Passage uit de notulen van de WAR CG d.d. 24 april 2017 (Rotateq®) 1e bespreking Rotavirusvaccin (Rotateq®), Advies Extramuraal, eerste bespreking
FT-rapport
De opmerkingen die gemaakt zijn bij Rotarix® gelden ook voor Rotateq®. FE-rapport
Het FE-rapport van Rotateq® wordt besproken na dat van Rotarix®. Er is één studie in Nederland, ZIN heeft al contact met mevrouw Bruijning-Verhagen. Een lid van de WAR verlaat wegens een potentieel belangenconflict de vergadering.
De referent kan zich vinden in de waarden die de fabrikant heeft gebruikt bij de validatie en gevoeligheidsanalyses. Een standard error wordt gebruikt als die er is, en als die er niet is, moet iets anders voor de distributie worden geschat. Er moet echter wel worden onderbouwd waarom dat een realistische distributieschatting zou zijn.
Tenslotte wordt nog gevraagd waarom de uitkomstmaat wordt gesteld op QALY, aangezien het gaat om een heel korte tijd van het leven. Eigenlijk hebben alleen mortaliteit en
maatschappelijke besparingen effect, dus daarop zou moeten worden gefocust. De kritiekpunten dienen nog eens kritisch te worden doorgenomen, en naast die van Rotarix® te worden gelegd. De balans in de kritiekpunten is belangrijk: we moeten ons realiseren dat dit model beter in elkaar zit dan dat van Rotarix, en dat wordt mogelijk verdoezeld door het aantal genoemde kritiekpunten. In het model zit nog een aantal slordigheden. Verschillende waarden zijn in het dossier anders dan in het model, dat is een serieus punt en een reden om de analyse vooralsnog als onvoldoende te beoordelen, al is er wel sprake van een juiste methodologische aanpak.
Conclusie
De dossiers Rotarix® en Rotateq® komen op een later moment terug op de agenda.
Passage uit de notulen van de WAR CG d.d. 26 juni 2017 (Rota Teq®) en Rotarix®) 2e bespreking
Rotavirus vaccin (RotaTeq®), advies extramuraal, tweede bespreking Rotavirus vaccin (Rotarix®), advies extramuraal, tweede bespreking
FT-rapporten (gezamenlijke bespreking van beide vaccins) Inleiding
ZIN adviseert over deze producten in een gezamenlijk traject met de Gezondheidsraad. N.a.v. het commentaar van de WAR bij de eerste bespreking zijn de uitgangsrisico’s voor de cruciale uitkomstmaten gecorrigeerd in de GRADE tabel.
De twee fabrikanten hebben gereageerd op het rapport over het eigen product. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) en de zorgverzekeraars (VAGZ) hebben gereageerd op beide FT rapporten. De Patientenfederatie heeft geen reactie gestuurd. Uit de ontvangen reacties blijkt dat geen van de partijen het oneens is met de conclusies van de rapporten. Er zijn wel nuanceverschillen, b.v. de NVK pleit voor vaccinatie tegen rotavirus via het Rijksvaccinatieprogramma. MerkSharpe&Dohme (MSD), de fabrikant van RotaTeqR, stuurde een uitgebreide reactie. Naar aanleiding van de inhoudelijke reacties zijn de rapporten aangepast. De belangrijkste wijzigingen zijn:
-inclusie van de studie van Muhsen 2016 (alleen in het rapport over RotaTeqR)
-correctie van de number needed to vaccinate (NNV), die overigens nu gunstiger uitpakt voor beide vaccins
-verheldering dat de rapporten focussen op vaccin werkzaamheid
-verheldering van de inclusiecriteria voor studies, met name waarom case-control studies niet zijn geincludeerd
De eindconclusie is niet gewijzigd.
De waarnemer van de Gezondheidsraad heeft schriftelijk enkele tekstuele suggesties gedaan voor de FT rapporten.
Discussie
De referent is het eens met de rapporten. De kernzin van de discussie staat onder aan
aan te geven of er specifieke groepen zijn (prematuren, kinderen met laag geboortegewicht of congenitale afwijkingen) die meer baat hebben bij vaccinatie dan andere kinderen. De studies over prematuren geven bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat de vaccins even goed werken als bij kinderen in het algemeen. Voor de andere hoogrisico groepen zijn er geen studies. Maar je mag inderdaad wel stellen dat als de vaccins even effectief zijn in hoogrisico groepen als bij kinderen in het algemeen, de NNV veel lager zal zijn omdat bij hoogrisico groepen de ziektelast groter is.
De referent vindt de conclusie echter deels onhelder. Er zijn geen aanwijzingen zijn dat het middel bij de hoog-risico groepen meer of minder goed werkt.
ZIN licht toe dat eerst de vraag speelt: is het geschikt voor universele massavaccinatie? Indien ja komt daarna de vraag of dat dan via het RVP moet gebeuren of een andere route. Als de Gezondheidsraad de vaccinatie duidt als ‘essentiële zorg’ zijn er meer
financieringsbronnen mogelijk dan alleen het RVP. Overigens ligt het RVP het meest voor de hand. Echter, het meest waarschijnlijke is dat de Gezondheidsraad in overleg met ZIN uiteindelijk een basiskeuze zal maken dat alle kinderen dan wel alleen hoogrisico kinderen gevaccineerd moeten worden. Als de keuze wordt om alleen hoogrisico kinderen te vaccineren, komt het GVS weer in beeld omdat er dan sprake is van geïndiceerde preventie. Het komt erop neer dat nadat de Gezondheidsraad een uitspraak heeft gedaan, met name als zij gaat adviseren om alleen hoogrisico groepen te vaccineren, de vraag over opname in het GVS weer wordt voorgelegd aan ZIN. De referent merkt op dat de conclusie daarover in feite al duidelijk is, tenzij er in de tussentijd nieuwe data beschikbaar komen, wat fijn zou zijn. De conclusie nu is dat concreet bewijs voor hoogrisicokinderen ontbreekt, en dat zou dan moeten leiden tot het oordeel: niet pakketwaardig wegens ontbrekend bewijs, omdat voor prematuren het bewijs van zeer lage kwaliteit is dat het vaccin ongeveer even effectief is als bij kinderen in het algemeen en voor de andere twee hoogrisicogroepen (kinderen met laag geboortegewicht of congenitale afwijkingen) er helemaal geen studies zijn. Overigens kan de referent zich nu vinden in formulering van de conclusie, na de verheldering door ZIN.
Overige punten
-Zoals gezegd door een referent tijdens de eerste bespreking, op p.14/64 van het RotaTeqR rapport [en 14/56 van het RotarixR rapport] moet bij de belangrijke uitkomstmaat verhelderd worden of het gaat om ≥2 jarige leeftijd of ≥2 jaar na vaccinatie.
-Voor de antwoordbrief aan MSD adviseert de referent om een zin op p.3/8 te herformuleren.
De conclusie van het FT rapport is duidelijk. Dit staat los van het feit dat ZIN en de Gezondheidsraad nog in overleg zijn met elkaar, in het proces van beantwoording van de vragen gesteld door de Minister.
-Een WAR lid geeft aan het eens te zijn met de stelling dat case-control studies in principe een lagere bewijskracht hebben dan cohort- of voor/na studies. Een uitzondering zijn nested casecontrol studies omdat zij afgeleid zijn uit cohorten.
Conclusie
De WAR is het eens met de eindconclusie van de FT rapporten. Zij is het ook eens met de inclusie van de studie van Muhsen in het rapport over RotaTeqR en de overige aanpassingen in beide rapporten. De WAR doet een suggestie voor de antwoordbrieven aan consultatiepartijen en kan zich voor de rest er in vinden.
FE-rapporten (gezamenlijke bespreking van beide vaccins) Inleiding
Beide fabrikanten hebben gereageerd op de FE-rapporten van hun eigen producten. Onderdeel van de reactie was in beide gevallen een aangepast FE-dossier en een aangepast model. GlaxoSmithKline (GSK), fabrikant van RotarixR, stuurde een uitgebreide reactie op het FE-rapport, maar de reactie van MSD was minder uitgebreid. De commentaren zijn waar nodig verwerkt in de rapporten.
De verschillen tussen beide analyses en de resultaten zijn nog steeds aanwezig maar de verschillen zijn wel kleiner geworden. Het is nog niet helemaal duidelijk wat de belangrijkste
oorzaak is van de verschillen. Er zijn wel verschillen gevonden in de parameters, maar die lijken het verschil niet te kunnen verklaren. Bij beide dossiers zijn intussusceptie of mogelijke andere bijwerkingen niet meegenomen in de analyse.
Discussie
De referent geeft aan dat het verschil in resultaten kan liggen aan de verschillen in assumpties en de keuze van de parameters waarin de indieners net andere keuzes maken. Dit kan voor de ene analyse gunstiger uitpakken dan voor de andere. In het rapport staan de resultaten nu vermeld zoals standaard wordt gedaan, maar nu zal het handiger zijn om de onzekerheden op een andere manier te benoemen. Dit kan door aan te geven dat de winst voor een individu minimaal is, dat vanuit een gezondheidszorgperspectief de resultaten met de huidige prijs waarschijnlijk niet kosteneffectief zijn maar vanuit een maatschappelijk perspectief wel met veel onzekerheid over de productiviteitsverliezen. Het is daarnaast van belang om in de conclusie meer te benadrukken wat de resultaten drijft en aan de boodschap te denken. Nieuwe Belgische studies laten extra resultaten zien op cruciale input zoals effectiviteit over de tijd en groepsbescherming, maar deze studies zijn wel van de fabrikant, zodat er een zekere mate van bias niet uit te sluiten valt.
In de conclusie zal het daarnaast van belang zijn om in te gaan op het verschil in QALYs tussen de analyses en die op basis van de Bruijning et al en wat de verschillen veroorzaakt. In een van de rapporten staat een zin over de prijsdaling, die zin kan er uit. Het is meer van belang om te benadrukken wat de resultaten van de PSA zijn (% zekerheid) en dat niet alle onzekerheden of assumpties in de PSA zijn meegenomen.
Een ander WAR-lid geeft aan dat de gebruikte modellen ook niet goed in staat zijn om alle effecten goed te vangen, zoals een vermindering in de ziekenhuisopnames, aantal
nosocomiale infecties en sterfte. In de gebruikte modellen zijn de effecten van de vaccinaties niet helemaal goed verwerkt en dan met name dat de effecten van het vaccineren zoals lager achtergrondrisico vanwege een groeiende groepsbescherming over de tijd door de statische aard van de gebruikte modellen nu niet goed kunnen worden opgespoord. Een dynamisch model zal daarvoor meer geschikt zijn.
Conclusie
De WAR is het in principe eens met de eindconclusie dat beide analyses van voldoende methodologische kwaliteit zijn. Echter in de conclusie mist er een opsomming van de onzekerheden als gevolg van de assumpties en de potentiele effecten van die onzekerheden op de ICER, te meer daar een aantal van die assumpties niet zijn verwerkt in de PSA. Daarnaast ziet de WAR graag meer focus op de boodschap en wat de verschillen in QALYs tussen beide analyses kan verklaren.
