevingskans van de patiënt gegeven een bepaalde behandeling en de rechtvaardiging van een dure therapie (Durand & Valla, 2005; Tellapuri et al., 2018). Verschillende klinische stageringssystemen zijn voorhanden om de fasering van HCC te beschrijven, waarvan het Barcelona Clinic Liver Cancer systeem (BCLC-systeem) het meest omvattende en wereldwijd het meest geaccepteerde faseringsmodel is (Han & Kim, 2015; Tellapuri et al., 2018). Het neemt alle essentiële klinische parameters mee in acht, biedt prognostische ondersteuning en incorporeert specifieke behandelstrategieën per ziektestadium en vormt op die manier een leidraad voor de toepassing van de diverse behandelopties (Grandhi et al., 2016; Han & Kim, 2015; Pinter et al., 2016; Tellapuri et al., 2018). Het BCLC-systeem is bovendien extern gevalideerd en wordt geüpdatet op basis van de laatste nieuwe onderzoeksbevindingen om zo de prognostische en stadiumspecifieke behandelstrategieën te verbeteren (Han & Kim, 2015; Hartke et al., 2017).
Om patiënten in te delen in verschillende stadia hanteert het BCLC-systeem drie criteria, met name de tumorkarakteristieken, de leverfunctie en de algemene klinische toestand van de patiënt (Grandhi et al., 2016; Han & Kim, 2015; Hartke et al., 2017; Tellapuri et al., 2018). De tumorkarakteristieken worden bekeken op basis van het aantal en de grootte van de tumoren, de mate van invasie van het portale systeem en de aanwezigheid van extrahepatische metastasen (Tellapuri et al., 2018). Bij de algemene klinische toestand van de patiënt houdt men rekening met de verminderde fysieke activiteit van de patiënt zoals gemeten door de Eastern Cooperative Oncology Group Performantie Status (ECOG-PS)schaal en met de tumorgerelateerde symptomen en complicaties gerelateerd aan chronische leveraandoeningen, zoals encefalopathie en ascites (Tellapuri et al., 2018). De leverfunctie ten slotte wordt geschat op basis van leverfunctietests zoals albumine-, bilirubine- en
7 alkaline-fosfaatniveaus in het serum zoals omschreven in de Child-Pugh-classificatie (Pinter et al., 2016; Tellapuri et al., 2018).
Op basis van deze criteria maakt het BCLC-systeem een onderscheid tussen vijf stadia met een oplopende ernstgraad (Grandhi et al., 2016). Het later toegevoegde zeer vroege stadium 0 verwijst naar asymptomatische patiënten met een goed behouden leverfunctie en een solitaire tumor die kleiner of gelijk is aan 2 centimeter (Han & Kim, 2015; Tellapuri et al., 2018). Deze patiënten horen tot Child-Pugh klasse A (Han & Kim, 2015). Het vroege stadium A beschrijft asymptomatische patiënten met een solitaire HCC of maximum drie nodules die elk kleiner zijn dan 3 centimeter (Han & Kim, 2015). De BCLC categoriseert solitaire HCC dus als stadium A ongeacht de tumorgrootte, waardoor ook een solitaire HCC groter dan 5 centimeter zonder vasculaire invasie hoort tot BCLC stadium A (Han & Kim, 2015). Het intermediair stadium B bestaat uit asymptomatische, grote of multinodulaire HCC met behouden leverfunctie, zonder evidentie voor vasculaire invasie of extrahepatische metastases en zonder kankergerelateerde symptomen (Han & Kim, 2015; Tellapuri et al., 2018). Het gevorderde stadium C is de categorie van patiënten met symptomatische tumoren en/of een invasief tumorpatroon met vasculaire invasie of extrahepatische metastasen (Han & Kim, 2015; Tellapuri et al., 2018). De kans op metastasen stijgt wanneer de tumor groter is dan 5 centimeter in diameter (Hartke et al., 2017). Uitzaaiingen doen zich vooral voor naar de longen, de intra-abdominale lymfeknopen, het bot, de bijnieren en in zeldzame gevallen naar de hersenen (Hartke et al., 2017). Het eindstadium D ten slotte omvat patiënten die een grote impact ervaren van de tumor op het dagelijks leven en een negatieve prognose kennen (Tellapuri et al., 2018). Figuur 1 toont een schematisch overzicht van de verschillende stadia van het BCLC-systeem.
8
2.4 Prognose
De prognose voor HCC-patiënten is afhankelijk van de tumorgrootte, het tumoraantal, de mate van vasculaire invasie, de aanwezigheid van extrahepatische uitzaaiingen en de gekozen behandelmodaliteit (Grandhi et al., 2016; Han & Kim, 2015; Hartke et al., 2017; Pinter et al., 2016). De prognose wordt bovendien mee bepaald door de ernst van de onderliggende levercirrose en de bijhorende complicaties, zoals de aanwezigheid van portale hypertensie, ascites en het risico op een levensbedreigende bloeding van de slokdarmvarices (Grandhi et al., 2016; Pinter et al., 2016). Een groot deel van de patiënten met HCC sterft eerder aan deze verwikkelingen dan aan duidelijke tumorgerelateerde oorzaken (Pinter et al., 2016). Niet alleen een effectieve antitumorbehandeling, maar ook een adequate evaluatie en behandeling van deze complicaties kan de mortaliteit bij deze patiënten dus doen dalen (Pinter et al., 2016).
Het tijdstip van diagnose is bovendien van cruciaal belang. Een vroege diagnose kan extrahepatische uitzaaiingen vermijden. De asymptomatische aard van de eerste fases maakt vroegdiagnose echter niet eenvoudig (Hartke et al., 2017). In meer dan 15% van de HCC-gevallen is extrahepatische uitzaaiing aanwezig op het moment van diagnose (Hartke et al., 2017). Een vroege diagnose is nochtans cruciaal om in aanmerking te komen voor een curatieve behandeling (Bellissimo et al., 2015; Tang et al., 2018). De combinatie van een vroege diagnose van HCC en een curatieve therapie doet de kans op vijfjaarsoverleving stijgen van 40 naar 70% (Tang et al., 2018). Een goede opvolging van risicopatiënten voor HCC is dan ook geassocieerd met significante verbeteringen in vroegdetectie van HCC, curatieve behandelingsratio’s en overleving (Tang et al., 2018). Patiënten met HCC geïdentificeerd bij opvolging hebben kleinere tumoren en hebben meer kans om een curatieve behandeling te krijgen (Bruix et al., 2016).
Volgens het BCLC-systeem heeft het zeer vroege stadium 0 de beste prognose met een vijfjaarsoverleving van 60 tot 80% (Bruix et al., 2016). In het vroege stadium A bedraagt de vijfjaarsoverleving 50 tot 75% (Bellissimo et al., 2015; Han & Kim, 2015). Voor het intermediaire stadium B omschrijft het BCLC-systeem een algemene overleving van twintig maanden, terwijl deze voor het gevorderde stadium C elf maanden bedraagt (Han & Kim, 2015). Voor patiënten in het eindstadium D wordt ondersteunende zorg aangeraden, aangezien er geen behandelopties beschikbaar zijn voor deze patiëntengroep, resulterend in een beperkte overleving van ongeveer drie maanden (Bellissimo et al., 2015; Bruix et al., 2016; Han & Kim, 2015). Wanneer geen behandelopties meer mogelijk zijn, zal de tumor de leverfunctie verminderen en intra- en extrahepatische metastasen genereren. In dit geval zal sterfte optreden veroorzaakt door cachexie, bloeding van
9 slokdarmvarices, hepatische insufficiëntie of in zeldzame gevallen hemoperitoneum secundair aan tumorruptuur (Chedid et al., 2017).
2.5 Screening op en diagnose van HCC
Vroegtijdige diagnose leidt tot een betere prognose. Door de langdurige asymptomatische fase waarin patiënten met HCC verkeren is dat niet eenvoudig. Nauwkeurige screening en opvolging van at-risk patiënten zijn dus van cruciaal belang. In landen waar geen systematische screening van risicopatiënten wordt voorzien, wordt de diagnose in 50 tot 70% van de gevallen pas gesteld in het vergevorderde stadium C (Lammer et al., 2010).
Levercirrose is de risicofactor die het risico op HCC in die mate doet stijgen dat het systematische screening en opvolging op HCC noodzakelijk maakt (Tang et al., 2018; Tellapuri et al., 2018). Daarnaast komen ook niet-cirrotische hepatitis B-dragers in aanmerking voor systematische screening, aangezien hepatitis B op directe wijze HCC kan veroorzaken (Tang et al., 2018). Een zesmaandelijkse echografische opvolging is de primaire screeningsmodaliteit bij at-risk patiënten (Bellissimo et al., 2015; Bruix et al., 2016; Clark et al., 2015; Grandhi et al., 2016; Tsochatzis et al., 2014). De identificatie van een groter wordend letsel en/of een letsel van meer dan 1 centimeter op de abdominale echografische controle wordt beschouwd als zorgwekkend en geeft aanleiding tot de uitvoering van een dynamische contrast CT of MRI om het letsel verder te karakteriseren (Chedid et al., 2017; Clark et al., 2015).
De diagnose van HCC wordt gesteld op basis van MRI of CT. Kenmerkende radiologische karakteristieken voor HCC-letsels bestaan uit een intense arteriële opname van contrast met een duidelijke aankleuring op beeldvorming tijdens de late arteriële fase, gevolgd door een progressieve wash-out van het toegediende contrast in de veneuze of late fase in vergelijking met het normale leverparenchym (Clark et al., 2015; Grandhi et al., 2016). Letsels die aan deze criteria voldoen en groter zijn dan een vooraf gedefinieerde grootte, worden gedefinieerd als HCC (Clark et al., 2015). Letsels die te klein zijn om te definiëren of niet alle bovengenoemde karakteristieken vertonen, moeten verder onderzocht worden (Clark et al., 2015).Elke solide nodule die men vaststelt op CT of MRI bij een cirrotische patiënt die niet consistent is met een hemangioom wordt gezien als HCC tot het tegendeel bewezen is (Hartke et al., 2017).
10 Als een letsel op basis van beeldvorming gediagnosticeerd wordt als HCC, is bevestiging van andere modaliteiten of biopsie niet noodzakelijk (Clark et al., 2015). Daarmee verschilt de diagnostiek bij HCC danig van de diagnostiek bij andere tumoren. Bij HCC is histopathologisch onderzoek namelijk niet nodig, waar dit voor andere tumoren vaak het belangrijkste element is in de diagnosestelling (Hartke et al., 2017). Enkel als een letsel op basis van beeldvorming ongedetermineerd blijft of als het leverletsel atypische kenmerken vertoont, kan overwogen worden om zowel bij cirrotische als niet-cirrotische patiënten een biopsie van het letsel te nemen (Grandhi et al., 2016; Hartke et al., 2017). In vele centra wordt de diagnose van HCC aangevuld met het bepalen van de alfafoetoproteïne (AFP)-niveaus in het serum. Het gebruik van deze biomarker als een screenings- en diagnostische test voor HCC wordt echter afgeraden door de beperkte sensitiviteit en specificiteit (Clark et al., 2015; Grandhi et al., 2016; Hartke et al., 2017). Verhoogde niveaus van AFP kunnen namelijk ook vastgesteld worden in andere chronische leveraandoeningen of bij zwangerschap (Grandhi et al., 2016; Hartke et al., 2017). AFP kan ook normale waarden hebben in bepaalde varianten van HCC. Bovendien vertoont slechts een klein deel van patiënten in het vroege stadium A van het BCLC-systeem een verhoogde AFP (Grandhi et al., 2016; Hartke et al., 2017).
2.6 Behandelopties bij HCC
De prognose bij HCC wordt niet louter bepaald door tumorkenmerken en de behandeling ervan, maar ook door de ernst van de onderliggende levercirrose en bijhorende complicaties. De behandeling van HCC moet daarom kaderen in een globaal behandelplan waarin beide aandoeningen worden aangepakt (Grandhi et al., 2016; Pinter et al., 2016). Het behandelplan moet aandacht besteden aan de preventie van mogelijke complicaties bij levercirrose, maar ook aan de factoren die aan de grondslag liggen van de levercirrose, zoals een hepatitis B- of C-infectie, alcoholmisbruik, NAFLD of NASH. Een prospectieve studie toonde bijvoorbeeld aan dat continuerend alcoholgebruik een negatieve impact heeft op de overleving bij HCC, terwijl onthouding de HCC-specifieke mortaliteit doet dalen (Pinter et al., 2016). Daarnaast hebben ook de nieuwe antivirale therapieën ter behandeling van hepatitis B en C het potentieel om de toekomstige incidentie van HCC significant te verminderen (Clark et al., 2015). Binnen het behandelplan moet daarenboven de behandeling voor HCC opgenomen worden. Een breed spectrum aan behandelopties wordt in de literatuur benoemd, waarbij de keuze voor de gepaste behandeling sterk afhangt van het ziektestadium waarin de patiënt zich bevindt.
11
2.6.1 Van chirurgische resectie tot ablatietechnieken
De meer radicale therapieën, zoals resectie, transplantatie of ablatie worden geadviseerd voor de meer beperkte en asymptomatische HCC in het vroege stadium A (Grandhi et al., 2016; Tellapuri et al., 2018). Zo beschrijft het BCLC-systeem de chirurgische resectie als de voorkeursbehandeling bij patiënten in een vroeg stadium van HCC met Child-Pugh A, zonder hepatische cirrose of extrahepatische metastases en met een unifocale en unilobaire tumor kleiner dan 5 centimeter zonder vasculaire invasie (Grandhi et al., 2016; Hartke et al., 2017). Helaas voldoen slechts weinig patiënten aan deze criteria, aangezien HCC zich gewoonlijk presenteert bij patiënten met levercirrose (Han & Kim, 2015). Bij het volgen van deze strikte criteria kan resectie slechts bij 5 tot 10% van de HCC-patiënten worden toegepast (Pinter et al., 2016).
Een tweede behandeloptie, een levertransplantatie, is de optimale behandeling voor patiënten met Child-Pugh C aangezien het de enige behandelmodaliteit is die simultaan zowel de HCC als de onderliggende levercirrose kan genezen en daarmee de normale hepatische functie kan herstellen (Clark et al., 2015; Grandhi et al., 2016; Pinter et al., 2016). Niet elke patiënt komt evenwel in aanmerking voor een levertransplantatie. Ze is voorbehouden voor patiënten die een psychosociaal ondersteunend netwerk hebben, zich onthouden van alcohol of druggebruik en van wie de HCC vallen binnen de zogenoemde Milaancriteria (Clark et al., 2015). Deze criteria beschrijven een solitair letsel kleiner dan 5 centimeter of maximaal 3 letsels kleiner dan 3 centimeter in diameter zonder vasculaire invasie of extrahepatische metastases (Clark et al., 2015; Grandhi et al., 2016; Hartke et al., 2017).
Ablatietechnieken worden toegepast bij patiënten in de vroege stadia 0 en A met tumoren kleiner dan 3 centimeter, horende tot Child-Pugh klasse A of B en die niet in aanmerking komen voor chirurgische resectie of levertransplantatie (Grandhi et al., 2016; Han & Kim, 2015; Pinter et al., 2016). De ablatieve therapieën zijn een verzamelnaam voor verschillende ablatieve elektrochemische technieken, waaronder radiofrequente ablatie (RFA), microwave ablatie (MWA), cryotherapie en percutane ethanolinjectie (PEI; Hartke et al., 2017). Die laatste methode induceert necrose via coagulatie door cellulaire dehydratie, maar kent door de beperkte diffusiecapaciteit voorbij het tumorkapsel een grote kans op lokaal herval en wordt daarom nog zelden toegepast (Grandhi et al., 2016). De andere ablatieve technieken, RFA, MWA en cryotherapie, werken op basis van een ander mechanisme. Ze hebben als gemeenschappelijk kenmerk dat ze de tumorcellen doden door het leveren van extreme temperaturen ter hoogte van de tumoren door middel van de gerichte positionering van elektroden (Tellapuri et al., 2018). Daarbij streeft men een minimale impact na op
12 het aanpalende gezonde leverweefsel, al tast men daarbij doelbewust een omgevende marge van het normale weefsel aan om zo de lokale terugkeer van de tumor te vermijden (Grandhi et al., 2016).
2.6.2 Endovasculaire therapieën
Door een laattijdige diagnosestelling presenteren patiënten zich vaak in een later stadium en komen ze niet meer in aanmerking voor bovenstaande behandelingen (Saini et al., 2019). Waar deze therapieën een curatief doel hadden, hebben de endovasculaire therapieën dat niet (Hartke et al., 2017). Het BCLC-systeem omschrijft deze technieken dan ook als de standaardbehandeling voor HCC in het meer gevorderde intermediaire stadium B, gekenmerkt door grote of multinodulaire letsels, een relatief goed bewaarde leverfunctie, afwezigheid van kankergerelateerde symptomen en zonder vasculaire invasie of extrahepatische metastasen (Bellissimo et al., 2015; Kim et al., 2015; Lammer et al., 2010; Lencioni et al., 2013; Nouri et al., 2019). In de klinische praktijk worden endovasculaire behandelingen evenwel ook frequent toegepast bij patiënten in het vroege stadium A wanneer chirurgische opties of percutane ablatie niet aangewezen zijn (Han & Kim, 2015; Hartke et al., 2017; Lencioni et al., 2013; Nouri et al., 2019).
Vaak wordt een endovasculaire therapie toegepast als een brug tot levertransplantatie omdat het de progressie van HCC vertraagt (Clark et al., 2015; Grandhi et al., 2016; Hartke et al., 2017; Nouri et al., 2019). Uit onderzoek blijkt namelijk dat 20% van de transplantkandidaten met multifocale HCC van de transplantatielijst valt door progressie van de ziekte (Grandi et al, 2016). De endovasculaire therapie wordt daarnaast ook vaak als een “downstaging” methode naar transplantatie gebruikt met als doel om patiënten binnen de Milaancriteria te laten vallen (Clark et al., 2015; Grandhi et al., 2016; Hartke et al., 2017; Nouri et al., 2019). In onderzoek stelde men vast dat ongeveer 45% van de patiënten met HCC die eerst buiten de Milaancriteria vielen een succesvolle downstaging kenden door middel van een locoregionale behandeling (Grandhi et al., 2016). Door deze toepassing hoopt men dus meer patiënten met HCC een curatieve behandeling te kunnen geven (Grandhi et al., 2016). De groep van endovasculaire therapieën heeft als gemeenschappelijk kenmerk dat een chemo- of radiotherapeutisch product selectief wordt toegediend via een intra-arterieel geplaatste katheter. Deze intra-arteriële therapieën maken gebruik van een uniek anatomisch kenmerk van de lever, meer bepaald het principe van de dubbele bloedtoevoer (Bilbao & Reiser, 2014; Grandhi et al., 2016; Tellapuri et al., 2018). De bloedtoevoer van een HCC is in hoofdzaak afkomstig van de hepatische arteriën, in tegenstelling tot het normale leverparenchym dat voor zijn bloedtoevoer vooral afhankelijk is van het portale systeem (Grandhi et al., 2016; Tellapuri et al., 2018). Elke toediening via
13 de hepatische arterie heeft dus de tumor als target en kan selectieve tumornecrose induceren zonder daarbij schade te veroorzaken aan het gezonde, niet-tumorale leverparenchym (Bilbao & Reiser, 2014).
Ondanks dat gemeenschappelijke kenmerk bestaat er binnen de groep endovasculaire behandelingen een grote heterogeniteit aan mogelijke behandelvormen, voornamelijk gebaseerd op het toegediende product. Het antitumoraal product kan onder meer een embolisaat, een cytotoxisch middel of een radionuclide zijn (Tellapuri et al., 2018). Op basis hiervan maakt men een onderscheid tussen een gewone TransArteriële Embolisatie (TAE), een TransArteriële Chemo-Embolisatie (TACE) en een TransArteriële Radio-Embolisatie (TARE). Die laatste wordt soms ook Selectieve Interne Radiatie Therapie (SIRT) genoemd (Bilbao & Reiser, 2014; Hartke et al., 2017). Ongeacht het gekozen product blijft het onderliggende principe hetzelfde, namelijk via een arterieel geplaatste katheter een antitumoraal middel selectief toedienen ter hoogte van de tumor.
Een eerste endovasculaire behandeling, TAE, heeft als doel om tumornecrose te realiseren door het selectief toedienen van een occluderend materiaal in de bevloeiende arteriën (Bilbao & Reiser, 2014). Een grote variëteit aan occluderende producten kan worden toegediend, waaronder alcohol, gelfoam, gelatinepartikels of embospheres. Deze methode is evenwel verlaten, aangezien het antitumorale effect louter gebaseerd is op tumorischemie en necrose van tumorweefsel. Bovendien triggert de initiële ischemie ook processen van neo-angiogenese die geactiveerd worden door de behoefte van de tumor aan nieuwe vaten (Bilbao & Reiser, 2014).
Door deze beperkingen kreeg TACE steeds meer de voorkeur. Bij die behandeling dient men selectief een sterk geconcentreerde dosis van een cytotoxisch chemotherapeutisch middel toe samen met een embolisch product. De arteriële bloedtoevoer naar de tumor wordt gereduceerd, wat leidt tot vasculaire occlusie, ischemie en necrose van de HCC (Bellissimo et al., 2015; Grandhi et al., 2016; Lammer et al., 2010). Door de selectieve toediening kunnen hogere concentraties bereikt worden en wordt systemische toxiciteit geminimaliseerd (Grandhi et al., 2016; Lammer et al., 2010). Op basis van het toegediende product zijn binnen TACE varianten ontstaan. Een eerste variant is de conventionele TACE (cTACE), waarbij een combinatie van een chemotherapeutisch product (vb. cisplatinum, doxorubicine, mitomycine) en een ethiodol (vb. lipiodol) wordt toegediend (Han & Kim, 2015; Hartke et al., 2017; Lammer et al., 2010). Een verdere evolutie van de conventionele lipiodol-gebaseerde behandelingen is een behandeling met drug-eluting beads, ook wel DEB-TACE genoemd. Hierbij is er afgifte van een chemotherapeutisch middel geabsorbeerd in microspheres en zonder ethiodol (Hartke et al., 2017). Gezien het belang van deze behandelmethode voor deze studie wordt deze verder uitgewerkt in Hoofdstuk 3.
14 Naast de toediening van chemotherapeutische producten kan ten slotte ook een radiotherapeutisch product gebruikt worden, wat TARE of SIRT genoemd wordt (Grandhi et al., 2016). Daarbij wordt selectieve interne bestraling toegediend ter hoogte van de tumor aan de hand van microspheres geladen met Yttrium-90, een β-emmiting isotoop (Bilbao & Reiser, 2014; Hartke et al., 2017; Tellapuri et al., 2018). Deze techniek wordt steeds vaker toegepast voor de behandeling van verschillende types van maligne levertumoren (Mahnken, 2016). Gezien het belang van deze techniek voor deze studie wordt deze grondig uitgewerkt in Hoofdstuk 4.
2.6.3 Systemische therapie
Systemische therapie is niet-curatief van aard en is geïndiceerd bij patiënten in een gevorderd stadium C volgens het BCLC-systeem die geen transplantatiekandidaat zijn of die geen verbetering kennen met locoregionale therapie (Hartke et al., 2017; Lammer et al., 2010; Pinter et al., 2016; Tellapuri et al., 2018). Het wordt toegepast wanneer extrahepatische nodules of metastases aanwezig zijn of wanneer klinische factoren andere behandelingen uitsluiten. In tegenstelling tot de frequente en vaak succesvolle toepassing van systemische therapieën bij andere tumoren, blijkt HCC erg weerspannig voor deze behandelvorm (Grandhi et al., 2016). Tot aan de ontdekking van het systemische product sorafenib was er geen effectieve systemische therapie voorhanden voor deze patiëntengroep (Grandhi et al., 2016). Sorafenib is een orale tyrosinekinase inhibitor die tot nu de enige vorm van systemische therapie blijft waarvan bewezen is dat ze de kans op overleving van patiënten met gevorderde HCC verbetert (Clark et al., 2015; Grandhi et al., 2016; Tellapuri et al., 2018).
15
3 TransArteriële Chemo-Embolisatie met Drug-Eluting Beads
(DEB-TACE)
DEB-TACE is een variant binnen de groep van transarteriële chemo-embolisaties, waarbij men een chemotherapeutisch product intra-arterieel toedient aan de hand van een selectief geplaatste katheter. Het biedt een alternatief voor de conventionele lipiodolgebaseerde chemo-embolisaties. Waar cTACE gebruik maakt van een ethiodol om zijn chemotherapeutisch product aan te verankeren, maakt DEB-TACE gebruik van drug-eluting beads waarbij het chemotherapeutisch middel (meestal doxorubicine) geabsorbeerd is in microspheres zonder ethiodol (Grandhi et al., 2016; Hartke et al., 2017; Sieghart, Hucke, & Peck-Radosavljevic, 2015). Deze behandeling beoogt de occlusie van de tumorvoedende bloedvaten van de HCC simultaan met de progressieve afgifte van het chemotherapeutisch product, zodat de chemotherapeutische concentratie lokaal toeneemt en tumornecrose geïnduceerd wordt (Bellissimo et al., 2015; Lammer et al., 2010). Het werd ontwikkeld om hoge concentraties van het chemotherapeutische product rechtstreeks ter hoogte van de tumorcellen te kunnen bereiken zonder een stijging van de systemische concentraties teweeg te brengen om zo de systemische toxiciteit te verminderen (Lammer et al., 2010; Nouri et al., 2019; Quinto et al., 2018).
3.1 DC Beads®
Verschillende types van microspheres zijn commercieel beschikbaar, waarvan DC Beads® het meest gebruikt worden in de klinische praktijk (Nouri et al., 2019). DC Beads® worden geproduceerd uit een met sulfonaatgroepen gemodificeerde biocompatibele polyvinyl alcohol (PVA) hydrogel (Lammer et al., 2010; Nouri et al., 2019). Ze kennen een negatieve lading, waardoor ze geladen kunnen worden met diverse chemotherapeutische producten waarvan doxorubicine het frequentst gebruikt wordt (Nouri et al., 2019). De grootte van de DC Beads® varieert tussen de 70 en 700 μm. De keuze voor de grootte van de microspheres hangt af van de tumorgrootte, de diameter van de voedende arterie, het gewenste concentratieniveau binnen het te behandelen volume, de persoonlijke voorkeur en ervaring van de operator en de aan- of afwezigheid van een arterioveneuze shunt die het risico op pulmonaire complicaties in de hand werkt (Bellissimo et al., 2015; Hartke et al., 2017; Lencioni et al., 2013; Nouri et al., 2019). Algemeen wordt het gebruik van 100 tot 300 μm beads aangeraden voor een standaardprocedure omdat die kleine partikels afgeleverd worden in of nabij de tumor en daarmee ideaal zijn voor een precieze embolisatie (Lencioni et al., 2013). Hoewel grotere
16 microspheres (>300 μm) ischemie kunnen veroorzaken, kunnen ze ook geassocieerd worden met premature arteriële embolisatie van de voedende arterie voordat het chemotherapeutische product effectief kan zijn of kunnen ze het bloedvat beschadigen en zo neoangiogenese door hypoxie induceren (Nouri et al., 2019).
Het werkingsmechanisme van DC Beads® bestaat uit een gecontroleerde, langzame en langdurige lading en afgifte van het chemotherapeutische product, in de meeste gevallen doxorubicine (Grandhi et al., 2016; Han & Kim, 2015; Hartke et al., 2017). Bij DEB-TACE is de afgifte van het product afhankelijk van de ionenuitwisseling met de omgeving, zodat een gecontroleerde en geleidelijk voortschrijdende vrijgave van het middel wordt bekomen (Nouri et al., 2019). Dit is in tegenstelling tot de snelle afsplitsing van het chemotherapeutische product van de lipiodol bij cTACE. De langzame vrijgave bij DEB-TACE leidt tot een verlengde blootstelling van de tumorcellen aan het product (Nouri et al., 2019). Dat resulteert bovendien in hoge concentraties van het chemotherapeutische product ter hoogte van de tumorcellen, zonder stijging van de systemische concentraties waardoor de typische nevenwerkingen geassocieerd met cTACE geminimaliseerd worden (Lammer et al., 2010; Nouri et al., 2019; Quinto et al., 2018). Naast hun chemotherapeutische werking hebben de drug-eluting beads ook een occluderende werking, waardoor ze tegelijk toxische celdood en lokale ischemie bereiken met één product (Nouri et al., 2019).
Herhaling van de DEB-TACE-behandeling kan nodig zijn (Lencioni et al., 2013). Vervolgbehandelingen kunnen ingepland worden volgens een vastgelegd tijdsinterval of op basis van een residueel tumorletsel, een partiële respons of progressie van de aandoening zoals te zien op een controle-MRI of -CT (Lencioni et al., 2013). Alvorens een volgende behandeling uit te voeren, moet door middel van een bloedonderzoek nagegaan worden of de leverenzymen terug op het baselineniveau zitten (Lencioni et al., 2013). Het is aan te raden om het aantal opvolgbehandelingen tot vijf sessies te beperken en een rustperiode van vier tot acht weken tussen de behandelingen in te lassen. In bilobulaire tumoren worden de beide leverkwabben best apart behandeld in afzonderlijke behandelsessies met een tussentijd van twee tot vier weken. Het beste resultaat wordt bekomen wanneer de chemo-embolisatie selectief wordt uitgevoerd ter hoogte van segmentele of subsegmentele arteriën die de tumor voeden (Bellissimo et al., 2015).
17
3.2 Contra-indicaties
De leverfunctie is een kritische component bij een zorgvuldige patiëntenselectie voor een DEB-TACE-behandeling. Een absolute contra-indicatie is een gedecompenseerde levercirrose met een Child-Pugh klasse C of Child-Child-Pugh klasse B met score gelijk aan of hoger dan 8 of een bilirubineniveau hoger dan 3,0 mg/dl en met symptomen zoals geelzucht, klinische encefalopathie, refractaire ascites en hepatorenaal syndroom (Lencioni et al., 2013; Nouri et al., 2019; Pinter et al., 2016). Patiënten met een dergelijke leverdecompensatie moeten geëxcludeerd worden omdat de door de behandeling veroorzaakte ischemie kan leiden tot ernstige nevenwerkingen (Lencioni et al., 2013). Ook een verhinderde portaal-veneuze bloedstroom door trombose of een hepatofugale bloedstroom kunnen een indicatie betekenen, al hoeft een segmentaire trombose geen absolute contra-indicatie te zijn (Clark et al., 2015; Lencioni et al., 2013; Nouri et al., 2019; Pinter et al., 2016). Andere contra-indicaties zijn een uitgebreide tumor over beide leverlobben, een tumorgrootte van meer dan 10 centimeter, onbehandelde slokdarmvarices met een hoog bloedingsrisico, een renale insufficiëntie, comorbiditeit met actieve cardiovasculaire en longaandoeningen en de occlusie van de galwegen of incompetente papil door stent of chirurgie (Clark et al., 2015; Lencioni et al., 2013; Nouri et al., 2019; Pinter et al., 2016).
Ten slotte zijn er een aantal contra-indicaties met betrekking tot de angiografische procedure, met name een overgevoeligheid aan contrastvloeistof, een anatomie die de plaatsing van een katheter of injectie van het embolisaat uitsluit, een groot risico op bloedingen en vasospasmen, de aanwezigheid van collaterale bloedvaten die het normale weefsel potentieel kunnen aantasten en de aanwezigheid van een arterioveneuze shunt (Nouri et al., 2019). In het geval van arterioportale of hepatische veneuze shunting is embolisatie van de shunt met gelfoam of glue aangeraden voor de drug-eluting beads toegediend worden. Angiografische bevestiging van occlusie van de shunt is aan te raden voor toediening van de beads. Grotere drug-eluting beads krijgen in dit geval de voorkeur (Lencioni et al., 2013).
3.3 Nevenwerkingen en complicaties
DEB-TACE is een veilige behandeling voor HCC-patiënten (Lammer et al., 2010; Nouri et al., 2019; Quinto et al., 2018). Onderzoek toonde een significante reductie in ernstige levertoxiciteit en nevenwerkingen bij DEB-TACE in vergelijking met cTACE, ondanks hogere toegediende dosissen van
18 het chemotherapeutisch product (Lammer et al., 2010). Ernstige complicaties bij DEB-TACE zijn bovendien zeldzaam (Nouri et al., 2019; Quinto et al., 2018).
De meest voorkomende nevenwerking na een behandeling met DC Beads®, het post-embolisatiesyndroom, is een milde en pathognostische complicatie gekenmerkt door klachten van misselijkheid, braken, koorts en abdominale pijn en verhoogde bloedwaarden van de leverenzymen (Nouri et al., 2019; Quinto et al., 2018). Het wordt waargenomen bij 30,2 tot 67,6% van de patiënten (Nouri et al., 2019). Het syndroom doet zich onmiddellijk of binnen de tien dagen na de behandeling voor en kan leiden tot een verlengde hospitalisatie. Ook kan het de toepassing van additionele behandelingen belemmeren (Quinto et al., 2018).
Andere mogelijke complicaties zijn hepatische insufficiëntie of infarcering, ascites, een verminderde nierfunctie, hepatische ruptuur of bloeding van het bloedvat of het letsel, infectie, leverabces en acute cholecystitis, hoge gastro-intestinale bloeding en complicaties ter hoogte van de galwegen (Nouri et al., 2019; Quinto et al., 2018). Minder voorkomend zijn leverinsufficiëntie, leverdisfunctie of leverdecompensatie, waarbij het risico afhangt van de tumorgrootte, de onderliggende levercirrose en de aanwezigheid van trombose van de portale venen (Nouri et al., 2019; Quinto et al., 2018). Ernstige complicaties zijn een acute pancreatitis, een acuut longletsel of respiratoir distress syndroom. Die worden veroorzaakt door de ongewenste reflux of passage van het embolisatiemateriaal in de normale arteriën aanpalend aan het letsel of via het letsel in andere arteriën, resulterend in extrahepatische afgifte van het chemotherapeutische product met non-target embolisatie als gevolg (Quinto et al., 2018). De meest ernstige complicatie ten slotte is leverfalen, met als voorbestemmende factoren een hoog bilirubinegehalte, vergevorderde levercirrose of de toediening van hoge dosissen van het chemotherapeutisch product (Quinto et al., 2018).
19
4 TransArteriële Radio-Embolisatie met Yttrium-90 (
90Y-TARE)
De endovasculaire behandeling met een radiotherapeutisch product, ook wel TARE of SIRT genoemd, wordt steeds vaker toegepast als behandeling van verschillende types van maligne levertumoren (Grandhi et al., 2016; Mahnken, 2016; Saini et al., 2019). Bij deze techniek wordt selectieve interne bestraling toegediend ter hoogte van de tumor aan de hand van microspheres geladen met Yttrium-90, een β-emmiting isotoop (Bilbao & Reiser, 2014; Hartke et al., 2017; Tellapuri et al., 2018). De 90
Y-microspheres worden via een katheter afgeleverd ter hoogte van de levertumor in de hepatische arterie die de bloedtoevoer naar de tumor voorziet. Daar komen ze terecht in de arteriolen die de tumorcellen bevoorraden en geven er β-straling af, wat celdood induceert (Mahnken, 2016). Door de arteriolaire capillaire blokkade zijn microspheres niet in staat om de vaten van de lever te passeren, waardoor ze vastzitten ter hoogte van de tumor en daar een lokaal radiotherapeutisch effect uitoefenen (Mahnken, 2016). Blootstelling van het omliggende gezonde weefsel is minimaal en vermijdt letsels aan het normale leverparenchym (Mahnken, 2016).
Tot nu toe is TARE niet benoemd in de huidige behandelrichtlijnen van het BCLC-stageringssysteem (Mahnken, 2016). Desalniettemin kan TARE overwogen worden als behandeloptie in plaats van TACE bij patiënten die aan de criteria voldoen voor TACE (Mahnken, 2016). De laatste jaren is TARE steeds meer naar voor geschoven als alternatief voor TACE (Saini et al., 2019).
4.1 TheraSphere®
Twee verschillende types van 90Y-microspheres zijn commercieel beschikbaar: SIR-spheres® en
TheraSphere® (Mahnken, 2016). TheraSphere® is in 1999 goedgekeurd in de Verenigde Staten voor de behandeling van niet-reseceerbare HCC, terwijl SIR-Spheres® goedgekeurd werden in 2002 voor de behandeling van colorectale levermetastasen (Mahnken, 2016). TheraSphere® bestaat uit onoplosbare glazen microspheres waarin 90Y een integraal bestanddeel is van het glas. 90Y is een pure
β-emittor met een fysieke halfwaardetijd van 64,2 uur of 2,67 dagen. Het breekt af tot het stabiele zirconium-90. De gemiddelde energie van de β-straling afkomstig van 90Y is 0,9367 MeV. De
gemiddelde diameter van een microsphere varieert tussen 20 en 30 μm en elke miligram van het product bevat de tussen 22000 en 73000 microspheres. Het is beschikbaar in zes dosissen: 3 GBq, 5 GBq, 7 GBq, 10 GBq, 15 GBq en 20 GBq.
20
4.2 Contra-indicaties
Praktisch zijn er een aantal beperkingen voor het gebruik van bestraling bij de behandeling van levertumoren. Het belangrijkste is dat er meer dan 70 Gy nodig is voor de vernietiging van solide levertumoren, terwijl de tolerantie van normaal leverweefsel slechts 30 Gy is (Mahnken, 2016). Het selectief toedienen van de bestraling is dan ook de sleutel voor een veilige en succesvolle bestralingstherapie bij hepatische maligniteiten (Mahnken, 2016).
Het gebruik van TARE kent een aantal absolute contra-indicaties, zoals een inadequaat functioneel leverreserve met een verhoogd totaal bilirubinegehalte en een verminderd albuminegehalte, een pathologische longshuntingfractie die potentieel een longdosis van meer dan 30 Gy kan veroorzaken bij een enkele toepassing en een voorziene non-target embolisatie die niet vermeden kan worden door adequate transarteriële embolisatie (Mahnken, 2016). De long shunting fractie en non-target embolisatie kunnen worden gecontroleerd aan de hand van een 99mTc MacroAggregated Albumine
(99mTc-MAA) hepatische arteriële perfusie scintigrafie. Indien hierbij neerslag in de gastro-intestinale
tractus wordt vastgesteld die niet gecorrigeerd kan worden via angiografische technieken, betekent dit een contra-indicatie voor de toediening van 90Y (Mahnken, 2016). Ook bij patiënten die
contra-indicaties kennen voor hepatische arteriële katheterisatie, zoals patiënten met een vasculaire afwijking of een verhoogd risico op bloedingen, is het gebruik van 90Y contra-geïndiceerd.
4.3 Nevenwerkingen en complicaties
De meest voorkomende nevenwerking bij TARE is het post-(radio)embolisatiesyndroom met vermoeidheid, misselijkheid, braken, anorexie, koorts en abdominaal ongemak als voornaamste symptomen (Mahnken, 2016). Het syndroom komt voor bij 55% van de patiënten en duurt niet langer dan twee weken. Een voorbijgaande stijging van de leverenzymen, voornamelijk alkaline-fosfaat, alanine-transferase en bilirubine zijn tevens normale nevenwerkingen van deze behandeling (Mahnken, 2016).
De vaakst voorkomende complicatie bij TARE is gastro-intestinale aantasting veroorzaakt door non-target embolisatie van 90Y in de gastro-intestinale tractus (Mahnken, 2016). Grondige preoperatieve
uitwerking en coiling van de vaten met extrahepatische flow zijn de sleutel om de risico’s op gastro-intestinale complicaties te verminderen tot minder dan 4% (Mahnken, 2016). Wanneer deze klachten zich toch zouden voordoen, worden ze bij voorkeur behandeld met protonpompinhibitoren. Bij
21 minder dan 2% van de patiënten komt ook biliaire toxiciteit voor met biloma, abcessen en cholecystitis (Mahnken, 2016).
Een andere mogelijke complicatie is een stralingsgeïnduceerde leveraandoening (RILD), wat zich voordoet bij 20% van de patiënten (Mahnken, 2016). RILD wordt gekenmerkt door icterische of niet-icterische niet-maligne ascites gecombineerd met een verhoging van het alkalinefosfaat binnen de vier maanden na behandeling (Mahnken, 2016). Momenteel is hiervoor geen behandeling voorhanden. Preventie van RILD is dus zeer belangrijk. Het consequent selecteren van patiënten op basis van leverfunctie blijkt cruciaal aangezien een verstoorde hepatische functie bij aanvang, de aanwezigheid van levercirrose en de toegediende stralingsdosis de belangrijkste risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van RILD (Mahnken, 2016). De routinematige toediening van ursodeoxycholzuur en een lage dosis steroïden verminderen het risico op RILD significant (Mahnken, 2016). Ook het sequentieel lobulair behandelen blijkt veiliger dan een enkele sessie waarin de volledige lever wordt behandeld (Mahnken, 2016).
Ten slotte kan ook een stralingsgeïnduceerde pneumonitis optreden (Mahnken, 2016). Het is een zeldzame complicatie die vermeden kan worden door een grondige preoperatieve uitwerking met de berekening van de longshuntingfractie door middel van 99mTc-MAA scintigrafie (Mahnken, 2016). De
longdosis moet lager zijn dan 30 Gy bij een enkele behandeling en lager dan 50 Gy bij herhaalde TARE (Mahnken, 2016).
22
5 Effectiviteit van DEB-TACE en
90Y-TARE
5.1 Opzet van de systematische literatuurstudie
Effectiviteit van een behandeling is een belangrijke voorwaarde voor de kosteneffectiviteit (Cleemput, Neyt, Van De Sande, & Thiry, 2012). Een systematische literatuurstudie werd dan ook uitgevoerd om de effectiviteit van DEB-TACE en 90Y-TARE te onderzoeken. Concreet werd gezocht
naar studies die de effecten en de veiligheid van DEB-TACE- en 90Y-TARE-behandelingen bij
HCC-patiënten hebben geëvalueerd. De databases PubMed, Embase en Web of Science werden op systematische wijze doorzocht op studies gepubliceerd tussen 2009 en 2019 zonder taalbeperkingen, volgens de PRISMA-richtlijnen (Liberati et al., 2009). De zoektermen werden gecombineerd in volgende zoekstring:
(liver cell carcinoma OR carcinoma, hepatic cell OR carcinoma, hepatocellular OR carcinoma, liver OR carcinoma, liver cell OR hepatic carcinoma OR hepatic cell carcinoma OR hepatocarcinoma OR hepatocellular carcinoma OR hepatoma OR liver carcinoma OR liver carcinoma rupture OR liver cell carcinoma OR malignant hepatoma OR primary liver carcinoma) AND (yttrium 90' OR '90 y' OR '90 yttrium OR '90y' OR 'y 90' OR 'y90' OR radioactive yttrium OR radioyttrium OR radioyttrium y 90' OR yttrium 90' OR yttrium 90 application OR yttrium 90 colloid OR yttrium 90 isotope OR yttrium 90 source OR yttrium 90 therapy OR yttrium y 90' OR drug eluting bead OR tace deb OR debdox OR deb tace) AND (time to progression OR survival rate OR rate, survival OR survival curve OR survival probability OR survival rate) NOT portal vein thrombosis
In de literatuurstudie werden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT), observationele onderzoeken en klinische onderzoeken geïncludeerd. Andere inclusiecriteria waren een diagnose van HCC bij de geïncludeerde patiënten, het gebruik van DEB-TACE of 90Y-TARE als monotherapie en de
effecten en/of veiligheid ervan als uitkomstmaat in de studie. De uitsluitingscriteria waren studies met gecombineerde therapieën, studies met gebrek aan essentiële gegevens van uitkomsten na een behandeling met DEB-TACE of 90Y-TARE en studies met patiënten met vena porta occlusie.
De drie onderzochte databanken leverden in totaal 480 resultaten op (Pubmed, n = 168; Web of Science, n = 98; Embase, n = 214). De zoekopdracht werd uitgevoerd in december 2019. Handmatig doorzoeken van relevante referenties leverde nog eens zestien artikels op. Na exclusie van de duplicaten via Mendeley werden 243 artikels behouden. Alle titels en abstracts werden vervolgens gescreend door beide studenten, waarna 58 artikels weerhouden werden. Deze artikels werden
23 handmatig doorzocht op relevante referenties om aanvullende artikels op te halen en werden gescreend op basis van de inhoud van full-text. Dit resulteerde in 24 artikels die werden geïncludeerd in de systematische literatuurstudie. Controle op nieuwe relevante en lopende onderzoeken werd uitgevoerd aan de hand van een selectie van de zoekstrategie in ResearchGate. Via deze controle werden geen nieuwe resultaten geïncludeerd. Figuur 2 toont de schematische voorstelling van dit selectieproces op basis van de PRISMA-richtlijnen.
Figuur 2. Schematische voorstelling van het toegepaste selectieproces
5.2 Effectiviteit van DEB-TACE
Om de effectiviteit van DEB-TACE na te gaan wordt in onderzoek veelal de vergelijking gemaakt met cTACE. De eerste gerandomiseerde prospectieve trial concludeerde dat DEB-TACE een veilige en effectieve behandeling is voor patiënten in het intermediaire stadium van HCC en ook voordeel kan bieden voor patiënten in meer gevorderde stadia (Lammer et al., 2010). De onderzoekers stelden
24 een significante reductie vast in ernstige levertoxiciteit en in nevenwerkingen bij de behandeling met DEB-TACE in vergelijking met cTACE (Lammer et al., 2010). De DEB-TACE-behandelgroep toonde bovendien een hogere tumorrespons en ziektecontrole (Lammer et al., 2010). Ook de systematische literatuurstudies en meta-analyses uitgevoerd de voorbije vijf jaar ondersteunen allen het gebruik van DEB-TACE in de praktijk ten voordele van cTACE, met uitzondering van Facciorusso, Di Maso en Muscatiello (2016), die geen superioriteit vonden van DEB-TACE ten opzichte van cTACE (Chen et al., 2017; Facciorusso, Di Maso, & Muscatiello, 2016; Han et al., 2019; Liu et al., 2018; Xie et al., 2015; Zou, Zhang, Ren, & Ye, 2016).
Hoe het voordeel van DEB-TACE vorm krijgt, is dan weer verschillend in elk onderzoek. De systematische review van Xie, et al. (2015) suggereert dat DEB-TACE weliswaar geassocieerd is met een betere tumorrespons en minder bijwerkingen, maar geen groter overlevingsvoordeel biedt dan cTACE (Xie et al., 2015). In hun meta-analyse concludeerden Zou et al. (2016) echter dat DEB-TACE niet enkel leidt tot een hoger volledig responspercentage, maar ook tot een hoger totaal overlevingspercentage bij HCC-patiënten. Bovendien blijkt DEB-TACE veiliger en treden vaak voorkomende bijwerkingen minder op bij DEB-TACE dan bij cTACE (Zou et al., 2016). Ook in de meta-analyse van Chen et al. (2017) bleken de een-, twee- en driejaars algemene overlevingspercentages en de een- en tweejaars recidiefvrije overlevingspercentages significant hoger in de DEB-TACE-groep dan in de cTACE-groep. In dit onderzoek was er evenwel geen statistisch significant verschil in de recidiefvrije overlevingspercentages na drie jaar, in de tumorrespons en in de behandelingsgerelateerde bijwerkingen (Chen et al., 2017). De retrospectieve studie van Liu et al. (2018) die HCC-patiënten gedurende een periode van vijf jaar opvolgde, toonde ook op langere termijn een groter voordeel van DEB-TACE ten opzichte van cTACE (Liu et al., 2018). Vijf jaar na de behandeling waren er minder sterfgevallen en een langere tijd tot ziekteprogressie bij de HCC-patiënten die DEB-TACE kregen dan bij HCC-patiënten die cTACE kregen (Liu et al., 2018). DEB-TACE werd bovendien geassocieerd met minder behandelingsgerelateerde bijwerkingen dan cTACE (Liu et al., 2018). Tot slot toont ook de meta-analyse van Han et al. (2019) dat patiënten die DEB-TACE ondergingen een hoger responspercentage, ziektebestrijdingspercentage en driejaars overlevingspercentage hebben dan patiënten die cTACE ondergingen (Han et al., 2019). Wat betreft veiligheid werd in dit onderzoek geen significant verschil vastgesteld tussen cTACE en DEB-TACE. In tegenstelling tot deze analyses, stellen Facciorusso, Di Maso en Muscatiello (2016) in hun meta-analyse net een niet-superioriteit vast van DEB-TACE ten opzichte van cTACE. Niet significante trends ten gunste van DEB-TACE werden waargenomen voor een-, twee- en driejaars overleving (Facciorusso, Di Maso, et al., 2016). Uit de studie blijkt tevens dat voor de objectieve respons en voor
